Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Az oxaliplatin 5 fluorouracillal (5 FU) és folinsavval (FA) kombinálva a következő állapotok kezelésére javallt: - III stádiumú (Duke C) colon carcinoma adjuváns kezelése a primer daganat teljes eltávolítását követően. - Metasztatikus colorectalis carcinoma kezelése.

Ellenjavallatok:
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás. - Az első kezelési ciklus megkezdése előtt fennálló, a kiindulási neutrofil granulocytaszám < 2 × 109/l és/vagy a thrombocytaszám < 100 × 109/l által igazolt myelosuppressio. - Az első kezelési ciklus megkezdése előtt fennálló, funkcionális károsodással szövődő perifériás szenzoros neuropathia. - Súlyosan károsodott veseműködés (kreatinin clearance kisebb, mint 30 ml/perc).

Adagolás:
A citotoxikus szerek injekciós oldatainak elkészítését a felhasználandó gyógyszerkészítményt ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell elvégeznie, olyan körülmények között, amelyek a kórházi előírásoknak megfelelően szavatolják a gyógyszerkészítmény sérülésmentességét, illetve a környezet védelmét, különös tekintettel a gyógyszerkészítmények kezelését végző személyzet védelmére. Az elkészítéshez ki kell alakítani egy kifejezetten erre a célra fenntartott területet, ahol tilos a dohányzás, illetve étel, ital fogyasztása. Adagolás Kizárólag felnőttek részére. Adjuváns terápiában az oxaliplatin ajánlott dózisa 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételve 12 cikluson keresztül (összesen 6 hónap). Az oxaliplatin metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésében ajánlott dózisa 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként ismételve. Az alkalmazott dózist a beteg tűrőképességének megfelelően kell beállítani (lásd a 4.4 pont). Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek, pl. 5-fluorouracil (5 FU) előtt kell beadni. Az oxaliplatin 250 500 ml 5% os (50 mg/ml) glükóz oldatban feloldva, 2 6 órás intravénás infúzióban alkalmazható. Az elkészített oldat koncentrációja 0,2 mg/ml és 0,70 mg/ml között legyen. A klinikai gyakorlatban a 85 mg/m2 oxaliplatin dózis eléréséhez alkalmazható legmagasabb koncentráció 0,70 mg/ml. Az oxaliplatint főként az 5 fluorouracil (5 FU) folyamatos infúziójával kombinált adagolási sémában használják. Kéthetes cikluson alapuló kezelésben az 5 fluorouracil dózisokat bolus injekció, és folyamatos infúzió kombinációjaként alkalmazzák. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az oxaliplatin hatását súlyosan károsodott veseműködésű betegnél eddig nem vizsgálták (lásd a 4.3 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban a kezelést a szokásos ajánlott dózissal lehet elkezdeni (lásd a 4.4 pont). Enyhe veseműködési zavarban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Májkárosodás Egy különböző fokú májelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett fázis I vizsgálatban a hepatobiliáris betegség előfordulási gyakorisága és súlyossága a betegség progressziójával és a vizsgálat kezdetén mért májenzim-eltérésekkel mutatott összefüggést. A klinikai vizsgálat során nem dolgoztak ki külön adagolási sémát a kóros májfunkciójú betegek számára. Időskorú betegek A 65 éves kor feletti betegek esetében nem figyelték meg a súlyos toxicitás fokozódását sem oxaliplatin monoterápiában, sem 5 fluorouracillal (5 FU) kombinált alkalmazás során. Következésképpen idős betegeknél nincs szükség specifikus dózismódosítására. Az alkalmazás módja Az oxaliplatin intravénás infúzióként alkalmazható. Az oxaliplatin alkalmazásához nincs szükség hiperhidrációra. Az oxaliplatint 250 500 ml 5% os (50 mg/ml) glükóz oldatban hígítva (az oldat koncentrációja nem lehet kevesebb, mint 0,2 mg/ml), perifériás vénába vagy centrális vénás kanülön keresztül kell beadni, 2-6 óra időtartam alatt. Az oxaliplatin infúziónak mindig meg kell előznie az 5 fluorouracil (5 FU) alkalmazását. Extravasatio esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni. Alkalmazási útmutató Az oxaliplatint a használat előtt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani. Kizárólag az ajánlott oldó- és hígítószerek alkalmazhatók a fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény feloldásához és további hígításához (lásd 6.6 pont).

Mellékhatások:
Az 5 fluorouracillal/folinsavval (5 FU/FA) kombinált oxaliplatin kezelés leggyakrabban emésztőrendszeri (hasmenés, émelygés, hányás, mucositis), hematológiai (neutropenia, thrombocytopenia), és neurológiai (akut és dózis kumulatív perifériás szenzoros neuropathia) mellékhatásokat idéz elő. Általánosságban ezek a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak az 5 FU/FA és oxaliplatin kombinációban, mint az egyedül alkalmazott 5 FU/FA kezelés esetén. Az alábbi táblázatban szereplő gyakorisági adatok áttéteket adó colorectalis carcinoma és adjuváns kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokból (melynek során 416, illetve 1108 beteget vizsgáltak az oxaliplatin + 5 FU/FA kezelési karon), valamint a forgalomba kerülést követő tapasztalatokból származnak. A táblázatban feltüntetett gyakoriságok a következő konvenció alapján kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori (>1/10), gyakori (> 1/100 - <1/10), nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100), ritka (> 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). További részletek a táblázat után találhatók.
MedDRA szerinti, szervrendszer osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek* - Fertőzések - Rhinitis - Felső légúti fertőzések - Neutropeniás sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek* - Anaemia - Neutropenia - Thrombocyto-penia - Leukopenia - Lymphopenia - Lázas neutropenia - Autoimmun thrombocytopenia - Hemoliticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek* - Allergia/ allergiás reakció+
Anyagcsere-, és táplálkozási betegségek és tünetek - Anorexia - Hyperglykaemia - Hypokalaemia - Hyponatraemia - Hypernatraemia - Dehidráció - Metabolikus acidosis
Pszichiátriai kórképek - Depresszió - Insomnia - Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek - Perifériás szenzoros neuropathia - Érzékelési zavarok - Ízérzés zavara - Fejfájás - Szédülés - Motoros neuritis - Meningismus - Dysarthria - Reverzíbilis Posterior Leucoencephalo-pathiás szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek - Conjuctivitis - Látászavarok - Látásélesség átmeneti csökkenése - Látótér kiesés - Látóideg gyulladás - Átmeneti látásvesztés, ami reverzíbilis a terápia leállítását követően
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei - Ototoxicitás - Süketség
Érbetegségek és tünetek - Haemorrhagia - Bőrpír - Mélyvénás trombózis - Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek - Dyspnoea - Köhögés - Epistaxis - Csuklás - Tüdőembólia - Interstitialis tüdőbetegség, esetenként fatális kimenetellel - Tüdőfibrózis**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek - Hányinger - Hasmenés - Hányás - Stomatitis/ mucositis - Abdominalis fájdalom - Constipatio - Dyspepsia - Gastro-esophagealis reflux - Gastrointestinalis vérzés - Rectalis haemorrhagia - Ileus - Bélelzáródás - Colitis ideértve a Clostridium difficile által okozott hasmenést is - Pancreatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei - Bőrbetegségek - Alopecia - Bőr exfoliatio (vagyis kéz-láb szindróma), - Erythemás kiütés, - Kiütés, - Fokozott verejtékezés, - Köröm rendellenességek
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei - Hátfájás - Arthraligia - Csontfájdalom
Vese és húgyúti betegségek és tünetek - Hematuria - Dysuria - Kóros vizelési gyakoriság
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók - Kimerültség - Láz++ - Asthenia - Fájdalom - Az injekció beadásának helyén kialakuló reakció+++ - Mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei - Emelkedett májenzim szintek - Emelkedett alkalikus foszfatáz szint - Emelkedett bilirubin szint - Emelkedett laktát- dehidrogenáz szint - Testtömeg- növekedés (adjuváns kezelésnél) - Emelkedett kreatinin szint - Testtömeg-csökkenés (áttétek kezelésekor)
*Lásd az alábbi részletes ismertetést tartalmazó részt ** Lásd 4.4 pont. + Nagyon gyakori: gyakran előforduló allergiák/allergiás reakciók, amelyek a perfúzió alatt következnek be és esetenként fatális kimenetelűek (gyakori allergiás reakciók, mint pl. bőrkiütés, különösen urticariában, conjuctivitis, rhinitis). Gyakori anafilaxiás vagy anafilaktoid reakciók, ideértve a bronchospasmust, az angioödémát, a hypotoniát és az anafilaxiás sokkot. ++ Nagyon gyakoriak a lázas állapotok, az izommerevség (tremor), amelyek vagy (lázas neutropeniával, illetve anélkül jelentkező) fertőzés, vagy izolált, feltehetően immunológiai mechanizmusú láz miatt alakulnak ki. +++ Az injekció beadásának helyén beszámoltak helyi fájdalom, bőrpír, duzzant és thrombosis jelentkezéséről. Az extravasatio helyi fájdalmat és akár szövődményekhez vezető, súlyos gyulladást is előidézhet, különösen akkor, ha az oxaliplatint perifériás vénán keresztül adják be (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka (< 1/10 000): A májszinuszoidok obstrukciós szindrómája, más néven a máj veno-okkluzív megbetegedése, vagy ezzel a májbetegséggel összefüggő olyan pathologiás tünetek, mint például a peliosis hepatis, noduláris regeneratív hyperplasia és a szinuszoidok körüli fibrózis. Klinikai tünetként jelentkezhet a portális hipertónia és/vagy a transzaminázok emelkedése. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka (< 1/10 000): Akut tubularis necrosis, akut interstitialis nephritis és akut veseelégtelenség. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: A betegeknél tapasztalt incidencia (%) és a fokozat szerinti előfordulási gyakoriság
Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m² Metasztatikus állapot kezelési sémája Adjuváns kezelési séma
kéthetente Minden fokozat 3. fokozat 4. fokozat Minden fokozat 3. fokozat 4. fokozat
Anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Thrombocytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Febrilis neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Neutropeniás sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4
A forgalomba hozatalt követő tapasztalat alapján, gyakoriság nem ismert Haemolyticus uraemias szindróma. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: A betegeknél előforduló incidencia (%) és a fokozat szerinti előfordulási gyakoriság
Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m² Metasztatikus állapot kezelési sémája Adjuváns kezelési séma
kéthetente Minden fokozat 3. fokozat 4. fokozat Minden fokozat 3. fokozat 4. fokozat
Hányinger 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Hasmenés 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Hányás 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucositis/Stomatitis 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1
Hatásos antiemetikumokkal végzett profilaxis és/vagy kezelés javallott. A súlyos hasmenés, illetve hányás dehidrációt, paralitikus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidózist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5 fluorouracillal (5 FU) kombinálják (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek: Az oxaliplatin esetében a neurotoxicitás jelenti a dózislimitáló toxicitást, ami jelentkezhet szenzoros neuropathiával, amelyet a végtagok görcsével, illetve anélkül kialakuló dysaesthesia és/vagy paraesthaesia jellemez, és amelyet gyakran a hideg vált ki.. Ezek a tünetek a kezelt betegek akár 95 %-ában is előfordulhatnak. E tünetek fennállásának időtartama - amely a kezelési ciklusok közti szünetekben rendszerint javuló tendenciát mutat - a terápiás ciklusok számával együtt növekszik. A fájdalom és/vagy funkciózavar megjelenése - a tünetek fennállásának időtartamától függően - a gyógyszer adagjának csökkentését, sőt a gyógyszer elhagyását tehetik szükségessé (lásd a 4.4 pont). Ez a funkciózavar a finom mozdulatok kivitelezésének nehezítettségében nyilvánul meg, és feltehetően a szenzoros károsodás következménye. A 850 mg/m2-es kumulatív dózis (10 ciklus) mellett jelentkező permanens károsodások előfordulási rizikója mintegy 10%, míg 1020 mg/m2 es kumulatív dózis (12 ciklus) esetében ugyanez az érték kb. 20%. Az esetek többségében a neurológiai tünetek javulnak, illetve teljesen megszűnnek a gyógyszer elhagyását követően. Vastagbél carcinoma adjuváns kezelése során, a kezelés befejezését követő 6 hónap múlva a betegek 87% ánál nem, vagy csak enyhe tünetek jelentkeztek. A 3 éves utánkövetést követően a betegek 3% nál jelentkezett mérsékelt intenzitású perzisztáló lokalizált paraesthesia (2,3%), vagy funkcionális aktivitást befolyásoló paraesthesia (0,5%). Akut szenzoros idegrendszeri manifesztációról (lásd 5.3 pont) is beszámoltak, amelyek az oxaliplatin infúzió megkezdését követő órákban, gyakran hideghatás nyomán következnek be. A betegség rendszerint átmeneti paraesthesia, dysaesthsia vagy hypaesthesia formájában jelentkezhet..Az akut pharyngolarygeális dysesthesiának nevezett szindróma a kezelt betegek 1 2% ánál lép fel. Jellemző tünetei a szubjektív módon megélt dysphagia vagy objektív jelek (cianózis, hypoxia) nélküli nehézlégzés/fulladásérzet, továbbá laryngo- vagy bronchospasmus (ziháló, sípoló légzés nélkül). Bár ilyen esetekben többféle gyógyszer, így antihisztaminok vagy brochodilatátorok is alkalmazhatók, a tünetek rendszerint maguktól is gyorsan elmúlnak. Az infúzió beadás idejének megnyújtása segít csökkenteni a szindróma megjelenésének gyakoriságát (lásd a 4.4 pont). Esetenként egyéb tünetekről, így az állkapocs/izmokban jelentkező spasmus/izomkontrakciók - akaratlan izommozgás/izomrángás/myoclonus, koordinációs zavarok/abnormális testtartás/ataxia/egyensúly-zavarok, torok vagy mellkasi szorítás/nyomásérzés/diszkomfort érzés/fájdalom kialakulásáról is beszámoltak. Emellett az agyidegek működészavara által előidézett vagy izolált esetként megjelenő ptosis, diplopia, időnkét hangszalag-bénulásként leírt aphonia/dysphonia/rekedtség, kóros ízérzés a nyelven, vagy esetenként aphasiaként leírt dysarthria, trigeminus neuralgia/facialis fájdalom/szemfájdalom, látásélesség csökkenés, valamint látótér-zavarok is felléphetnek. Az oxaliplatin terápia alatt egyéb neurológiai tünetekről, így dysarthriáról, a mély ínreflexek kieséséről, Lhermitte tünet fellépéséről is beszámoltak, továbbá neuritis optica izolált eseteit is leírták. Nem ismert gyakorisággal előforduló, forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Convulsio Immunrendszeri betegségek és tünetek A betegeknél előforduló incidencia (%) és a fokozat szerinti előfordulási gyakoriság
Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m² Metasztatikus állapot kezelési sémája Adjuváns kezelési séma
kéthetente Minden fokozat 3. fokozat 4. fokozat Minden fokozat 3. fokozat 4. fokozat
Allergiás reakciók / allergia 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6

Interakciók:
Nem figyeltek meg változást az 5 fluorouracil (5 FU) expozíció szintjében azon betegeknél, akik közvetlenül az 5 fluorouracil (5 FU) alkalmazása előtt 85 mg/m2 egyszeri oxaliplatin dózist kaptak. In vitro vizsgálatok szerint a következő hatóanyagok nem szorították ki számottevően az oxaliplatint a plazmafehérje kötésből: eritromicin, szalicilátok, granizetron, paklitaxel és nátrium valproát.

Figyelmeztetések:
Az oxaliplatin kizárólag onkológiai osztályokon, gyakorlott onkológus felügyelete mellett alkalmazható. Vesekárosodás Miután mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő információ az oxaliplatin biztonságos alkalmazásáról, a készítményt kizárólag az adott beteget érintő előny/kockázat megfelelő mérlegelése után szabad adni. Ilyen esetekben a vesefunkció szoros ellenőrzése, illetve szükség esetén a dózis - toxicitástól függő - módosítása ajánlott. Túlérzékenységi reakciók Különleges monitorozást kell biztosítani azon betegek számára, akiknek anamnézisében más, platinatartalmú készítményekkel szembeni allergiás manifesztációk szerepelnek. Anafilaxiás reakciók jelentkezésekor a perfúziót azonnal le kell állítani és megfelelő tüneti kezelést kell elindítani. Ezeknél a betegeknél az oxaliplatin ismételt alkalmazása ellenjavallt. Minden platinatartalmú gyógyszerrel kapcsolatosan beszámoltak kereszt reakciókról, esetenként fatális kimenetellel. Oxaliplatin extravasatioja esetén az infúziót azonnal le kell állítani és a szokásos helyi tüneti terápiát kell elkezdeni. Neurológiai tünetek Az oxaliplatin által előidézett neurológiai toxicitásra fokozott figyelmet kell fordítani, különösen akkor, ha olyan gyógyszerkészítménnyel adják együtt, amelynek specifikus mellékhatása a neurológiai toxicitás. Az oxaliplatin minden egyes alkalmazása előtt és a kezelés befejezése után is rendszeres neurológiai vizsgálat elvégzése javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknél a kétórás oxaliplatin infúzió adása alatt, vagy az azt követő órákban akut laryngopharyngeális dysaesthesia alakul ki (lásd a 4.8 pont), a következő oxaliplatin kezelést 6 órás infúzióban kell adni. Perifériás neuropathia Amennyiben neurológiai tünetek (paraesthesia, dysaesthesia) alakulnak ki, a tünetek fennállásának időtartama és súlyossága alapján az oxaliplatin dózisát az alábbiak szerint javasolt módosítani: - Hét napnál tovább tartó, zavaró tünetek esetén a következő oxaliplatin dózist 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re kell csökkenteni (áttétek kezelésekor), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben). - Ha a funkcionális károsodás nélküli paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az esedékes oxaliplatin adagot 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re kell csökkenteni (áttétek kezelésekor), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben). - Ha a funkcionális károsodással járó paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az oxaliplatin kezelést fel kell függeszteni. - Amennyiben a panaszok az oxaliplatin terápia felfüggesztése után javulnak, megfontolható a gyógyszer ismételt alkalmazása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a perifériás szenzoros neuropathia tünetei a kezelés befejezését követően is fennmaradhatnak. Adjuváns kezelésben az alkalmazás befejezését követően akár 3 évig is fennmaradhat mérsékelt lokalizált paraesthesia vagy funkcionális aktivitást akadályozó paraesthesia. Reverzíbilis Posterior Leucoencephalopathiás Szindróma (RPLS) Reverzíbilis Posterior Leukoencephalopathiás Szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik az oxaliplatint kombinált kemoterápia részeként kapták. Az RPLS egy ritka, reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai elváltozás, amelynek tünetei között szerepelhet a görcsroham, hypertonia, fejfájás, zavartság, vakság és egyéb látás , valamint neurológiai zavarok (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg MRI vel (Magnetic Resonance Imaging) kell igazolni. Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció Hányingerrel és hányással jelentkező gasztrointesztinális toxicitásban profilaktikus és/vagy terápiás antiemetikum adása javasolt (lásd a 4.8 pont). A főként az 5 fluorouracillal (5 FU) kombinált kezelés során fellépő súlyos hasmenés, illetve hányás dehidrációt, paralitikus ileust, intestinalis obstrukciót, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat. Hematológiai toxicitás bekövetkeztekor (neutrofilszám <1,5 × 09/l és/vagy thrombocytaszám <50 × 109/l), a következő kezelést el kell halasztani és csak a megfelelő hematológiai értékek normalizálódása után szabad folytatni. A terápia megkezdése előtt, majd ezt követően minden újabb kezelést megelőzően a differenciált fehérvérsejtszámot is magában foglaló minőségi vérképet kell készíteni. Az oxaliplatin és az 5 fluorouracil kombinációjával kezelt betegeket megfelelő felvilágosításban kell részesíteni a hasmenés/hányás, mucositis/stomatitis és neutropenia kockázatáról annak érdekében, hogy panaszok esetén a betegek a lehető leghamarabb felkeressék kezelőorvosukat, és megfelelő kezelésben részesüljenek. Neutropeniával vagy anélkül jelentkező mucositisben/stomatitisben a következő kezelést legalább a mucositis/stomatitis 1 es fokozatú normalizálódásáig és/vagy a >1,5 × 109/l neutrofilszám eléréséig el kell halasztani. Oxaliplatin és 5 fluorouracil (folinsavval [FA] vagy anélkül alkalmazott) kombinációjában az 5 fluorouracil kezeléssel kapcsolatos toxicitás esetén az ilyenkor szokásos dóziskorrekciót kell alkalmazni. 4 es fokozatú hasmenés, 3 4 es fokozatú neutropenia (neutrofilszám < 1,0 × 109/l), 3 4 es fokozatú thrombocytopenia (thrombocytaszám <50 × 109/l) jelentkezésekor - az 5 fluorouracil (5 FU) szükséges adagcsökkentésén kívül - az oxaliplatin dózisát 85 mg/m2 ről 65 mg/m2 re (áttétek kezelésekor), illetve 75 mg/m2 re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni. Látszólag ok nélkül jelentkező légzőszervi panaszok, mint pl. száraz köhögés, dyspnoe, crepitatio vagy röntgenvizsgálattal kimutatható tüdőbeszűrődések esetén az oxaliplatin kezelést addig fel kell függeszteni, amíg a további tüdőgyógyászati vizsgálatokkal kizárható az interstitialis tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis jelenléte (lásd 4.8 pont). Májeltérések Kóros májfunkciós értékek, vagy a máj metasztázisokkal nem magyarázható portális hypertonia kialakulásakor gondolni kell a nagyon ritkán megjelenő, gyógyszer okozta hepato vascularis elváltozásra. Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásról lásd a 4.6 pontot. Termékenység Preklinikai vizsgálatokban az oxaliplatin genotoxikus hatását figyelték meg. Ebből következően az oxaliplatin kezelésben részesülő férfibetegeknek a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől. Ezen túlmenően a beteget tanáccsal kell ellátni a kezelést megelőző sperma-konzerválás lehetőségeivel kapcsolatban, ugyanis az oxaliplatin akár irreverzíbilis módon is károsíthatja a fertilitást. Az oxaliplatin kezelés alatt álló nők nem eshetnek teherbe, ezért hatékony fogamzásgátló módszerről kell gondoskodniuk (lásd 4.6 pont). Terhesség Terhes nőknél történő biztonságos alkalmazásról jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő információk. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást tapasztaltak. Ebből következően oxaliplatin alkalmazása nem javasolt terhesség ideje alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fertilis korban levő nőknél. Oxaliplatin alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg, ha a beteget tájékoztatják a magzatot érintő kockázatokról és a beteg beleegyezik a kezelésbe. A kezelés befejezését követően a nőknek 4, a férfiaknak pedig még 6 hónapon keresztül megfelelő hatékonyságú fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk. Szoptatás Nem vizsgálták, hogy az oxaliplatin kiválasztódik e az anyatejbe. Az oxaliplatin kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Az oxaliplatinnak lehetnek termékenységet gátló hatásai (lásd a 4.4 pont).

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, platina vegyületek. ATC kód: L01X A03 Az oxaliplatin daganatellenes gyógyszer, amely a platina-alapú vegyületek azon új osztályába tartozik, amelynél a platina atom 1,2-diamino-ciklohexánnal („DACH”) és egy oxalát-csoporttal alkot komplexet. Az oxaliplatin egyszeres enantiomer, cisz-[oxalát(transz-l-1,2- DACH)platina]. Az oxaliplatin széleskörűen fejt ki mind in vitro citotoxikus, mind in vivo daganatellenes hatást számos daganatmodell-rendszerben, így az emberi colorectalis carcinoma modelljeiben is. Az oxaliplatin bizonyítottan hatásos in vitro és in vivo a különféle ciszplatin-rezisztens modellekben is. Az 5 FU-val kombinálva in vitro és in vivo is szinergista citotoxikus hatást figyeltek meg. Az oxaliplatin hatásmechanizmusának vizsgálatai – bár a hatásmechanizmust nem teljesen tisztázták - azt mutatják, hogy az oxaliplatin biológiai átalakulásának az eredményeképpen létrejövő akva-származékok – mind szálak közötti, mind szálon belüli keresztkötéseket képezve – kölcsönhatásba lépnek a DNS-sel, emiatt a DNS-szintézis felbomlik, és ez vezet a citotoxikus és daganatellenes hatáshoz. Áttéteket adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében három klinikai vizsgálatban számoltak be az 5 FU/FA-val kombinált oxaliplatin (85 mg/m² kéthetenként ismételve) hatásosságáról: - Egy kétkarú, összehasonlító, fázis III. vizsgálatban, első vonalbeli kezelésként 420 beteget soroltak véletlenszerűen 5 FU/FA-val (LV5FU2, N= 210) vagy oxaliplatinnal kombinált 5 FU/FA val (FOLFOX4, N= 210) kezelt csoportba. - Egy előzetesen kezelt betegeken végzett, összehasonlító, háromkarú, fázis III. vizsgálatban, 821, az irinotekán + 5 FU/FA kombinációra nem reagáló beteget soroltak véletlenszerűen 5 FU/FA val (LV5FU2, N= 275), monoterápiában adott oxaliplatinnal (N= 275), vagy oxaliplatinnal kombinált 5 FU/FA-val (FOLFOX4, N= 271) kezelt csoportba. - Végül egy nem kontrollos, fázis II. vizsgálatban az 5 FU/FA-kezelésre (LV5FU2) nem reagáló betegeket oxaliplatinnal kombinált 5 FU/FA-val kezelték (FOLFOX4, N= 57). A két randomizált klinikai vizsgálat az első vonalbeli terápiában és az előzetesen kezelt betegek esetén szignifikánsan magasabb válaszarányt, és hosszabb progressziómentes túlélést (PFS), ill. progresszióig eltelt időtartamot (TTP) mutatott, mint az önmagában adott 5 FU/FA-kezelés (LV5FU2). Az előzetesen már kezelt, refrakter betegeken végzett vizsgálatban az átlagos általános túlélésben (OS) talált különbség az oxaliplatinnal és 5 FU/FA kombinációval (FOLFOX4) történő kezelés esetén a statisztikai szignifikanciát nem érte el. Az oxaliplatin + 5 FU/FA (FOLFOX4) és önmagában adott 5 FU/FA (LV5FU2) kezelésre adott válaszarány
Válaszarány, % (95% CI) független radiológiai áttekintés ITT analízis 5‑FU/FA (LV5FU2) Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) Oxaliplatin- monoterápia
Első vonalbeli kezelés 22 (16‑27) 49 (42‑46) NA*
Válaszarány értékelése 8 hetenként P-érték = 0,0001
Előzetesen kezelt betegek (irinotekán + 5‑FU/FA-ra refrakter) 0,7 (0,0‑2,7) 11,1 (7,6‑15,5) 1,1 (0,2‑3,2)
Válaszarány értékelése 6 hetenként P-érték < 0,0001
Előzetesen kezelt betegek (5‑FU/FA-ra refrakter) Válaszarány értékelése 12 hetenként NA* 23 (13‑36) NA*

CI: konfidencia intervallum 5‑FU: 5-fluorouracil FA: folinsav ITT: szándékolt kezelés szerinti *NA: nem adaptálható
Átlagos progressziómentes túlélés (PFS)/a progresszióig eltelt átlagos idő (TTP) oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4), illetve önmagában adott 5‑FU/FA (LV5FU2) kezelés esetén
Átlagos PFS/TTP, hónapok (95% CI) független radiológiai áttekintés ITT analízis 5‑FU/FA (LV5FU2) Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) Oxaliplatin- monoterápia
Első vonalbeli kezelés (PFS) 6,0 (5,5‑6,5) 8,2 (7,2‑8,8) NA*
Log-rang P érték = 0,0003
Előzetesen kezelt betegek (TTP) (irinotekán + 5‑FU/FA-ra refrakter) 2,6 (1,8‑2,9) 5,3 (4,7‑6,1) 2,1 (1,6‑2,7)
Log-rang P érték = 0,0001
Előzetesen kezelt betegek (5‑FU/FA-ra refrakter) NA* 5,1 (3,1‑5,7) NA*

CI: konfidencia intervallum 5‑FU: 5-fluorouracil FA: folinsav ITT: szándékolt kezelés szerinti *NA: nem adaptálható
Átlagos általános túlélés (OS) oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4), illetve önmagában adott 5‑FU/FA (LV5FU2) kezelés esetén
Átlagos OS, hónapok (95% CI) ITT analízis 5‑FU/FA (LV5FU2) Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) Oxaliplatin- monoterápia
Első vonalbeli kezelés 14,7 (13,0‑18,2) 16,2 (14,7‑18,2) NA*
Log-rang P érték = 0,12
Előzetesen kezelt betegek (irinotekán + 5‑FU/FA-ra refrakter) 8,8 (7,3‑9,3) 9,9 (9,1‑10,5) 8,1 (7,2‑8,7)
Log-rang P érték = 0,09
Előzetesen kezelt betegek (5‑FU/FA-ra refrakter) NA* 10,8 (9,3‑12,8) NA*

CI: konfidencia intervallum 5‑FU: 5-fluorouracil FA: folinsav ITT: szándékolt kezelés szerinti *NA: nem adaptálható Az előzetesen kezelt, a kezelés megkezdése előtt tüneteket mutató betegek esetén az oxaliplatin/5 FU/FA (FOLFOX4) kezelés szignifikáns mértékben javította a betegséggel összefüggő tüneteket a csak 5 FU/FA (LV5FU2) kezelést kapókkal összehasonlítva (27,7% vs. 14,6%, p= 0,0033). Az előzetesen nem kezelt betegeknél nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között az életminőségi paraméterek tekintetében. Azonban az életminőségi pontszámok általában jobbak voltak a kontroll ágban az általános egészségi állapot és a fájdalom vonatkozásában, és rosszabbak az oxaliplatin ágban a hányingert, hányást illetően. Az összehasonlító MOSAIC, fázis III. vizsgálatban 2246 beteget randomizáltak (899 II. stádiumú/Duke B2 és 1347 III. stádiumú/Duke C) a coloncarcinoma elsődleges daganatának eltávolítását követően, a kezelés kiegészítésére önmagában adott 5 FU/FA (LV5FU2), n= 1123 (B2/C= 448/675), illetve oxaliplatin és 5 FU/FA (FOLFOX4), n= 1123 (B2/C=451/672) kezelési csoportba. EFC 3313 3-éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* az egész vizsgálati populációban
Kezelési ág 5‑FU/FA (LV5FU2) Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4)
3-éves betegségmentes túlélés százalékosan (95% CI) 73,3 (70,6‑75,9) 78,7 (76,2‑81,1)
Kockázati arány (95% CI) 0,76 (0,64‑0,89)
Sztratifikált log rang próba P=0,0008
* átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek) A vizsgálat az oxaliplatin és 5 FU/FA kombináció (FOLFOX4) összességében szignifikáns előnyét mutatta az önmagában adott 5 FU/FA-hoz (LV5FU2) viszonyítva. EFC 3313 3-éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a betegség stádiuma szerint
Beteg stádiuma II stádium (Duke B2) III stádium (Duke C)
Kezelési ág 5‑FU/FA (LV5FU2) Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) 5‑FU/FA (LV5FU2) Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4)
3-éves betegségmentes túlélés százalékosan (95% CI) 84,3 (80,9‑87,7) 87,4 (84,3‑90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4‑76,2)
Kockázati arány (95% CI) 0,79 (0,57‑1,09) 0,75 (0,62‑0,90)
Log rang próba P=0,151 P=0,002
* átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek) Általános túlélés (ITT analízis): A 3-éves betegségmentes túlélés értékelésekor, mely a MOSAIC vizsgálat elsődleges végpontja volt, az oxaliplatin + 5 FU/FA (FOLFOX4) ágon a betegek 85,1%-a életben volt, szemben az 5 FU/FA (LV5FU2) ággal, ahol ez az érték 83,8% volt. Ez összességében a mortalitás kockázatának 10%-os csökkenését jelenti az oxaliplatin + 5 FU/FA (FOLFOX4) előnyére, ami azonban nem éri el a statisztikai szignifikanciát (kockázati arány = 0,90). Az értékek a II. stádiumú (Duke B2) alcsoportban 92,2% versus 92,4% (kockázati arány = 1,01), a III stádiumú (Duke C) alcsoportban pedig 80,4% versus 78,1% (kockázati arány = 0,87), az oxaliplatin + 5 FU/FA (FOLFOX4), illetve az 5 FU/FA (LV5FU2) ágon.

Farmakokinetika:
Az egyes aktív komponensek farmakokinetikáját nem határozták meg. Az összes kötésben nem lévő, aktív és inaktív platinavegyület keverékét képviselő ultrafiltrálható platina farmakokinetikája a háromhetenként 1 5 cikluson át adott oxaliplatin 130 mg/m2 kétórás infúzió és a kéthetenkénti 1 3 cikluson át adott oxaliplatin 85 mg/m2 dózisának beadása után a következő volt: A platina becsült farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az ultrafiltrátumban, ismételten alkalmazott, kéthetenkénti 85 mg//m2, illetve háromhetenkénti 130 mg//m2 oxaliplatin dózisok után
Dózis Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss CL
μ g/ml μ g.h/ ml μ g.h/ml h h h l l/h
85 mg/m2 átlag 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m2 átlag 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19.0 261 3,07
Az AUC0-48, és Cmax középértékeket a 3. ciklusban (85 mg/m2) illetve az 5. ciklusban (130 mg/m2)) határozták meg. Az AUC, Vss, CL, és CLR0-48 középértékeket az 1 ciklusban határozták meg. A Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss és CL értékeket nem-kompartmentális elemzéssel, míg a t1/2α, t1/2β, és t1/2γ, értékeket kompartmentális elemzéssel (az 1.-3. ciklusokat kombinálva) határozták meg. Kétórás infúzió végén a beadott platina 15% a van jelen a szisztémás keringésben, míg a maradék 85% gyorsan eloszlik a szövetekben vagy kiválasztódott a vizeletbe. A vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való irreverzíbilis kötődés azt eredményezi, hogy ezen mátrixok felezési ideje közel áll a vörösvértestek és a szérum albumin természetes cserélődésének idejéhez. A kéthetenkénti 85 mg/m2, illetve a háromhetenkénti 130 mg/m2 oxaliplatin alkalmazását követően nem volt megfigyelhető felhalmozódás a plazma ultrafiltrátumban és a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotot már az első ciklusban sikerült elérni ebben a mátrixban. Az inter és intra individuális variabilitás rendszerint nem számottevő. Az in vitro biotranszformációt nem enzimatikus lebomlás eredményének tartják és nincs arra utaló bizonyíték, hogy a diamino ciklohexán (DACH) gyűrű a citokróm P450 közvetítésével alakulna át. A betegekben az oxaliplatin nagymértékű biotranszformáción megy keresztül, ezért a kétórás infúzió végén nem lehet a hatóanyagot a plazma ultrafiltrátumban változatlan formában kimutatni. Későbbi időpontokban számos citotoxikus biotranszformációs terméket, így monoklór-, diklór-, és diaquo-DACH platinafajtát lehetett azonosítani a szisztémás keringésben, több egyéb inaktív konjugátummal együtt. A platina túlnyomóan a vizelettel választódik ki, főleg az alkalmazást követő 48 órában. Az ötödik napra a teljes dózis megközelítőleg 54% a volt kimutatható a vizeletben és kevesebb, mint 3%-a a székletben. A vesekárosodás oxaliplatin diszpozíciójára gyakorolt hatását eltérő vesefunkciójú betegeknél vizsgálták. Az oxaliplatint 85 mg/m2 dózisban adták a normál veseműködésű (CLcr > 80 ml/perc, n=12) kontroll csoportban, valamint az enyhe (CLcr = 50 80 ml/perc, n=13) és közepesen súlyos (CLcr = 30 49 ml/perc, n=11) vesekárosodásban szenvedő betegeknek, illetve 65 mg/m2 dózisban a súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc, n=5) szenvedő résztvevőknek. Az expozíció középértéke sorrendben 9, 4, 6, és 3 ciklus volt, az 1. ciklusban a farmakokinetikai adatok sorrendben 11, 13, 10, és 4 betegtől származnak. Növekedett a platina plazma ultrafiltrátum (PUF) AUC, és az AUC/dózis értéke, a teljes és renalis CL és Vss pedig a fokozódó vesekárosodással arányosan csökkent, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kis) csoportjában. A veseműködés károsodás vs. normál vesefunkció alapján becsült AUC/dózis átlagarányok pontbecslése (90% CI) sorrendben 1,36 (1,08; 1.71), 2,34 (1,82; 3,01), illetve 4,81 (3,49; 6,64) volt az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az oxaliplatin eliminációja jelentős mértékben összefügg a kreatinin clearance szel. A teljes platina PUF CL sorrendben 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) és 0,21 (0,15, 0,29), illetve Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) és 0,27 (0,20, 0,36) volt az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodású betegeknél. A platina PUF teljestest clearance e ennek megfelelően enyhe, közepesen súlyos, és súlyos vesekárosodás esetén sorrendben 26, 57, illetve 79% kal csökkent a normál veseműködésű betegekéhez képest. A platina PUF renalis clearance e sorrendben 30, 65, illetve 84% kal csökkent az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekhez képest. A platina PUF béta felezési ideje növekedett a vesekárosodás egyre nagyobb mértékű súlyosbodása szerint, főként a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjában. Annak ellenére, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kis létszámban vettek részt a vizsgálatban, a kinyert adatok erre a betegcsoportra is vonatkoznak, amit figyelembe kell venni, ha az oxaliplatint súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára rendelik (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár