Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Trombolitikus kezelés akut myocardialis infarctusban · 90 perces (akcelerált) adagolási protokoll (lásd 4.2 pont): azokban a betegekben, akikben a kezelés a tünetek jelentkezését követő 6 órán belül elkezdhető; · 3 órás adagolási protokoll (lásd 4.2 pont): azokban a betegekben, akikben a kezelés a tünetek jelentkezését követően 6‑12 órával kezdhető meg, feltéve hogy a diagnózis egyértelmű. Kimutatták, hogy az Actilyse csökkenti a 30 napos mortalitást akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél. Trombolitikus kezelés hemodinamikai instabilitással járó akut, masszív tüdőembóliában A diagnózist lehetőség szerint objektív vizsgálatokkal, például pulmonális angiográfiával, illetve nem‑invazív vizsgálatokkal, például tüdőszcintigráfiával kell igazolni.Nincs olyan adat, mely bizonyítaná, hogy a gyógyszer pozitívan befolyásolná a tüdőembólia okozta mortalitást és késői morbiditást. Fibrinolitikus kezelés akut ischaemiás stroke-ban A kezelést a lehető legkorábban, a stroke tüneteinek jelentkezését követően 4,5 órán belül, az intracranialis vérzés megfelelő technikával (pl. koponya CT vagy más, a vérzés jelenlétére szenzitív diagnosztikus vizsgálat) történt kizárását követően el kell kezdeni. A kezelés hatása időfüggő; ezért a minél korábbi kezelés növeli a kedvező kimenetel esélyét.

Ellenjavallatok:
Általánosságban semmilyen indikációban nem adható Actilyse az altepláz hatóanyaggal, a (gyártási folyamatból nyomokban visszamaradó) gentamicinnel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt egyéb összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység esetén. További ellenjavallatok akut myocardialis infarctusban, akut masszív tüdőembóliában és akut ischaemiás stroke-ban: Az Actilyse nem alkalmazható fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban, mint pl.: · jelentős vérzékenység aktuálisan vagy az elmúlt 6 hónapban, · ismert haemorrhagiás diathesis, · effektív orális antikoaguláns kezelést, pl. warfarin‑nátriumot kapó betegek (lásd 4.4 pont), · manifeszt vagy nemrégiben lezajlott súlyos vagy veszélyes vérzés, · ismert vagy feltételezhető intracranialis vérzés az anamnézisben, · subarachnoidealis vérzés gyanúja vagy aneurysma miatt fellépő subarachnoidealis vérzést követő állapot, · bármilyen központi idegrendszeri károsodás az anamnézisben (pl. neoplasma, aneurysma, intracranialis vagy spinalis műtét), · traumával járó külső szívmasszázs, szülés, nem komprimálható erek punkciója (pl. vena subclavia vagy jugularis punkció) az elmúlt 10 napban · súlyos, nem kezelt hypertonia, · bacterialis endocarditis, pericarditis, · akut pancreatitis, · dokumentált ulcerativ gastrointestinalis betegség az elmúlt 3 hónapban, oesophagealis varixok, arteria aneurysma, arteriás/vénás malformatiók, · fokozott vérzésveszéllyel járó neoplasmák, · súlyos májbetegség (májelégtelenség, cirrhosis, portalis hypertonia (oesophagus varixok), aktív hepatitis), · nagy műtét vagy jelentős trauma az elmúlt 3 hónapban. Akut myocardialis infarctus esetén a fentieken kívül további ellenjavallat még: · Haemorrhagiás stroke vagy ismeretlen eredetű stroke az anamnézisben, · Transiens ischaemiás roham (TIA) vagy ischaemiás stroke az elmúlt 6 hónapban, kivéve, ha az akut ischaemiás stroke az elmúlt 4,5 órában kezdődött. Akut masszív tüdőembólia esetén a fentieken kívül további ellenjavallat még: · Haemorrhagiás stroke vagy ismeretlen eredetű stroke az anamnézisben, · Transiens ischaemiás roham (TIA) vagy ischaemiás stroke az elmúlt 6 hónapban, kivéve, ha az akut ischaemiás stroke az elmúlt 4,5 órában kezdődött. Akut ischaemiás stroke esetén a fentieken kívül ellenjavallat még: · ha az ischaemiás roham tünetei az infúzió megkezdése előtt több mint 4,5 órával kezdődtek, vagy ha a tünetek kezdetének ideje nem ismert, és az feltehetően 4,5 óránál több (lásd 5.1 pont), · ha a minor neurológiai eltérések vagy tünetek gyorsan javulnak az infúzió elkezdése előtt, · ha a stroke-ot súlyosnak ítélik a klinikai (pl. NIHSS> 25) és/vagy a megfelelő képalkotó vizsgálat alapján, · epilepsziás görcs a stroke jelentkezésekor, · CT-vel igazolt intracranialis vérzés (ICH), · subarachnoidealis vérzésre utaló tünetek (akár normál CT eredmények mellett is), · a stroke kezdetét megelőző 48 órában heparin adása és a normálérték felső határa feletti aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI), · korábbi stroke és diabetes mellitus kombinációja az anamnézisben, · korábbi stroke az elmúlt 3 hónapban, · 100 000/mm3 alatti thrombocytaszám, · 185 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, vagy ha agresszív kezelés (intravénás gyógyszerelés) szükséges a vérnyomás ezen értékek alá történő csökkentéséhez, · 50 mg/dl (2,8 mmol/l) alatti vagy 400 mg/dl (22,2 mmol/l) feletti vércukorérték. Gyermekek, serdülők kezelése Az Actilyse ellenjavallt 16 év alatti gyerekek kezelésére akut ischaemiás stroke-ban (16 év feletti serdülőkre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot).

Adagolás:
Az Actilyse adását a tünetek jelentkezését követően a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Az adagolás meghatározásakor az alábbi ajánlás követendő: Akut myocardialis infarctus Adagolás a)90 perces (akcelerált) adagolási protokoll azoknál a myocardialis infarctuson átesett betegeknél, akiknél a kezelés a tünetek jelentkezését követő 6 órán belül elkezdhető:
Az altepláz oldat koncentrációja
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
15 mg intravénás bólusban 15 7,5
50 mg infúzióban 30 perc alatt 50 25
ezt követően 35 mg infúzióban 60 perc alatt, 100 mg-os maximális összdózisig 35 17,5
Azoknál a betegeknél, akiknek a testsúlya 65 kg alatt van, a teljes dózist a következők szerint kell módosítani:
Az altepláz-oldat koncentrációja
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
15 mg intravénás bólusban 15 7,5
ml/ttkg ml/ttkg
és 0,75 mg/ttkg 30 perc alatt (maximum 50 mg) 0,75 0,375
ezt követően 0,5 mg/ttkg infúzióban 60 perc alatt (maximum 35 mg) 0,5 0,25
b) 3 órás adagolási protokoll azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés a tünetek jelentkezését követően 6‑12 órával kezdhető meg:
Az altepláz-oldat koncentrációja
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
10 mg intravénás bólusban 10 5
50 mg intravénás infúzióban az első órában 50 25
ml/30 perc ml/30 perc
ezt követően 10 mg infúzióban 30 perc alatt, a maximális 100 mg-os összdózisig 3 órán át 10 5
A 65 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél az összdózis a 1,5 mg/ttkg-ot nem haladhatja meg. Az elfogadott maximális dózis 100 mg altepláz. Kiegészítő kezelés: Antitrombotikus kiegészítő terápia javasolt az ST‑elevációval társult myocardialis infarctuson átesett betegek kezelésére vonatkozó érvényes nemzetközi ajánlások szerint. Az alkalmazás módja Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban. Akut masszív tüdőembólia Adagolás A 100 mg-os összdózist 2 óra alatt kell beadni. A legtöbb tapasztalat a következő adagolási sémával van:
Az altepláz oldat koncentrációja
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
10 mg intravénás bólusban 1‑2 perc alatt 10 5
majd folytatás 90 mg intravénás infúzióban 2 óra alatt 90 45
Az összdózis a 1,5 mg/ttkg‑ot nem haladhatja meg a 65 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. Kiegészítő kezelés Az Actilyse‑kezelést követően heparin‑kezelést kell kezdeni (vagy újraindítani), ha az aPTI értéke kevesebb, mint a normálérték felső határának kétszerese. Az infúziót úgy kell beállítani, hogy az aPTI értéke 50‑70 másodperc között (a kiindulási érték 1,5‑2,5‑szerese) legyen. Az alkalmazás módja Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban. Akut ischaemiás stroke A kezelést kizárólag a neurovascularis ellátásban képzett és jártas szakorvos felügyelete mellett lehet végezni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Adagolás A javasolt dózis 0,9 mg/ttkg altepláz (maximum 90 mg) intravénás infúzióban 60 perc alatt úgy, hogy az összdózis 10%‑át kezdeti intravénás bólusban kell beadni. Az Actilyse-kezelést minél hamarabb, a tünetek jelentkezését követő 4,5 órán belül kell elkezdeni. A stroke tüneteinek jelentkezését követő 4,5 órán túl a gyógyszer alkalmazása során negatív előny‑kockázat arányt találtak, ezért 4,5 órán túl nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Kiegészítő kezelés A tünetek jelentkezését követő első 24 órában a kezeléssel egyidejűleg adott heparin és acetilszalicilsav biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelően. Ezért az acetilszalicilsav vagy intravénás heparin adását az Actilyse-kezelést követő első 24 órában kerülni kell. Ha más indikáció miatt heparin adása szükséges (pl. mélyvénás trombózis megelőzésére), a dózis a napi subcutan adott 10 000 NE-t nem haladhatja meg. Az alkalmazás módja Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban. Gyermekek és serdülők Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az Actilyse gyermekeknél és serdülőknél történő használatára vonatkozóan. Az Actilyse alkalmazása ellenjavallt akut ischaemiás stroke-ban szenvedő gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők kezelésére (lásd 4.3 pont). A 16-17 éves serdülők kezeléséhez szükséges dózis megegyezik a felnőttekével (lásd a 4.4 pontban az alkalmazás előtti képalkotó vizsgálatokra vonatkozó javaslatot).

Mellékhatások:
Az Actilyse-kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatás a különböző formákban megjelenő vérzés, ami a hematokrit- és/vagy hemoglobinértékek csökkenését eredményezi. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A stroke kezelése esetén észlelt intracerebralis/intracranialis vérzéstől, valamint myocardialis infarctus indikációban észlelt reperfúziós arrhythmiáktól mint mellékhatásoktól eltekintve, orvosilag nem indokolt feltételezni, hogy az Actilyse kvalitatív és kvantitatív mellékhatás‑profilja tüdőembólia vagy akut ischaemiás stroke indikációkban különbözne a myocardialis infarctus kezelése során tapasztaltakétól. 1. táblázat: Akut myocardialis infarctus, akut masszív tüdőembólia és akut ischaemiás stroke kezelése során tapasztalt mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori Az akut ischaemiás stroke kezelésekor az intracerebralis vérzés a legjelentősebb mellékhatás (érintheti akár a betegek 15%-át is, az általános mortalitás növekedése és az általános mortalitás‑súlyos rokkantság kompozitjának jelentős növekedése nélkül, módosított Rankin Skála [mRS] 5-6). Vérzés a károsodott erekből (pl. haematoma)
gyakori Intracerebralis vérzés(pl. cerebralis vérzés ill. haematoma, haemorrhagiás stroke, a stroke haemorrhagiás transzformációja), intracranialis vérzés, subarachnoidealis vérzés, az akut myocardialis infarctus és akut tüdőembólia kezelésekor Pharingealis vérzés, Gastrointestinalis vérzés (pl. gyomorvérzés, gyomorfekéllyel kapcsolatos vérzés, rectalis haemorrhagia, haematemesis, melaena, szájüregi vérzés, gingiva vérzés), Ecchymosis, Urogenitalis vérzés (pl. haematuria, húgyúti vérzés) Vérzés az injekció beadásának helyén (vérzés punkciós pontokból, haematoma vagy vérzés katéterezésnél)
nem gyakori Pulmonalis vérzés (pl. haemoptysis), hemothorax, vérzés a légutakban), Orrvérzés, Fülvérzés
ritka A szem bevérzése, Hemopericardium, Retroperitonealis vérzés (pl. retroperitonealis haematoma)
nem ismert*** A parenchymás szervek vérzése (pl. májvérzés)
Immunrendszeri betegségek és tünetek* ritka Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, urticaria, bronchospasmus, angiooedema, alacsony vérnyomás, shock)*
nagyon ritka Súlyos anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon ritka Idegrendszeri rendellenességek (pl. epilepsziás roham, convulsiók, aphasia, beszédzavar, delirium, akut agyi szindróma, agitáltság, confusio, depresszió, psychosis), gyakran összefüggésben a fennálló ischaemiás és vérzéses cerebrovascularis eseményekkel
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek** nagyon gyakori Ismétlődő ischaemia/angina, hypotonia és szívelégtelenség/tüdőödéma,
gyakori Cardiogen shock, szívmegállás és reinfarctus
nem gyakori Reperfúziós ritmuszavarok (pl. arrhythmia, extrasystole, az I. fokútól a teljesig terjedő bármilyen fokú AV‑blokk, pitvarfibrilláció/-lebegés, bradycardia, tachycardia, kamrai arrhythmia, ventricularis tachycardia/fibrillatio, elektromechanikus disszociáció [EMD]), Mitralis regurgitatio, tüdőembólia, egyéb szisztémás embolia/cerebralis embolia, kamrai septumdefectus
Érbetegségek és tünetek ritka Embolizáció, ami az érintett szervekben szövődményeket okozhat
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek ritka Hányinger,
nem ismert*** Hányás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nem gyakori Vérnyomáscsökkenés
nem ismert*** Hőmérséklet-emelkedés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények nem ismert*** Zsírembólia (koleszterinkristály‑embolizáció), ami az érintett szervekben szövődményeket okozhat
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások nem ismert*** Vértranszfúzió (szükség esetén)
* Lásd 4.4 és 4.5 pont. ** Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Hasonlóan a többi trombolitikus szerhez, a myocardialis infarctus és/vagy a trombolitikum alkalmazásának következményeként a fenti pontokban leírt esetek fellépését figyelték meg. Ezek a cardialis nemkívánatos események életet veszélyeztetők lehetnek és halált is okozhatnak. *** Gyakoriság meghatározása: Ezt a mellékhatást a gyógyszer forgalomba hozatalát követően jelentették. A gyakorisági kategória 95%-os valószínűséggel nem magasabb, mint „ritka”, de alacsonyabb lehet. Pontos gyakoriságot nem lehet megállapítani, mivel a mellékhatás nem a 8299 beteget magában foglaló vizsgálati adatbázisból származik. Halált és tartós rokkantságot jelentettek azon betegek esetében, akik stroke-ban (az intracranialis vérzést is beleértve) és más súlyos vérzéses kórállapotban szenvedtek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:
Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az Actilyse és egyéb, akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél gyakran alkalmazott gyógyszerek között. Kumarin‑származékok, orális antikoagulánsok, thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerek nem‑frakcionált heparin vagy alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH) vagy egyéb koagulációt gátló szer alkalmazása fokozza a vérzés kockázatát (az Actilyse‑kezelés előtt, alatt és az azt követő 24 órán belül) (lásd 4.3 pont). ACE‑inhibitorok egyidejű adása fokozhatja a túlérzékenységi reakció veszélyét (lásd 4.4 pont). A GP IIb/IIIa‑antagonisták egyidejű alkalmazása növeli a vérzésveszélyt.

Figyelmeztetések:
Az alkalmazandó csomagolási egységet körültekintően és a felhasználási célnak megfelelően kell kiválasztani. A trombolitikus/fibrinolitikus kezelés megfelelő monitorozást igényel. Az Actilyse kizárólag egy, a trombolitikus kezelésben jártas orvos felelősségére és felügyelete alatt alkalmazható, ha a kezelés monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak. Az Actilyse alkalmazása kizárólag akkor javasolt, ha a standard reszuszcitációs eszközök és gyógyszerek minden esetben rendelkezésre állnak. Túlérzékenység Az Actilyse adásával kapcsolatos immunmediált túlérzékenységi reakciókat okozhat az aleptáz hatóanyag, a (gyártási folyamatból nyomokban visszamaradó) gentamicin, a gyógyszer bármelyik segédanyaga vagy az Actilyse port tartalmazó injekciós üveg dugója, mely természetes gumit [latexszármazék] tartalmaz. A kezelést követően nem figyelték meg a rekombináns humán szöveti típusú plazminogénaktivátor molekula elleni antitestek tartós képződését. Nincs tapasztalat az Actilyse szisztémás ismételt adásáról. Fennáll a nem-immunológiai mechanizmussal mediált túlérzékenységi reakció kockázata is. A leggyakoribb túlérzékenységi reakció, melyet az Actilyse-vel leírtak, az angiooedema. Akut ischaemiás stroke indikációban és/vagy ACE-gátlókkal történő egyidejű kezelés során ennek a kockázata növekedhet (lásd 4.5 pont). Az infúzió beadása után 24 órán keresztül, bármely engedélyezett indikációban kezelt betegnél monitorozni kell az angiooedema esetleges kialakulását. Súlyos túlérzékenységi reakció (pl. angiooedema) fellépése esetén az infúziót le kell állítani és a megfelelő kezelést azonnal meg kell kezdeni. Ez akár intubálást is jelenthet. Vérzés Potenciálisan súlyos vérzés – különösen cerebralis vérzés – esetén a fibrinolitikus kezelést le kell állítani. Általában azonban nem szükséges pótolni az alvadási faktorokat a rövid felezési idő és a szisztémás koagulációs faktorokra gyakorolt minimális hatás miatt. A legtöbb vérzéses szövődmény orvosolható a trombolitikus és az antikoaguláns terápia megszakításával, folyadékpótlással és az érintett érszakasz kompressziójával. Protamin adása is megfontolandó, amennyiben heparint adtak a vérzés jelentkezése előtti 4 órán belül. Annál a néhány betegnél, akik erre a konzervatív kezelésre nem reagálnak, megfontolandó a vérkészítmények adása. Krioprecipitátum, friss fagyasztott plazma és thrombocyta‑transzfúzió jöhet számításba, és mindegyik adása után ismételten értékelni kell a klinikai és laboratóriumi paramétereket. A krioprecipitátum infúziójával a fibrinogén elérendő szintje 1 g/l. Legvégső esetben antifibrinolitikus szerek adását is meg lehet fontolni. Az intracranialis haemorrhagia kockázata idős betegekben fokozott mértékű, ezért ezen betegcsoport esetében a előny/kockázat mérlegelése fokozott óvatosságot igényel. Mint minden trombolitikum esetén, az Actilyse‑kezelés alkalmazása előtt is különös gonddal kell mérlegelni a potenciális veszélyt a várható terápiás előnnyel szemben, a következő állapotokban: · Kisebb sérülések a közelmúltban, pl. biopszia, nagy erek punkciója, a közelmúltban adott intramuscularis injekció, szívmasszázs resuscitatio során. · Azok az állapotok, amelyek fokozott vérzésveszéllyel járnak, és az ellenjavallatokban (4.3 pont) nem kerültek említésre. A merev katéterek használatát lehetőleg kerülni kell. Orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegek: Az Actilyse alkalmazása mérlegelhető, ha az antikoaguláns kezelés dózisa vagy a legutolsó adag alkalmazása óta eltelt idő alapján reziduális hatás nem valószínű, és ezt a készítmény(ek) antikoaguláns aktivitásának mérésére szolgáló vizsgálat(ok) megerősítetté(k) (pl. INR≤ 1,3 K‑vitamin‑antagonisták esetén, vagy az egyéb orális antikoagulánsok hatásának mérésére használt releváns vizsgálat(ok) eredménye a normálérték felső határát nem haladja meg). Gyermekek és serdülők Az Actilyse gyermekekben és serdülőkben történő alkalmazására vonatkozóan egyelőre csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Ha a gondosan kiválasztott, legalább 16 éves serdülőknél az Actilyse alkalmazása mellett döntenek az akut ischaemiás stroke kezelésére, gondosan kell mérlegelni a lehetséges előnyöket és kockázatokat, és azt meg kell beszélni a beteggel és a szülővel/gondozóval. A legalább 16 éves serdülőket a tájékoztatóban szereplő, felnőttekre vonatkozó utasításoknak megfelelően kell kezelni a stroke-ot utánzó állapotok kizárását, és a neurológiai eltérést okozó artériás elzáródás megfelelő képalkotó vizsgálatokkal történő igazolását követően (lásd 5.1 pont). Akut myocardialis infarctus és akut masszív tüdőembólia kezelése esetén a következő további speciális figyelmeztetéseket és elővigyázatossági szabályokat kell figyelembe venni: Az altepláz dózisa nem haladhatja meg a 100 mg‑ot, mert ez az intracranialis vérzés fokozott kockázatával járhat. Ennek megfelelően fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy az altepláz infúzió beadása a 4.2 pontban leírt adagolás szerint történjen. A várható terápiás előnnyel szemben gondosan kell mérlegelni a várható potenciális veszélyt, különösen a 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomással rendelkező betegek esetében (lásd 4.3 pont). Glikoprotein IIb/IIIa‑antagonisták: A GP IIb/IIIa‑antagonisták egyidejű alkalmazása növeli a vérzésveszélyt. Akut ischaemiás stroke kezelése esetén a következő további speciális figyelmeztetéseket és elővigyázatossági szabályokat kell figyelembe venni: Speciális elővigyázatossági szabályok: A kezelés kizárólag neurovascularis ellátásban képzett és gyakorlott orvos felügyelete mellett végezhető. A kezelés indikációjának megerősítésére megfontolható a noninvazív diagnosztikus eljárások alkalmazása (lásd 4.1 pont). Speciális figyelmeztetések kevésbé kedvező előny-kockázat arány esetén: Egyéb indikációkkal összehasonlítva, az akut ischaemiás stroke miatt Actilyse-zel kezelt betegekben jelentősen nagyobb az intracranialis vérzés veszélye. A vérzés elsősorban az infarcerált területen jelentkezik. Ez különösen a következő esetekre vonatkozik: · minden, a 4.3 pontban felsorolt állapot, és általában minden olyan állapot, melyben a vérzés veszélye nagy, · az agyi erek kis, tünetmentes aneurysmái, · ahogy nő az idő a stroke tüneteinek a kialakulásától a kezelés elkezdéséig, úgy csökken a nettó klinikai haszon. Ezért az Actilyse adásával nem szabad késlekedni. · előzetesen acetilszalicilsavval (ASA) kezelt betegeknél az intracerebralis vérzés veszélye nagyobb lehet, különösen, ha az Actilyse-kezelés késik. · A fiatalabb betegekkel összehasonlítva, az idősebbeknél (80 éves kor felett) valamivel rosszabb lehet a kimenetel az alkalmazott kezeléstől függetlenül. Az is valószínű, hogy idősebb korban nagyobb a súlyosabb stroke valószínűsége, ami az intracerebralis vérzés nagyobb abszolút kockázatával függ össze a trombolízis során, szemben az enyhébb stroke-kal trombolízisen átesett illetve át nem esett betegekkel. Bár a rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az Actilyse nettó előnye a fiatalokkal összehasonlítva kisebb 80 éves kor felett, az előny‑kockázat egyedi elemzése alapján 80 éves kor felett is alkalmazható az Actilyse (lásd 5.1 pont). Előrehaladott életkorban a betegeket gondosan kell kiválasztani, figyelembe véve az általános egészségi állapotot és a neurológiai státuszt is. · A terápiás előny csökken a korábban stroke-on átesett betegeknél (lásd 4.3 pont), illetve rosszul beállított diabetes esetén, így az előny/kockázat arány kevésbé kedvező, de még mindig pozitív ezeknél a betegeknél. · Nagyon enyhe stroke esetén a kockázat meghaladja a várható előnyt (lásd 4.3 pont). · Igen súlyos stroke esetén nagyobb az intracerebralis vérzés és halál kockázata, ezért ezeknél a betegeknél nem szabad Actilyse-kezelést alkalmazni. (lásd 4.3pont). · Kiterjedt infarktus esetén nagyobb a kedvezőtlen kimenetel, például súlyos vérzés vagy halál kockázata. Ezért ezeknél a betegeknél a terápiás előny-kockázat arányát nagyon gondosan kell mérlegelni. · A stroke-ban szenvedő betegeknél a kedvező kimenetel valószínűsége csökken az életkor előrehaladtával, a stroke súlyosságának fokozódásával, és a felvételkor mért emelkedett vércukorszinttel, míg a súlyos rokkantság vagy halál, illetve jelentős intracranialis vérzés valószínűsége nő, a kezeléstől függetlenül. A klinikailag és/vagy megfelelő képalkotó vizsgálat alapján súlyos stroke-ban szenvedő betegek, illetve azok a betegek, akiknek a vércukor értéke felvételkor 50 mg/dl-nél (2,8 mmol/l) kevesebb vagy 400 mg/dl-nél (22,2 mmol/l) több, nem kezelhetők Actilyse‑zel (lásd 4.3 pont). Vérnyomás-monitorozás A vérnyomás‑monitorozás szükségessége igazoltnak látszik a kezelés alatt és az azt követő 24 órán keresztül; intravénás vérnyomáscsökkentő kezelés is javasolt 180 Hgmm feletti szisztolés, illetve 105 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás esetén. Egyéb különleges figyelmeztetések: Az ischaemiás terület reperfúziója az agyszövet ödémáját okozhatja az infarctus területén. A fokozott vérzésveszély miatt a thrombocyta‑aggregáció‑gátló szerekkel történő kezelést az alteplázzal történt trombolízist követő 24 órán belül nem szabad elkezdeni.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: antithromboticus gyógyszerek, ATC: B01A D02 Hatásmechanizmus Az Actilysehatóanyaga az altepláz, egy rekombináns humán szöveti-típusú plazminogén aktivátor, egy glikoprotein, amely a plazminogént közvetlenül plazminná alakítja. Intravénásan adva az altepláz viszonylag inaktív marad a keringésben. Az altepláz a fibrinhez kötődve aktiválódik; a következményes plazminogén‑plazmin átalakulás hatására a fibrinalvadék feloldódik. Farmakodinámiás hatások Viszonylagos fibrinspecificitásának köszönhetően az altepláz 100 mg-os dózisa 4 óra múlva a keringő fibrinogén szintjét mérsékelten, körülbelül 60%-ra csökkenti, ami 24 óra után általában 80% fölé emelkedik. A plazminogén- és az alfa2‑antiplazminszint 4 óra múlva 20%, illetve 35%‑ra csökken, és 24 óra múlva ismét 80% fölé emelkedik. A keringő fibrinogén szintjének jelentős és tartós csökkenése csak néhány betegnél észlelhető. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy, több mint 40 000 akut myocardialis infarctusban szenvedő beteget magában foglaló, vizsgálatban (GUSTO) a 90 perc alatt, intravénás heparin infúzióval egyidejűleg adott 100 mg altepláz esetén alacsonyabb (6,3%) 30 napos mortalitást észleltek, mint a 60 perc alatt adott 1,5 millió NE sztreptokináz, és subcutan vagy intravénásan adott heparin esetén (7,3%). Az Actilyse-zel kezelt betegeknél az infarctussal összefüggő erek nagyobb mértékű rekanalizációját észlelték a trombolízist követően 60 és 90 perccel, mint a sztreptokinázzal kezelt betegeknél. A rekanalizációs arányban 180 percen túl nem volt különbség. A 30 napos mortalitás alacsonyabb, mint a trombolitikus terápiában nem részesülő betegeknél. Az alfa‑hidroxibutirát‑dehidrogenáz (HBDH) felszabadulása csökkent. A globális kamrafunkció, valamint a regionális falmozgás kevésbé károsodott a trombolitikus kezelést nem kapott betegekhez képest. Akut myocardialis infarctus: Egy placebo‑kontrollos vizsgálatban (LATE) 100 mg alteplázt adtak 3 órán túl, és a 30 napos mortalitás csökkenését tapasztalták a placebóval szemben, ha a kezelést a tünetek jelentkezését követően 6‑12 órával kezdték. Azokban az esetekben, amelyekben a myocardialis infarctus egyértelmű jelei észlelhetők, a tünetek jelentkezését követő 24 órán belül elkezdett kezelés is előnyös lehet. Akut, masszív tüdőembólia: Hemodinamikai instabilitással járó akut masszív tüdőembólia esetén az Actilyse trombolitikus kezelés gyorsan csökkenti a thrombus méretét és az arteria pulmonalis nyomását. Mortalitási adatok nem ismertek. Akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek: Két, USA-ban végzett vizsgálatban (NINDS A/B) a placebóval összehasonlítva, a betegek szignifikánsan nagyobb részének volt kedvező kimenetelű a betegsége (rokkantság nem volt, vagy csak minimális). Ezeket az eredményeket az ECASS III‑vizsgálat (ld. lent) megerősítette, miután időközben két európai és egy további USA-beli vizsgálat nem erősítette meg a vonatkozó bizonyítékokat olyan elrendezésekben, amelyek nem felelnek meg a jelenlegi EU alkalmazási előírásnak. Az ECASS III‑vizsgálat egy placebo-kontrollos, kettős‑vak vizsgálat, amelyet akut stroke‑ban szenvedő betegeken végeztek 3‑4,5 órás időablakkal Európában. Az ECASS III‑vizsgálatban az alkalmazott kezelés megfelelt az Actilyse stroke indikációra vonatkozó, érvényben lévő európai alkalmazási előírásának, azzal a különbséggel, hogy a kezelési ablak felső határa 4,5 óra volt. Az elsődleges végpont a 90‑napos rokkantság volt, amit kedvező (módosított Rankin skála [mRS] 0-1) vagy kedvezőtlen (mRS 2-6) kimenetelre osztottak. Összesen 821 beteget (418 altepláz/403 placebo) randomizáltak. Több beteg kimenetele volt kedvező az altepláz esetén (52,4%) mint placebóval (45,2%; esélyhányados [OR]: 1,34; 95% CI: 1,02‑1,76; p = 0,038). A szimptómás (SICH) és bármilyen intracranialis vérzés (ICH) incidenciája nagyobb volt altepláz esetén, mint placebóval (ICH: 27,0% vs. 17,6%, p = 0,0012; az ECASS III definíciója szerinti SICH: 2,4% vs. 0,2%, p = 0,008). A mortalitás alacsony volt és nem különbözött szignifikáns mértékben az altepláz- (7,7%) és a placebo‑csoportban (8,4%; p = 0,681). Az ECASS III alcsoport‑elemzés eredményei megerősítették, hogy a hosszabb OTT (stroke onset time to start of treatment) fokozza a mortalitás és a szimptómás intracranialis vérzés kockázatát. Az ECASS III eredményei pozitív össz-klinikai előnyt mutattak az Actilyse-zel 3‑4,5 órás időablakkal, míg az összesített adatok azt mutatták, hogy az össz-klinikai előny már nem kedvező az altepláz esetében a 4,5 órás időablakon túl. Az Actilyse biztonságosságát és hatásosságát akut ischaemiás stroke kezelésében 4,5 órás, a stroke kialakulásától a kezelésig eltelt idővel (stroke onset time to start of treatment OTT)) egy folyamatban lévő regiszter (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry) segítségével értékelték. Ebben a megfigyeléses vizsgálatban 21 566 kezelt beteg 0‑3 órás időablakos kezelésének biztonságossági kimeneteli adatait hasonlították össze 2376, 3‑4,5 órás időablakkal kezelt beteg adataival. A SITS‑MOST definíció szerinti szimptómás intracranialis vérzés incidenciája nagyobb volt a 3‑4,5 órás időablak esetén (2,2%), mint a legfeljebb 3 órás időablakkal (1,7%). A 3 hónapos mortalitási arány hasonló volt a 3‑4,5 órás időablak (12,0%) és a 0‑3 órás időablak esetén (12,3%), a módosítatlan esélyhányados (odds ratio – OR) 0,97 (95% CI: 0,84‑1,13, p = 0,70), a módosított pedig 1,26 volt (95% CI: 1,07‑1,49, p = 0,005). A SITS megfigyeléses adatok alátámasztják, hogy a stroke onset time to start of treatment (OTT) a klinikai vizsgálat bizonyítékai alapján a kimenetel fontos előrejelzője akut ischaemiás stroke altepláz‑kezelését követően. Idősek (80 év felett) Kilenc, az alteplázt placebóval vagy nyílt kontrollos készítménnyel összehasonlító, randomizált vizsgálatban részt vevő 6756 beteg (köztük 80 év felettiek) egyéni betegadatainak illesztett metaanalízisét használták fel az altepláz előny-kockázat értékelésére a 80 év feletti betegeknél. A jó stroke-kimenetel (mRS 0‑1 a 90/180. napon) valószínűsége nőtt és minden korcsoportban nagyobb előnnyel járt, ha a kezelést korábban kezdték el (a kölcsönhatás p-értéke 0,0203), és ez az életkortól független volt. Az altepláz-kezelés hatása hasonló volt a 80 éves és a fiatalabb betegeknél [átlagos kezelési időablak 4,1 óra: 2512 alteplázzal kezelt betegből 990-nél (39%), a kontrollcsoport 2515 betege közül pedig 853-nál (34%) értek el jó stroke-kimenetelt a 90/180. napon; esélyhányados (OR) 1,25, 95% CI: 1,10‑1,42] és a 80 év felettieknél [átlagos kezelési időablak 3,7 óra: az alteplázzal kezelt 879 betegből 155-nél (18%), a kontrollcsoportban pedig 850 betegből 112-nél (13%) értek el jó stroke-kimenetelt; OR: 1,56, 95% CI: 1,17-2,08]. A 80 évesnél idősebb, 3 órán belül alteplázzal kezeltek esetében 302 betegből 55-nél (18,2%), a 264 kontrollcsoportos beteg közül pedig 30-nál (11,4%) értek el jó stroke-kimenetelt (OR: 1,86, 95% CI: 1,11-3,13); míg azok esetében, akik az altepláz-kezelést 3-4,5 órán belül kapták meg 342 betegből 58‑nál (17%) értek el jó stroke-kimenetelt, szemben a kontrolloknál elért eredménnyel (364-ből 50 (13,7%) (OR: 1,36, 95% CI: 0,87-2,14). 2-es típusú parenchymalis vérzés 7 napon belül a 3391 alteplázt kapó beteg közül 231-nél (6,8%), a 3365 kontrollt kapó beteg közül pedig 44-nél (1,3%) alakult ki (OR: 5,55, 95% CI: 4,01-7,70). Fatális 2-es típusú parenchymalis vérzés 7 napon belül az alteplázt kapó betegek közül 91-nél (2,7%), a kontrollt kapó közül 13-nál (0,4%) alakult ki (OR: 7,14, 95% CI: 3,98-12,79). A 80 évesnél idősebb betegek között, az alteplázzal kezelteknél fatális intracranialis vérzés 7 napon belül 879-ből 32-nél (3,6%), a kontrollcsoportban pedig 850-ből 4-nél (0,5%) jelentkezett (OR: 7,95, 95% CI: 2,79-22,60). A SITS-ISTR vizsgálatba bevont, összesen 8658, 80 év feletti, a stroke kialakulását követően legfeljebb 4,5 órán belül kezelésben részesülő beteg közül, a stroke kialakulását követő 3-4,5 órán belül kezelt 2157 beteg adatait hasonlították össze a 3 órán belül kezelt 6501 beteg adataival. A 3 hónapos funkcionális függetlenség (mRS pontszám 0‑2) 36% illetve 37% volt (illesztett OR: 0,79, 95% CI: 0,68- 0,92), a mortalitás 29% illetve 29,6% (illesztett OR: 1,10, 95% CI: 0,95-1,28), és a SITS-MOST definíció szerinti sICH (symptomatic IntraCerebral Haemorrhage – szimptómás intracerebralis vérzés) 2,7% illetve 1,6% (illesztett OR: 1,62, 95% CI: 1,12-2,34) volt. Gyermekek és sredülők Az igazoltan alteplázzal kezelt, 16-17 éves stroke-os betegekre vonatkozó megfigyeléses, nem‑randomizált és non-komparatív adatok a SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, független, nemzetközi regiszter) adatbázisából kerültek elemzésre. 2003 és 2017 vége között összesen 25, a 16-17 éves korcsoportba tartozó, igazoltan alteplázt kapott beteg adatait gyűjtötték ki a SITS regiszterből. Az altepláz ebben a korcsoportban alkalmazott átlagos dózisa 0,9 mg/kg volt (tartomány: 0,83–0,99 mg/kg). A 25 betegből 23-nál a kezelést a stroke tüneteinek jelentkezését követően 4,5 órán belül elkezdték (19-nél 3 órán belül; 4-nél 3–4,5 óra között; 1-nél 5–5,5 óra között; 1 esetben nem jelentették az időablakot). A betegek testtömege 56–90 kg között volt. A legtöbb beteg közepes, illetve közepesen súlyos stroke-kal került felvételre, az NIHSS középértéke kiinduláskor 9 volt (tartomány 1-30). A 90 napos mRS pontszámok a 25 betegből 21-nél voltak elérhetők. A 90. napnál 21 betegből 14-nek az mRS pontszáma 0-1 volt (nincs tünet vagy jelentős rokkantság) és 5 további betegnek volt az mRS pontszáma 2 (enyhe rokkantság). Ez azt jelenti, hogy a 21-ből 19 betegnek (több mint 90%) kedvező volt a 90 napos kimenetele az mRS szerint. A fennmaradó 2 beteg közül az egyiknek közepesen súlyos rokkantsága volt (mRS = 4; n = 1), a másik beteg pedig 7 napon belül meghalt (mRS = 6) (n = 1). 4 beteg esetében nem jelentették a 90 napos mRS pontszámot. Az utolsó rendelkezésre álló információ azt mutatta, hogy a 4 betegből 2-nek volt az mRS pontszáma 2 a 7. napon, és a 4 betegből 2 esetében egyértelmű általános javulást jelentettek a 7. napon. A mellékhatásként jelentkező vérzésre és ödémára vonatkozó biztonságossági adatok a regiszterben szintén elérhetők. A 16-17 éves korcsoportba tartozó 25 beteg közül egynek sem volt szimptómás intracerebralis vérzése (sICH, ICH PH2 típus). 5 esetben alakult ki agyödéma az altepláz-kezelés után. Az agyödémában szenvedő 5 beteg közül 4-nél vagy a 90 napos mRS volt 0-2 között, vagy általános javulást mutattak a kezelés utáni 7. napon. Egy betegnél jelentettek a 90. napon mRS = 4 értéket (közepesen súlyos rokkantság). Egyetlen esetben sem észleltek fatális kimenetelt. Összegezve, a SITS regiszterben 25, 16-17 éves, az alteplázzal a felnőttekre vonatkozó javaslatok alapján kezelt, akut ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg adatai találhatók. Bár a kis mintanagyság nem teszi lehetővé a statisztikai elemzést, az általános eredmények pozitív trendet mutatnak a felnőtt dózisokkal ezeknél a betegeknél. Az adatok, a felnőttekkel összehasonlítva, nem utalnak a tünetes intracerebralis vérzés vagy ödéma fokozott kockázatára.

Farmakokinetika:
Az altepláz gyorsan eltűnik a keringő vérből és főleg a májban metabolizálódik (a plazmaclearance 550‑680 ml/min). Felezési ideje a plazmában, a T½alfa 4‑5 perc. Ez azt jelenti, hogy 20 perc után a kezdeti érték kevesebb, mint 10%‑a van jelen a plazmában. A mély kompartmentben maradó reziduális mennyiség béta‑felezési ideje körülbelül 40 perc.

Minden jog fenntartva © 2015-2019 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár