Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Az Etoposid Ebewe 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készímény (a továbbiakban Etoposid Ebewe) intravénásan alkalmazandó daganatellenes szer. Alkalmazható önmagában vagy egyéb daganatellenes szerekkel kombinációban. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az etopozid alkalmazható a kissejtes tüdő karcinóma, nem szeminomatózus here karcinóma, akut mielo-monocitás és mielocitás leukémia (AML, M4 vagy M5 FAB altípus) kombinációs kezelésének részeként az indukciós kemoterápia sikertelenségét követően. Vannak olyan adatok, melyek szerint objektív válasz észlelhető a nem-kissejtes tüdődaganat palliatív kezelésében, a Hodgkin-betegség reindukciós kezelésében, a non-Hodgkin limfóma és akut mielocitás leukémia indukciós kezelésében gyerekeknél és felnőtteknél, valamint a chorion-karcinóma indukciós és reindukciós kezelésében.

Ellenjavallatok:
• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Mieloszupresszió esetén sárgaláz elleni oltás és egyéb elő vakcinák alkalmazása ellenjavallott (lásd 4.5 pont).

Adagolás:
Az alkalmazás módja Az Etoposid Ebewe készítményt kizárólag a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos alkalmazhatja, vagy az alkalmazás ilyen szakember közvetlen felügyelete mellett végezhető. Az Etoposid Ebewe koncentrátumot alkalmazás előtt hígítani kell (a gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokatlásd a 6.6 pontban). Az Etoposid Ebewe szükséges dózisát közvetlenül a beadás előtt 5%-os glükóz vagy 0,9%-os NaCl oldattal 0,2-0,4 mg/ml koncentrátumra kell hígítani; a végső koncentráció általában ne haladja meg a 0,25 mg/ml-t. Az etopozidot lassú intravénás infúzióban, 30 60 perc alatt kell beadni. A beteg toleranciájától függően hosszabb infúziós időre is szükség lehet. Minthogy gyors intravénás alkalmazás után alacsony vérnyomás fellépéséről számoltak be, a készítményt gyors intravénás injekcióban alkalmazni tilos! Vigyázni kell, hogy az infúzió az érpályából ne juthasson a szövetek közé. Egyéb potenciálisan toxikus szerekhez hasonlóan, az Etoposid Ebewe oldat kezelésekor és elkészítésekor óvatosság ajánlott. Az Etoposid Ebewe oldattal való véletlenszerű érintkezés bőrreakciókat okozhat. Védőkesztyűk használata ajánlott. Az Etoposid Ebewe oldattal érintkezett bőrt vagy nyálkahártyát szappanos vízzel azonnal le kell mosni. Citotoxikus szerekkel terhes nők nem dolgozhatnak. Adagolás Felnőttek: Az Etoposid Ebewe javasolt dózisa naponta 60-120 mg/m2 i.v. 5 egymást követő napon. Az Etoposid Ebewe mieloszupressziót okozhat, ezért a kezelést 10-20 napnál gyakrabban nem szabad megismételni. Nem hematológiai indikáció esetén a kezelés 21 napnál gyakrabban nem ismételhető. Az Etoposid Ebewe készítménnyel folytatott infúziós kezelési ciklust nem szabad addig megismételni, amíg a vérképet nem ellenőrzik, és azt a mieloszupresszió vonatkozásában kielégítőnek nem találják (lásd alább). A dózis meghatározása: Az Etoposid Ebewe dózisát a kombinációs protokoll csontvelő-tartalékot potenciálisan supprimáló egyéb gyógyszerei vagy a megelőző sugárterápia myeloszupresszív hatásának figyelembe vételével kell meghatározni. Az Etoposid Ebewe nem adható 1500 sejt/mm3 neutrofilszám vagy 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszám alatt, hacsak azt nem a malignus betegség okozza. Vesekárosodás: Károsodott veseműködésű betegeknél a mért kreatinin-clearance alapján a következő kezdőadag módosítás javasolt:
Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt napi dózis (a standard dózis %-a)
>50 100
15-50 75
A következő dózisokat a beteg toleranciáját és a klinikai hatást alapul véve kell meghatározni. 15 ml/perc kreatinin-clearance alatti értékekkel rendelkező betegeknél történő alkalmazásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (ezeknél a betegeknél a dózis további csökkentése megfontolandó). Gyermekpopuláció: Gyermekpopulációban nem vizsgálták szisztematikusan az etopozid biztonságosságát és hatásosságát. Idősek: A dózis módosítása nem szükséges. Dózismódosítás A dózist a kombinációban adott egyéb szerek mieloszupresszív hatásának, illetve a csontvelő rezervet befolyásoló előzetes sugárkezelés vagy kemoterápia figyelembe vételével kell módosítani. A kezdő dózist követő további dózisokat módosítani kell, ha az 500 sejt/mm3 alatti neutrofilszám 5 napnál hosszabban fennáll vagy lázzal, illetve infekcióval jár, ha a thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alatti, vagy más 3. vagy 4. fokú toxicitás alakul ki, vagy a ha a kreatinin clearance kevesebb 50 ml/percnél.

Mellékhatások:
Az alább felsorolt nemkívánatos mellékhatások gyakoriságát szervrendszerek és gyakoriság szerint, a következő gyakorisági kategóriák szerint definiálják: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/10 - <1/10), nem gyakori (1/1,000 - <1/100) és ritka (1/10,000 - <1/1,000).
Etopozid-kezelés során jelentett mellékhatások (MedDRA szerint)
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Akut leukémia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Mieloszupresszió*, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia, anémia
Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anafilaxia típusú reakciók**
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés
Nem gyakori Perifériás neuropátia
Ritka Görcsök***,opticus neuritis, átmeneti corticalis vakság, neurotoxicitás (pl. aluszékonyság, fáradtság)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Myocardialis infarctus, Ritmuszavar
Érbetegségek és tünetek Gyakori Átmeneti szisztolés hipotenzió gyors intravénás adást követően, hipertónia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Tüdőfibrosis, interstitialis pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom, székrekedés, hányinger és hányás, étvágytalanság
Gyakori Mucositis (a stomatitist és eosophagitist is beleértve), hasmenés
Ritka Nyelési zavar, ízérzékelés zavara
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Hepatotoxicitás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia, pigmentáció
Gyakori Bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés
Ritka Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális necrolysis, irradiációs „recall” dermatitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyengeség, fáradtság
Gyakori Extravazáció****, phlebitis
* Fatális kimenetellel járó mieloszupresszió előfordulását jelentették. ** Az anafilaxiás típusú reakciók fatálisak lehetnek. *** A görcsök alkalmanként allergiás reakcióval összefüggésben jelentkeznek. **** A forgalomba hozatalt követően az extravazációval kapcsolatos szövődmények között előfordult lokális lágyrész toxicitás, duzzanat, fájdalom, celullitis, és nekrózis (bőrnekrózis is).
Az alábbi bekezdésekben a mellékhatások incidenciája olyan vizsgálatokból származik, amelyekben az etopozidot önmagában adták (középérték százalékban megadva). Hematológiai toxicitás: Az etopozid adását követően fatális kimenetellel járó mieloszupressziót jelentettek. A mieloszupresszió a leggyakoribb dózislimitáló tényező. A csontvelő általában 20 nap alatt teljesen regenerálódik, és kumulatív toxicitást nem észleltek. A granulocyta- és thrombocytaszám mélypontja általában az etopozid és etopozid foszfát adása után 10-14 nappal jelentkezik, az alkalmazás módjától és a kezelési protokolltól függően. A mélypont korábban jelentkezik intravénás adás esetén, mint per os adagolást követően. Leukopeniát 60-91%-ban és súlyos leukopeniát (kevesebb mint 1000 sejt/mm3) 7-17%-ban figyeltek meg etopozid/etopozid foszfát adása esetén. Thrombocytopenia a betegek 28-41%-nál, súlyos thrombocytopenia (kevesebb mint 50 000 sejt/mm3) a betegek 4-20%-nál fordult elő etopozid/etopozid foszfát adása esetén. Az etopoziddal/ etopozid foszfáttal kezelt neutropeniás betegeknél a láz és az infekció előfordulása is nagyon gyakori volt. Gasztrointesztinális toxicitás: Az etopozid fő gasztrointesztinális toxicitását a hányinger és hányás jelenti ( mely általában antiemetikus szerrel jól kezelhető. Az intravénás etopoziddal kezelt betegek 31-43% -ában jelentkezett. Az intravénás etopoziddal kezelt betegeknél étvágytalanságot 10-13%-ban, stomatitist 1-6%-ban észleltek. Ezeknél a betegeknél hasmenés 1-13%-ban jelentkezett. Alopecia: Néha akár teljes kopaszságig progrediáló, reverzibilis alopeciát az etopoziddal kezelt betegek 66%-nál figyeltek meg. Vérnyomás változások Hipotenzió: Etopoziddal kezelt betegeknél gyors intravénás adást követően átmeneti hipotenziót figyeltek meg, és ez nem volt összefüggésben cardialis toxicitással vagy EKG változásokkal. A hipotenzió általában jól reagál az etopozid infúzió leállítására és/vagy a szükség szerinti egyéb szupportív kezelésre. Az infúzió újraindításkor lassabb beadási sebességet kell alkalmazni. Elhúzódó hipotenziót nem észleltek. Hipertónia: Az etopoziddal végzett klinikai vizsgálatokban hipertóniás epizódokat észleltek. Ha az etopozidot kapó betegnél klinikailag szignifikáns hipertónia jelentkezik, a megfelelő szupportív kezelést el kell kezdeni. Allergiás reakciók: Anafilaxiás típusú reakciók előfordulását az etopozid intravénás adása alatt vagy az után azonnal észlelték. Bizonytalan, hogy milyen szerepet játszik az anafilaxiás típusú reakciók kialakulásában az infúzió koncentrációja vagy sebessége. A vérnyomás általában az infúzió leállítását követően néhány órán belül normalizálódik. Anafilaxiás típusú reakció az etopozid első adagja során is jelentkezhet. Etopozid adása során bronchospasmussal járó akut fatális reakciókat jelentettek. Anyagcsere szövődmények: Tumor-lízis szindróma (néha fatális kimenetellel) előfordulásáról számoltak be az etopozid más kemoterápiás szerrel történő együttadását követően.

Interakciók:
Vakcina Fokozott a fatális szisztémás vakcinációs betegség kockázata sárgaláz elleni vakcina alkalmazás esetén. Az élő kórokozót tartalmazó védőoltások alkalmazása immunszuprimált betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ciclosporin 2000 ng/ml feletti koncentrációt eredményező, nagy dózisú ciklosporin orális etopoziddal adva 80%-kal emelte az etopozid expozícióját (AUC) és 38%-kal csökkentette az etopozid teljes test clearance-t az önmagában adott etopoziddal összehasonlítva. Ciszplatin Az egyidejű ciszplatin-kezelés csökkenti az etopozid teljes test clearance-t. Mieloszupresszív hatással bíró gyógyszerek Az etopozidhoz hasonló mieloszupresszív hatással bíró más gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása várhatóan additív vagy szinergista hatást válthat ki (lásd 4.4 pont). Antraciklinek A preklinikai kísérletekben keresztrezisztenciát észleltek az antraciklinek és az etopozid között. Fenitoin Az egyidejű fenitoin-kezelés növeli az etopozid clearance-ét, és csökkenti a hatékonyságot. Warfarin Az egyidejű warfarin-kezelés megnyúlt nemzetközi normalizált arányt (INR) eredményezhet. Az INR szoros monitorozása javasolt. Fehérje-kötődés Az etopozid in vitro plazma protein kötődése 97%. A fenilbutazon, nátrium-szalicilát és aszpirin kiszoríthatja az etopozidot a plazma protein kötésből (lásd. 5.2 pont).

Figyelmeztetések:
Az Etoposid Ebewe kizárólag a daganatellenes kezelésben járatos szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Anafilaxiás reakció Az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az etopozid-kezelés során anafilaxiás reakció jelentkezhet, hidegrázás, láz, tachycardia, bronchospasmus, dyspnoe és hipotenzió formájában, ami akár fatális is lehet. A kezelés tüneti. Az infúzió adását azonnal le kell állítani, presszort, kortikoszteroidot, antihisztamint vagy volumen expandert kell adni, az orvos döntése szerint. Hipotenzió Az Etoposid Ebewe csak lassú (30 vagy 60 perces) intravénás infúzióban adható, mivel gyors intravénás injekció lehetséges mellékhatásaként hipotenzió jelentkezését észlelték. Extravazáció Az Etoposid Ebewe beadása során a beadás helyén reakciók jelentkezhetnek. Az extravazáció lehetősége miatt az infúzió beadásának helyét szorosan kell monitorozni a beadás során esetlegesen kialakuló infiltráció irányában. Az extravazációs reakció specifikus kezelés nem ismert. Bakteriális fertőzések A bakteriális fertőzéseket az etopozid-kezelés előtt kontrollálni kell. Óvatossági intézkedések Minden olyan esetben, amikor a kemoterápia során etopozid adása mellett döntenek, az orvosnak mérlegelnie kell a mellékhatások kockázatát csökkentő szerek szükségességét és hasznosságát. A legtöbb ilyen mellékhatás reverzibilis, ha korán észlelik. Súlyos reakció jelentkezése esetén a gyógyszer dózisát csökkenteni kell vagy az adást le kell állítani, és a megfelelő intézkedéseket kell megtenni a klinikus döntése szerint. Az etopozid adásakor óvatosság szükséges, megfelelően kell mérlegelni a szer további szükségességét, és az esetleges toxicitás ismételt jelentkezésére figyelni kell. Mieloszupresszió Infekciót vagy vérzést eredményező súlyos mieloszupresszió előfordulhat. Fatális mieloszupresszió előfordulását jelentették etopozid adását követően. Az etopozid-kezelés legjelentősebb toxicitását a dóziskorlátozó csontvelő-szupresszió jelenti. Az etopoziddal kezelt betegeknél a mieloszupresszióra utaló tüneteket gondosan és gyakran kell keresni a kezelés alatt és után is. A következő vizsgálatokat kell elvégezni az etopozid-kezelés megkezdése és minden további dózis előtt: thrombocytaszám, hemoglobinszint, minőségi és mennyiségi fehérvérsejtszám. Ha az etopozid kezelés előtt sugár- és/vagy kemoterápiát alkalmaznak, a kezelés kizárólag a csontvelő regenerálódása után kezdhető el. Az Etoposid Ebewe nem adható 1500 sejt/mm3 neutrofilszám vagy 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszám alatt, hacsak azt nem a malignus betegség okozza. A kezdő dózist követő további dózisokat módosítani kell, ha az 500 sejt/mm3 alatti neutrofilszám 5 napnál hosszabban fennáll vagy lázzal illetve infekcióval jár, ha a thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alatti, vagy más 3. vagy 4. fokú toxicitás alakul ki, vagy a ha a kreatinin clearance kevesebb 50 ml/percnél. A dózist a kombinációban adott egyéb szerek mieloszupresszív hatásának, illetve a csontvelő rezervet befolyásoló előzetes sugárkezelés vagy kemoterápia figyelembe vételével kell módosítani. Alacsony szérum albuminszint Alacsony szérum albuminszint esetén fokozott az etopoziddal összefüggő toxicitás kockázata. Károsodott máj- és veseműködés Károsodott máj- és veseműködésű betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vese- és májműködést a kumuláció veszélye miatt. Mutagenitás, fertilitás Mivel az etopozid mutagén, hatékony fogamzásgátló módszer szükséges nőknél és férfiaknál is a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül. Javasolt a genetikai konzílium, ha a pár gyermeket szeretne vállalni a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak fertilitását, későbbi gyermeknemzéshez spermium tárolása javasolt (lásd 4.6 pont). Másodlagos malignitas Etopozid tartalmú kemoterápiás protokollal kezelt betegeknél leírták akut leukémia előfordulását, ami jelentkezhet mielodiszpláziás szindrómával vagy anélkül. Sem a kumulatív kockázat, sem a szekunder leukémia kifejlődésével kapcsolatos prediszponáló faktorok nem ismeretesek. Felmerült az adagolási mód és az etopozid kumulatív dózisának szerepe is, de ezt nem igazolták. Egyes szekunder leukémiában szenvedő,epipodofillotoxint kapott betegnél a 11q23 kromoszóma rendellenességét figyelték meg. Ezt a rendellenességet megfigyelték olyan betegeknél is, akiknél az epipodofillotoxint tartalmazó kemoterápiás kezelés után szekunder leukémia alakult ki, és olyanoknál is, akiknél a leukémia de novo alakult ki. Epipodofillotoxin adás után kialakuló szekunder leukémia esetén észlelt másik jellemző a rövid latencia idő, a leukémia kialakulásáig eltelt átlagos idő 32 hónap. Gyermekek Gyermekpopulációban nem vizsgálták szisztematikusan az etopozid biztonságosságát és hatásosságát. Benzil-alkohol Az Etoposid Ebewe készítmény 20 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. Koraszülötteknek és újszülötteknek nem adható. Amennyiben a benzil-alkohol koncentrációja a szervezetben meghaladja a napi 90 mg/ttkg szintet, a halálos kimenetelű toxikus reakciók kockázata nő. Ezért a készítmény csecsemőknél és 3 éves kor alatti gyermekeknél nem alkalmazható Poliszorbát 80 Az Etoposid Ebewe készítmény poliszorbát 80-at tartalmaz. Koraszülötteknél poliszorbát tartalmú E-vitamin injekció adása esetén máj- és veseelégtelenséggel, légzészavarral, thrombocytopeniával és ascitesszel járó életveszélyes szindrómát észleltek. Etanol Az Etoposid Ebewe készítmény 260,6 mg etanolt tartalmaz milliliterenként. 120 mg/m2 etopozid dózis esetén az 1,6 m2 testfelszínű beteg 2,5 g etanolt kap. Ezt figyelembe kell venni, ha az Etoposid Ebewe oldatot olyan betegnek adják, akinek az anamnézisében alkohol abúzus szerepel, vagy aki diszulfirámot kap. Terhesség Az etopozid károsíthatja a magzatot a terhesség alatt alkalmazva. Kimutatták, hogy az etopozid egereknél és patkányoknál teratogén. Megfelelő és jól-kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálat nem áll rendelkezésre. A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Ha ezeket a gyógyszereket terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyre. Szoptatás Nem ismert, hogy az etopozid kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és mivel az etopozid potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, el kell dönteni, hogy a szoptatást hagyja-e abba az anya, vagy a gyógyszer adását állítják le, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya szempontjából. Termékenység Mivel az etopozid mutagén, hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges nőknél és férfiaknál is a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül. Javasolt a genetikai konzílium, ha a beteg gyermeket szeretne vállalni a kezelés befejezését követően. Mivel az etopozid csökkentheti a férfiak fertilitását, a későbbi gyermeknemzéshez spermium tárolása javasolt. Túladagolás 2,4-3,5 g/m2 összdózisok intravénásan adva 3 napon keresztül súlyos nyálkahártya-gyulladást és mielotoxicitást eredményezett. A javasoltnál nagyobb dózisú etopozidot kapó betegeknél jelentették metabolikus acidózis és súlyos májtoxicitás előfordulását. Az etopozidnak nincs specifikus antidotuma. Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni és a beteget szorosan kell monitorozni.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek / podofillotoxin származékok ATC: L01C B01 Az etopozid a podofillotoxin jelentős citotoxikus aktivitással és dózis-adagolás-függő tulajdonságokkal rendelkező szemiszintetikus származéka. Az etopozid hat a topoizomeráz II (DNS-nyitó enzim) működésére és a terminális fázisban gátolja a DNS szintézist. Ez az egyszeres és kettős DNS láncok hasítását eredményezi. A sejthalál az etopozid koncentrációtól és az expozíció időtartamától függ. Az etopozid fázis-specifikus, és a sejtosztódást az S- és a korai G2-fázisban állítja meg, de abban különbözik az egyéb ismert podofill-vegyületektől, hogy nem kumulálódik a metafázisban, hanem megakadályozza a sejtek mitózisát, illetve megsemmisíti a mitózist előkészítő sejteket.

Farmakokinetika:
Az etopozid farmakokinetikai tulajdonságai jelentős interindividuális különbségeket mutatnak. Eloszlás Gyorsan eloszlik, és az emberi szérumban kb. 94%-ban fehérjéhez kötődik. A plazmaszint csökkenés bi-exponenciális görbét mutat, és megfelel egy két-kompartmentes modellnek, aminek a megoszlási felezési ideje 1,5 óra, a terminális felezési ideje pedig 4 és 11 óra között van. Az átlagos megoszlási térfogat kb. a testtömeg 32%-nak felel meg. A fenilbutazon, nátrium-szalicilát és szalicilsav kiszoríthatja az etopozidot a plazma protein kötésből (lásd. 4.5 pont). Elimináció A beadott dózis kb. 45%-a választódik ki a vizelettel, és a dózis kétharmada változatlanul ürül 72 órán belül.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár