Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Egyéb citosztatikumokkal kombinálva, a szokásos dózisokban adva: * Remisszió indukciója, konszolidációja, fenntartása felnőttkori és gyermekkori akut, nem lymphoblastos leukaemiában; * Remisszió indukciója, konszolidációja felnőttkori és gyermekkori akut lymphoblastos leukaemiában; * Intrathecalis profilaxis és kezelés központi idegrendszeri (KIR) infiltrációval járó leukaemia esetén; * Közepes és magas malignitású felnőttkori non-Hodgkin lymphomák kezelése; * Gyermekkori non-Hodgkin lymphomák kezelése; * Krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének kezelése. Nagy dózisokban adva: * Terápia-rezisztens non-Hodgkin lymphomák; * Terápia-rezisztens akut, nem lymphoblastos leukaemia; * Terápia-rezisztens akut lymphoblastos leukaemia; * Relapszus akut leukaemiában; * Magas rizikójú leukaemia; * Korábbi kemoterápiát és/vagy sugárterápiát követő szekunder leukaemia; * Preleukaemiás állapot manifest leukaemiává válása; * 60 éves életkor alatti akut, nem-lymphoblastos leukaemiás betegek remissziójának konszolidációja; * Krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének kezelése.

Ellenjavallatok:
* A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Nem malignus eredetű thrombocytopenia, leukopenia és anaemia (például csontvelő aplasia), kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a kezelés a legelőnyösebb alternatívát kínálja a beteg számára.

Adagolás:
A citarabint kizárólag kemoterápiában jártas szakorvosok alkalmazhatják. Adagolás: Az adagolás időtartamát a kezelőorvos határozza meg, a diagnózistól függően. Remisszió indukciója akut leukaemiában: Szokásos adagolás: naponta 100-200 mg/m? testfelület, általában 5-10 napos folyamatos vagy gyors (rapid) infúzió formájában. Remisszió fenntartása: Szokásos adagolás: naponta 70-200 mg/m? testfelület, gyors intravénás injekció vagy subcutan injekció formájában, 4 hetenként, 5 napon keresztül. Non-Hodgkin lymphomák: Felnőttek: Megfelelően kiválasztott polikemoterápiás adagolási rend, pl. a PROMACE-CYTABOM adagolási rend szerint. A citarabin dózisa: 300 mg/m? testfelület az alkalmazott terápiás ciklus 8. napján. Gyermekpopuláció: Gyermekkori non-Hodgkin lymphomában a citarabin adagolását a betegség stádiuma és szövettani típusa határozza meg. Ez érvényes valamennyi szokásosan alkalmazott kezelési protokollra. Kétféle kombinált terápiás séma: * 150 mg/m? testfelület citarabin 1 órás intravénás infúzióban 12 óránként, a terápiás protokoll “A” részében és „AA” részében jelzett terápiás időszak 4. és 5. napján (összesen 4 db intravénás infúzió), egyéb citotoxikus szerekkel kombinálva. (BFM protokoll a B-sejtes lymphomák kezelésére, a II., III. és IV. stádiumban.) * 75 mg/m? testfelület citarabin az indukciós terápia 31-34., 38-41., 45-48., ill. 52-55. napján, más citotoxikus szerekkel kombinálva. (BFM protokoll a nem B-sejtes lymphomák kezelésére, az I. és II. stádiumban.) Nagydózisú kezelés: Általában 1-3 g citarabin/m? testfelület adagolásával, intravénás infúzió formájában, 13 óra időtartammal, 12 óránként, 4-6 napon keresztül. Nagydózisú terápia alkalmazása megfontolást igényel a központi idegrendszeri komplikációk fokozott veszélye miatt. Intrathecalis terápia: 5-30 mg citarabin/m2 testfelület adagolásával naponta egyszer, a 2-7. napon. Intrathecalis adagolás alkalmával általában az adagolási időközök nem lehetnek rövidebbek 3-5 napnál, a kumulatív neurotoxicitás veszélye miatt. Az adagok nagysága, az adagolás gyakorisága a klinikai állapottól függ. Gyakran adnak citarabint 30 mg/m2 testfelület adagban, 4 naponként. Vese- és májkárosodás esetén nem szükséges a szokásos adagok csökkentése. Máj- és vesekárosodás: Károsodott máj-és veseműködés esetén óvatosság és a dózis csökkentése javasolt. Időskorúak: 60 évesnél idősebb betegek esetében nagydózisú terápia alkalmazása csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően történhet.

Mellékhatások:
A következő mellékhatásokat jelentették citarabin-terápiával összefüggésben: A gyakoriság a következő konvenció szerint kerültek definiálásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). A citarabin által kiváltott mellékhatások jelentkezése dózisfüggő. Leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások. A citarabin toxikus a csontvelőre, és hematológiai mellékhatásokat okoz. Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések1 Nem gyakori sepsis (immunszupresszió), cellulitis a beadás helyén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori anaemia, megaloblastosis, leukopenia, thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori anorexia, hyperuricaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori nagydózisú terápia alkalmazása esetén az tudati szint romlásával járó cerebellaris vagy cerebralis hatás, dysarthria, nystagmus Nem gyakori fejfájás, perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori reverzíbilis haemorrhagiás conjunctivitis (photophobia, szemégés, látászavarok, fokozott könnyezés), keratitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori pericarditis Nagyon ritka arrhythmia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori pneumonia, dyspnoe, torokfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, a száj és az anus gyulladása vagy kifekélyesedése Nem gyakori nyelőcsőgyulladás, nyelőcsőfekély, pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizáló colitis, peritonitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori májenzimszintemelkedés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori reverzíbilis erythema, bullózus bőrgyulladás, utricaria, vasculitis, alopecia Nem gyakori bőrfekélyek, pruritus, égő fájdalom a talpon és a tenyéren Nagyon ritka neutrophil-sejtes ekkrin hydradenitis (NEH) A csont-és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vesekárosodás, vizeletretenció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori láz, thrombophlebitis a beadás helyén. 1A test bármely részén jelentkezhet vírusos, bakteriális, gombás, parazita vagy saprophyta fertőzés, amikor a citarabint egyedüli szerként, vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinált kezelés részeként olyan immunszuppressziós dózisokban alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a sejtes és a humorális immunitást. Ezek a fertőzések enyhék, de lehetnek súlyosak és időnként fatális kimenetelűek is. Citarabin-szindróma (immuno-allergiás pathomechanizmus) Láz, myalgia, csontfájdalom, esetenként mellkasi fájdalom, maculopapulosus kiütés, conjunctivitis, hányinger jelentkezhet az adagolást követő 6-12 órán belül. Kortikoszteroidok adagolása megfontolható a megelőzésben és kezelésben. Hatásosság esetén a citarabin-kezelés folytatható. A nagydózisú citarabin-terápia mellékhatásai, melyek eltérnek a hagyományos citarabin-terápia mellékhatásaitól (l. alább): Hematológiai toxicitás: A szokásos dózisok esetében tapasztaltnál sokkal súlyosabb csontvelő aplasiát – 1525 napig is eltartó súlyos pancytopeniával - figyeltek meg. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagydózisú citarabin-kezelés után a betegek 3-37%-nál jelentek meg a cerebralis és cerebellaris működészavar tünetei, mint személyiségváltozás, fokozott éberség, dysarthria, ataxia, tremor, nystagmus, fejfájás, zavartság, somnolentia, szédülés, coma, convulsiók stb. Az incidencia 55 évesnél idősebb betegek esetében még magasabb lehet. Egyéb hajlamosító tényezők a károsodott máj-és veseműködés, előzetes központi idegrendszeri kezelés (pl. sugárkezelés) és alkohol abusus. A központi idegrendszeri zavarok a legtöbb esetben reverzíbilisek. A központi idegrendszeri toxicitás rizikója nagyobb, ha az intravénás, nagydózisú citarabinterápiát más központi idegrendszeri toxicitást okozó terápiával (annak nagy dózisával vagy pl. sugárkezeléssel) kombinálják. Cornea- és conjunctivatoxicitás: Reverzíbilis cornea elváltozásokról és haemorrhagiás conjunctivitisről számoltak be, amelyek megelőzhetők vagy enyhíthetők kortikoszteroid szemcseppek alkalmazásával. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Különösen nagydózisú citarabin-terápia alkalmazása esetén az általános tüneteknél súlyosabb reakciók is előfordulhatnak; beszámoltak bélelzáródással és hashártyagyulladással kísért bélperforáció vagy necrosis kialakulásáról. Nagydózisú kezelést követően májtályogot, Budd-Chiari-szindrómát, pancreatitist figyeltek meg. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Tüdőödéma/ARDS klinikai tünetei fejlődhetnek ki, különösen nagy dózisok alkalmazásánál. A reakciót valószínűleg az alveoláris kapillárisok károsodása okozza. A gyakoriság értékelése nehéz (különböző publikációk szerint 10-26%), mivel a betegek állapotában a kezelés során többnyire relapszus következett be, ami hozzájárulhatott a tünetek kialakulásához. Egyéb: Citarabinterápiát követő cardiomyopathiáról és rhabdomyolisisről számoltak be. Egy hirtelen szívhalált okozó (és újraélesztést igénylő) anaphylaxiás esetről számoltak be, ami közvetlenül a citarabin intravénás alkalmazása után fordult elő. A gastrointestinalis mellékhatások csökkentek, ha a citarabint infúzióban alkalmazzák. Lokális kortikoszteroid használata ajánlott a haemorrhagiás conjunctivitis megelőzésére. Előfordulhat amenorrhoea és azoospermia (lásd 4.6 pont). Az intrathecalis alkalmazással kapcsolatban a következő mellékhatásokról számoltak be: Várható szisztémás mellékhatások: csontvelő-depresszió, hányinger, hányás. Esetenként quadriplegiához és paralysishez vezető gerincvelői toxicitásról, nekrotizáló encephalopathiáról, vakságról és egyéb izolált neurotoxicitásról számoltak be.

Interakciók:
5-Fluorocitozin: Az 5-fluorocitozin nem alkalmazható citarabinnal, mert klinikai bizonyítékok azt mutatták, hogy a citarabin alkalmazása gátolja az 5-fluorocitozin terápia hatékonyságát. Digoxin: Steady-state állapotban a digoxin plazmakoncentrációjának és a glikozid renális kiválasztásának reverzíbilis csökkenését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik béta-acetil-digoxint és olyan kemoterápiás kezelést kaptak, amely ciklofoszfamidot, vinkrisztint és prednizont tartalmazott citarabin vagy prokarbazin jelenlétében, vagy anélkül. Steady-state állapotban a digitoxin plazmakoncentrációja nem változott. Hasonló kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a digoxin plazmakoncentrációjának ellenőrzése válhat szükségessé. Ilyen betegeknél alternatív megoldásként a digitoxin alkalmazása megfontolandó. Gentamicin antagonizmus Egy gentamicinnel és citarabinnal in vitro végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a citarabin csökkenti a Klebsiella pneumoniae törzs gentamicinnel szembeni érzékenységét. Azoknál a betegeknél, akiket a citarabin-kezelés alatt Klebsiella pneumoniae fertőzés miatt gentamicinnel kezelnek, az azonnali terápiás válasz elmaradása esetén az antibakteriális kezelés újraértékelésére van szükség.

Figyelmeztetések:
Vérképzőszervi hatások: A citarabin erőteljes csontvelő-szuppressziót okoz. Gyógyszer okozta csontvelő-szuppresszió fennállásakor a kezelést óvatosan kell elkezdeni. A kezelést szigorú orvosi ellenőrzés mellett kell végezni; az indukciós kezelés alatt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponta ellenőrizendő. Gyakori csontvelővizsgálat végzése indokolt a blasztok perifériás vérből történő eltűnése után. A citarabin kezelésben részesülő beteg gondos monitorozást igényel. A thrombocyta- és fehérvérsejtszám gyakori ellenőrzése szükséges. A kezelés félbeszakítása vagy módosítása válhat szükségessé, ha a gyógyszer okozta csontvelődepresszió következtében a thrombocytaszám 50 000/mm3, a polymorphonuclearis leukocyták száma pedig 1000/mm3 alá csökken. A kezelés abbahagyása után még tovább csökkenhet a periférián az alakos elemek száma, a legalacsonyabb értéket a gyógyszer abbahagyását követő 5-7. napon éri el. A kezelés csak akkor folytatható tovább, ha fennállnak a csontvelő kifejezett regenerációjára utaló jelek (ismételt csontvelővizsgálatok). A betegek ellenőrzésétől el lehet tekinteni, ha a gyógyszer adagolása felfüggesztésre került a perifériás vérkép rendeződéséig. Megfelelő eszközöknek kell rendelkezésre állni az – akár halálos – csontvelőszupresszió okozta szövődmények kezelésére (granulocytopenia és az immunrendszer egyéb károsodásai következtében fellépő infekciók, a thrombocytopenia folytán másodlagosan kialakuló haemorrhagia). Peritonitis és colitis Citarabin szokásos dózisával és egyéb gyógyszerek kombinációjával kezelt betegeknél neutropeniával és thrombocytopeniával együtt hasi érzékenység (peritonitis) és guaiac-pozitív colitis kialakulásáról számoltak be. A betegek reagáltak a nem-operatív kezelésre. Kísérletes citarabin dózisok Súlyos, és időnként fatális központi idegrendszeri (KIR), gastrointestinalis (GI) és pulmonalis toxicitásról (ami a konvencionális citarabinkezelések során észleltektől eltérő) számoltak be kísérletes citarabin dózisokkal történő kezelést követően. Ezek közé a reakciók közé tartoznak: a reverzibilis corneatoxicitás, az általában reverzibilis cerebralis és cerebellaris működészavarok, somnolentia, convulsio, súlyos gastrointestinalis ulceratio (beleértve a pneumatosis cystoides intestinalist, amely peritonitishez vezet); sepsis és májtályog; pulmonalis oedema. Nagydózisú citarabinkezelés Akut nem-lymphocytás leukaemiában szenvedő felnőtt betegeknél nagydózisú citarabin, daunorubicin és aszparagináz konszolidációs kezelés után, perifériás motoros és szenzoros neuropathia alakult ki. A nagydózisú citarabinterápiában részesülő betegeknél a neuropathia tüneteinek megjelenését gondosan figyelni kell, mert dózismódosításra lehet szükség az irreverzíbilis neurológiai rendellenességek kialakulásának elkerülése érdekében. A központi idegrendszeri mellékhatások kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akik korábban központi idegrendszeri kezelést kaptak intrathecalis kemoterápiás kezelés vagy sugárterápia formájában. Nagydózisú citarabinterápiát követően súlyos és néha halálos kimenetelű pulmonalis toxicitás, felnőttkori respiratiós distress szindróma és pulmonalis oedema alakult ki. Fatális kimenetelű cardiomyopathia előfordulásáról számoltak be csontvelőtranszplantáció során végzett ciklofoszfamiddal kombinált, kísérleti, nagydózisú citarabinkezelést követően. Immunszupresszív hatások / Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt Kemoterápiás szerekkel, köztük a citarabinnal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy élő attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Citarabinkezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Máj- és vesefunkciók ellenőrzése A citarabinkezelés ideje alatt a máj- és veseműködést szorosan monitorozni kell. Fennálló májkárosodás esetén citarabin csak a legnagyobb körültekintéssel alkalmazható. Tumorlysis szindróma Egyéb cytotoxicus szerekhez hasonlóan a citarabin másodlagos hyperuricaemiát okozhat a daganatsejtek gyors szétesése következtében, ezért indokolt a szérum húgysavszint rendszeres monitorozása és szükség esetén szupportív és gyógyszeres terápia bevezetése. Hányinger, hányás: Gyors intravénás beadást követően néhány órán át hányinger, hányás léphet fel. Infúzió alkalmazásával ezek a mellékhatások kevésbé intenzívek lehetnek. Gyermekek: AML miatt egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott, szokásos dózisú intravénás vagy intrathecalis citarabinkezelést követően, halállal végződő késői progresszív ascendáló paralysisről számoltak be. Nátrium Az Alexan 20 mg/ml oldatos injekció 8 millilitere, az Alexan 50 mg/ml oldatos injekció 16,4 millilitere 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátriumdiéta esetén a megadott térfogatnál nagyobb adagok alkalmazásakor figyelembe kell venni. Terhesség: A citarabin több állatfajon teratogénnek bizonyult. Terhes, illetve fogamzóképes korban lévő nőknél kizárólag a potenciális előny/kockázat gondos mérlegelése alapján alkalmazható. A citarabinkezelésben részesülő nőknek és férfiaknak megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a kezelés alatt és az azt követő 6 hónapban. Szoptatás Szoptatás alatt citarabinkezelés nem alkalmazható. Citarabinkezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység: Nem végeztek a citarabin reprodukciós toxicitását értékelő termékenységi vizsgálatokat. Gonadalis szupresszió következtében fellépő amenorrhoea és azoospermia jelentkezhet citarabin-kezelésen átesett betegeknél, különösen, ha azt alkiláló vegyületekkel kombinációban alkalmazzák. E hatások általában dózistól és a kezelés hosszától függően jelennek meg és irreverzíbilisek is lehetnek (lásd 4.8 pont). Figyelembe véve, hogy a citarabin potenciálisan mutagén, amely a humán spermium kromoszómáinak károsodását okozhatja, a citarabin-kezelésben részesülő férfi betegek számára megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott.

Farmakodinámia:
A citarabin pirimidin antagonista, az antimetabolitok csoportjába tartozó citosztatikum. Antineoplasticus hatását a DNS-szintézis szelektív gátlásával fejti ki; a dózis nagyságától függően, vagy a DNS-szintézis S-fázisában, vagy a DNS-szintézis valamennyi fázisában hat. DNS-be való beépülése folytán is gátolja a DNS-szintézist. Aktív metabolitja, az arabinozil-citozin-trifoszfát (Ara-CTP) kompetitive gátolja a DNS-polimeráz enzimeket. Folyamatosan magas intracellularis koncentrációja meghatározó jelentőségű a citotoxikus hatás szempontjából. Citarabinnal szembeni rezisztencia A citarabinnal szembeni rezisztencia oka lehet a gátolt membrántranszport, a foszforiláló enzimek hiánya, inaktiváló enzimek megnövekedett aktivitása, a DNS-polimeráz csökkent affinitása, fokozott dCTP-tárolás.

Farmakokinetika:
Általános farmakokinetikai jellemzők: Per os adagolással a vérben mérhető citarabinszint nem érhető el. A rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében nagydózisú terápiát alkalmaznak (1 g citarabin/m2 testfelület), általában 1-3 g/m2 testfelület citarabin 1-2 órás infúzióban való adagolásával, 12 óránként, 6 napon keresztül. Ezzel az adagolással 10-140 µmol/l citarabin szérumszint érhető el. Eloszlás Subcutan injekció adását követően a szérum-csúcskoncentráció 20-60 percen belül mérhető. A koncentráció kétfázisú ciklusban csökken. A kinetikai paraméterek hasonlóak az intravénás bólus injekció kinetikai paramétereihez. A két adagolási móddal azonos mértékű biohasznosulás érhető el. A citarabin plazmafehérje kötődése 2-20%. A citarabin átjut a vér-agy gáton. Folyamatos infúzióval a szérumkoncentráció 10-40%-a mérhető a cerebrospinalis folyadékban. A központi idegrendszerbeli minimális dezamináz aktivitás folytán, a citarabin lassan eliminálódik a cerebrospinalis folyadékból; a felezési idő 2-11 óra. Szokásos citarabin dózis (100-200 mg/m2 testfelület) folyamatos intravénás infúzióban való adagolásával 0,04-0,6 µmol/l koncentráció érhető el. Biotranszformáció Intravénás adagolást követően a citarabin a szérumból való eliminációjával egyidejűleg metabolizálódik. Kis részben, intracellularis metabolizmus folytán Ara-CTP aktív metabolittá alakul. Nagyobb részben a májban és más szövetekben gyorsan, csaknem teljes mértékben inaktív Ara-U uracil-metabolittá alakul, a citidindezamináz enzim révén. A kezdeti felezési idő 1,4-7,5 perc. A terminális felezési idő a szérumban 10-200 perc (átlag 120 perc). Elimináció: Szokásos és nagy dózisok adását követően az adagolt mennyiség 4-10%-a ürül csak a vesén keresztül, változatlan citarabin formájában. Az első 24 órában a citarabin 71-96%-a Ara-U formájában van jelen a vizeletben.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár