Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Emlőcarcinoma A Docetaxel Accord doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: • operábilis, nyirokcsomó–pozitív emlőcarcinoma • operábilis, nyirokcsomó–negatív emlőcarcinoma Operábilis, nyirokcsomó–negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). Docetaxel Accord doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. Docetaxel Accord monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkilálószert kellett alkalmazni. Docetaxel Accord trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2–t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. Docetaxel Accord kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklinszármazékot kellett alkalmazni. Nemkissejtes tüdőcarcinoma Docetaxel Accord előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nemkissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt. Docetaxel Accord ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nemkissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma A Docetaxel Accord prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormon rezisztens metasztatikus prosztata carcinoma kezelésére javallt. Gyomor adenocarcinoma A Docetaxel Accord ciszplatinnal és 5–fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját – szenvedő betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben korábban nem részesültek. Fej– és nyaki carcinoma A Docetaxel Accord ciszplatinnal és 5–fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej– és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallt.

Ellenjavallatok:
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 1500 sejt/mm3–nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

Adagolás:
A docetaxelkezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont). Adagolás Emlő–, nemkissejtes tüdő–, gyomor–, valamint fej– és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, oralis kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig a docetaxel adagolás előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G–CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére. Prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont). A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni háromhetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó–pozitív és nyirokcsomó–negatív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, amit 1 órával az 50 mg/m2 adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m2 adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet). A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteg kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel és 50 mg/m2 doxorubicin. Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m2, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotal vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soron következő docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetenként és 1250 mg/m2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. Nemkissejtes tüdőcarcinoma Nemkissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30–60 perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2. Prosztatacarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2. 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó oralisan naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). Gyomor adenocarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, ezt 1–3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m2 ciszplatin követi (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m2/nap 5–fluorouracil 24 órás folyamatos infúzió következik. A kezelést három hetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G–CSF–t kell használni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben”). Fej– nyaki carcinoma A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G–CSF–t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. • Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej és nyaki squamosus sejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” – SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m2 ciszplatin egyórás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5–fluorouracil 750 mg/m2/nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. • Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A lokálisan előrehaladott (technikailag nem reszekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej– és nyaki squamosus sejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m2 ciszplatin 30 perces – háromórás intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m2 5–fluorouracil követi, folyamatos infúzióban az 1–től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni. A ciszplatin és az 5–fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az adag módosítása kezelés közben Általánosságban A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3. Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxelkezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2–ről 75 mg/m2–re és/vagy 75 mg/m2– ről 60 mg/m2–re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése Meg kell fontolni a G–CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés alakul ki, a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m2–re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3–as vagy 4–es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²–re kell csökkenteni. Ciszplatinnal kombinációban: Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2–re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Kapecitabin kombináció esetén • A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. • Amennyiben először lép fel 2–es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabinkezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0–1–es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%–ával folytatható a kezelés. • Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2–es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3– as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0–1–es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakban a docetaxelkezelést 55 mg/m2–es dózissal kell folytatni. • Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4–es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyni. A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5–fluorouracillal kombinációban Amennyiben a G–CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75–ről 60 mg/m2–re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60–ról 45 mg/m2–re kell csökkenteni. 4–es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75–ről 60 mg/m2–re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani. A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5–fluorouracillal (5–FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:
Toxicitás Adag beállítás
3–as fokozatú Első esemény: 20%–kal csökkentse az 5–FU adagját
hasmenés Második esemény: ekkor 20%–kal csökkentse a docetaxel
adagját.
4–es fokozatú Első esemény: 20%–kal csökkentse a docetaxel és az 5–FU
hasmenés adagját.
Második esemény: kezelés megszakítása.
3–as fokozatú Első esemény: 20%–kal csökkentse az 5–FU adagját
stomatitis/mucositis Második esemény: az 5–FU alkalmazását hagyja csak abba,
minden ismételt kezelési ciklusban.
Harmadik esemény: 20%–kal csökkentse a docetaxel adagját.
4–es fokozatú Első esemény: csak az 5–FU alkalmazását hagyja abba, miden
stomatitis/mucositis ismételt kezelési ciklusban.
Második esemény: 20%–kal csökkentse a docetaxel adagját.
A ciszplatin és az 5–fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotal vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát, ill. fertőzést) jelentkezett, a profilaktikus védettség biztosítása érdekében ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G–CSF–t alkalmazni (pl. a 6– 15. napokon). Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek A 100 mg/m2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normálérték felső határának a 1,5–szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5–szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT– és AST–szint 3,5–szer, az alkalikus foszfatáz szint 6–szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5–fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5–szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5–szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek A docetaxel biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A docetaxelnek gyermekeknél emlőcarcinoma, nemkissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II–es és III–as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%–ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).

Mellékhatások:

Interakciók:
Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450–3A–t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4–gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4–gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4–gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4– gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxelclearance jelentős, 49%–os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance–e mintegy 50%–kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

Figyelmeztetések:
Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxelkezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³–es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). A docetaxelkezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5–fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G–CSF– kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF–fel kezelt betegeket profilaktikus G–CSF–kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF–fel kezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 pont) Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G– CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G–CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxelkezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxelkezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis, ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, intersticiális pneumoniát/pneumonitist, intersticiális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek, a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5– szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5–szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m2 és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5–szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6–szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5–fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5–szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5–szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxelkezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin) –tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxelkezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Szembetegségek Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO–t diagnosztizálnak, a docetaxelkezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4–gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G–CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor–bélrendszeri szövődmények Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, ill. hasmenés súlyos gyomor–bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). Leukémia Doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxelkezelésben (TAC – docetaxel/antraciklin/ciklofoszfamid) részesülő betegekben, a későn jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukémia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegeknél alkalmazott TAC–kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxelkezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Egy háromhetente docetaxelkezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxelkezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥ 10%–kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%–kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5–fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥ 10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF–fel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 395 mg vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, amely 10 ml sörrel vagy 4 ml borral megegyező adag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat. A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. A készítményben található alkohol mennyisége károsan befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.7 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen javallt. A docetaxelkezelésben részesülő, fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik–e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxelkezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Termékenység Nem–klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és javasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: taxánok, ATC kód: L01CD 02 Hatásmechanizmus A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázissejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p–glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma Docetaxel doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó–pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó–pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén 18–70 év közötti betegekben. A pozitív nyirokcsomók száma (1–3, 4+) alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 docetaxelt (TAC csoport), míg a másik csoport 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracilt és 500 mg/m2 ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G–CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor–pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC–kezelésben részesülő betegek 69%–ánál, ill. a FAC–kezelést kapók 72%– ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC–kezelésben részesülő betegekben a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FAC– kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39%, ill. 45%) ami 6%–os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC– kezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76%, ill. 69%), ami 7%–os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p = 0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, az előny/kockázat arány a TAC kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított. Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC–karon a FAC– karral összehasonlítva. A TAC–kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:
Betegségmentes túlélés Teljes túlélés
Beteg alcsoportok Betegek Relatív 95% CI p = Relatív 95% CI p =
száma hazárd* hazárd*
Poz. nyirokcsomók
száma
Összes 745 0,80 0,68–0,93 0,0043 0,74 0,61–0,90 0,0020
1–3 467 0,72 0,58–0,91 0,0047 0,62 0,46–0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70–1,09 0,2290 0,87 0,67–1,12 0,2746
* az 1–nél kisebb relatív hazárd a TAC–kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva Operábilis, nyirokcsomó–negatív emlőcarcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó–negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik alkalmasak a kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m2 docetaxel (539 beteg a TAC–karon) vagy 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracil és 500 mg/m2 ciklofoszfamid (521 beteg a FAC karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó–negatív emlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998–as St. Gallen–kritériumok szerint (tumorméret > 2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2–3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxisként G–CSF–kezelést rendeltek el a TAC– karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4–es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G–CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén– és/vagy progeszteron–receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC–kezelésben részesülő betegek 57,3%–ánál, ill. a FAC–kezelésben részesülők 51,2%–ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak. Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A medián követési periódus 77. hónapjában a TAC–karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC–karon. A TAC–kezelésben részesülő betegeknél 32%–kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC–kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%– os CI (0,49–0,93), p = 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC– kezelésben részesülő betegeknél 16,5%–kal csökkent a relapszus kockázata a FAC–kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazard = 0,84, 95%–os CI (0,65–1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC–kezelés javára volt pozitív. A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TAC– karon, a halálozási kockázatnak a FAC–karon észlelthez viszonyított 24%–os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%–os CI (0,46–1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC–kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%–os volt a FAC– kezelésben részesülő betegekéhez képest (relatív hazard = 0,91, 95%–os CI (0,63–1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC–karon, és 91,4% a FAC–karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC–karon és 89% a FAC–karon a 10 éves követési időpontban. A TAC–kezelés haszon/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC–kezeléshez képest. A TAC–kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó–negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent–to–Treat” analízis)
Beteg alcsoportok Betegek száma a Betegségmentes túlélés
Relatív hazárd* 95%–os CI
TAC csoportban
Összesen 539 0,68 0,49–0,93
Életkor szerinti 1–es
kategória
<50 év 260 0,67 0,43–1,05
> 50 év 279 0,67 0,43–1,05
Életkor szerinti 2–es
kategória
<35 év 42 0,31 0,11–0,89
>35 év 497 0,73 0,52–1,01
Hormonreceptor–
státusz
Negatív 195 0,7 0,45–1,1
Pozitív 344 0,62 0,4–0,97
Tumor mérete 285 0,69 0,43–1,1
≤2 cm
>2 cm 254 0,68 0,45–1,04
Szövettani grade
Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24–2,6
meg nem határozott
grade is)
Grade 2 216 0,77 0,46–1,3
Grade 3 259 0,59 0,39–0,9
30
Menopauza státusza
Premenopauza 285 0,64 0,40–1
Postmenopauza 254 0,72 0,47–1,12
*az 1–nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC–kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009–es St. Gallen–i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg–alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra
Relatív hazárd*
TAC FAC (TAC/FAC)
Alcsoportok (n=539) (n=521) (95% CI) p–érték
Megfelelnek a kemoterápia
relatív indikációinak
Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593
(8,4%) (11,5%)
Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072
(14,8%) (23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5–fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén–receptor PR = progeszteron–receptor aER/PR–negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm–es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox–féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. Docetaxel monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m2 docetaxelt kaptak három hetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m2 háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%–kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin–C és vinblasztin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m2 hat hetente és 6 mg/m2 három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként, 100 mg/m2 adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxelkezelést kapott 175 mg/m2 adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna – összesített válaszarány (32% vs. 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs. 12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel monoterápiás csoportban (55,4%), több 3–as és 4–es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%). Docetaxel doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m2) docetaxellel (75 mg/m2) (AT kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m2) ciklofoszfamiddal (600 mg/m2) (AC–kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. • A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT–, mint az AC–karon, p = 0,0138. A progresszióig eltelt közép–idő 37,3 hét volt az AT–karon (95% CI: 33,4–42,1), és 31,9 hét az AC–karon (95% CI: 27,4–36,0). • Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT–karon, mint az AC–karon, p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT–karon (95% CI: 52,8–65,9), és 46,5% az AC–karon (95% CI: 39,8–53,2). Ebben a vizsgálatban az AT–karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC–karon. Másrészről, az AC–karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT–karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%–nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%–nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT–karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC–karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. Docetaxel trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2–overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m2) kezelésre; a betegek 60%–a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak–e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a pivotal vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescens in situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%–a bizonyult az IHC alapján 3+betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%–a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve:
Paraméter docetaxel és trasztuzumab1 docetaxel1
n = 92 n = 94
Válaszarány 61% 34%
(95% CI) (50–71) (25–45)
A reagálás középideje (hónap)
(95% CI) 11,4 5,1
(9,2–15,0) (4,4–6,2)
A progresszióig eltelt 10,6 5,7
32
középidő (hónap) (7,6–12,9) (5,0–6,5)
(95% CI)
A túlélés középideje (hónap) 30,52 22,12
(95% CI) (26,8–nm) (17,6–28,9)
“nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1teljes analízis csoport („intent–to–treat”) 2 A túlélés becsült középideje Docetaxel kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m2 egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés középideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel) . Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nemkissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. Docetaxel platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan III. B vagy IV. stádiumú nemkissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%–os, vagy annál nagyobb KPS–el, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30–60 perces infúzióban háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/mlxmin) 30–60 perces infúzióban három hetente (TCis), illetve vinorelbin (V) 25 mg/m2 6– 10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:
TCis VCis Statisztikai analízis
n = 408 n = 404
Összesített túlélés
(Elsődleges végpont):
33
A túlélés középideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122
1 éves túlélés (%) 46 41 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Különbség: 5,4%
2 éves túlélés (%) 21 14 [95% CI: –1,1, 12,0]
Különbség: 6,2%
[95% CI: 0,2, 12,3]
A progresszióig eltelt 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032
középidő [95% CI: 0,876; 1,216]
(hetek)
Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1%
[95% CI: 0,7, 13,5]
*A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL– 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky–féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztata carcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát hormonrezisztens metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III fázisú vizsgálatban értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: • docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal • docetaxel 30 mg/m2 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal • Mitoxantron 12 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel karban tapasztalható túlélés–növekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karjában tapasztaltakhoz képest. A docetaxel különböző karjainak hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze:
Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron
háromhetente hetente háromhetente
Betegek száma 335 334 337
A túlélés középideje (hónap) 18,9 17,4 16,5
95% CI (17,0–21,2) (15,7–19,0) (14,4–18,6)
Relatív hazárd 0,761 0,912 ––
95% CI (0,619–0,936) (0,747–1,113) ––
p–érték* 0,0094 0,3624 ––
Betegek száma 291 282 300
PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7
95% CI (39,5–51,3) (41,9–53,9) (26,4–37,3)
p–érték* 0,0005 <0,0001 ––
Betegek száma 153 154 157
Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7
95% CI (27,1–42,7) (24,0–39,1) (15,5–28,9)
p–érték* 0,0107 0,.0798 ––
34
Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron
háromhetente hetente háromhetente
Betegek száma 141 134 137
Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6
95% CI (7,2–18,6) (4,2–14,2) (3,0–12,1)
p–érték* 0,1112 0,5853 ––
Réteges log rang–próba
*Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m2 az első napon) és 5–fluorouracillal (F) (750 mg/m2 naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m2 az első napon) történt, vagy ciszplatinnal 100 mg/m2 az első napon) és 5–fluorouracillal (1000 mg/m2 naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF karon és 4 hét a CF–karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklus medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%–os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében
Cél TCF CF
n = 221 n = 224
A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7
(95% CI) (4,86–5,91) (3,45–4,47)
Relatív hazárd 1,473
(95% CI) (1,189–1,825)
*p–érték 0,0004
A túlélés középideje (hónap) 9,2 8,6
(95% CI) (8,38–10,58) (7,16–9,46)
2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8
Relatív hazárd 1,293
(95% CI) (1,041–1,606)
*p–érték 0,0201
Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4
p–érték 0,0106
Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9
Összesített Válasz (%)
*Nem rétegzett log rang–próba
A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF–el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ– C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%–os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF–vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej– és nyaki carcinoma • Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Egy III fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej– és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN–ben szenvedő, 0–s vagy 1–es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel karon szereplő betegek, 75 mg/m2 docetaxel (T), majd 75 mg/m2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m2 5–fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%–os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) és 1000 mg/m2 5–fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%–os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66–70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF–karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF–karon kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a mortalitás kockázatának 28%–os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN–ben szenvedő betegek kezelésében („intention–to–treat értékelés”)
Végpont Docetaxel+Cis + 5–FU Cis + 5–FU
n = 177 n = 181
Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3
(hónap) (10,1–14,0) (7,4–9,1)
(95% CI)
Korrigált relatív hazárd
0,70
(95% CI) (0,55–0,89)
*p–érték 0,0042
36

Túlélés középideje (hónap) 18,6 14,5
(95% CI) (15,7–24,0) (11,6–18,7)
Relatív hazárd
0,72
(95% CI) (0,56–0,93)
**p–érték 0,0128
A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6
kemoterápiára (%) (60,4–74,6) (46,0–61,0)
(95% CI)
0,006
***p–érték
A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6
vizsgálati kezelésre (65,1–78,8) (51,0–65,8)
[kemoterápia+/– sugárterápia] (%)
0,006
A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106
kemoterápia + sugárterápiára 15,7 11,7
(95% CI) (13,4–24,6) (10,2–17,4)
Relatív hazárd 0,72
(95% CI) (0,52–0,99)
**p–érték 0,0457
Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5–FU kombinációjának kedvez. * Cox–modell (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang–próba *** Khí–négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF–fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ–C30 skálát alkalmazva). Klinikai haszon paraméterek A performance status skála szerint, amelyet a fej– és nyak alskálájára alkalmaztak annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF karon szereplő betegek esetén, mint a PF karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF kar esetén mint a PF karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal. • Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt, III fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej– és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN–ben szenvedő, 0–s vagy 1–es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A docetaxel karon szereplő betegek, az első napon 75 mg/m2 docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 mg/m2 ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 1000 mg/m2 5–fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1–től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m2 5–fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1–től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70–72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT–kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%–os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang–próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs. 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%–os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF–re 35,5 hónap és a PF–re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71–es HR; 0,56–0,90–os 95% CI ; log–rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN–ben szenvedő betegek kezelésében („intention–to–treat értékelés”)
Végpont docetaxel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU
n = 255 n = 246
Teljes túlélés középideje (hónapok) 70,6 30,1
(95% CI) (49,0–NA) (20,9–51,5)
Relatív hazárd: 0,70
(95% CI) (0,54–0,90)
*p–érték 0,0058
PFS középideje (hónapok) 35,5 13,1
(95% CI) (19,3–NA) (10,6 – 20,2)
Relatív hazárd: 0,71
(95% CI) (0,56 – 0,90)
**p–érték 0,004
A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2
kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8–77,2) (57,9–70,2)
(95% CI)
***p–érték 0,070
A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 71,5
a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/– (70,8–81,5) (65,5–77,1)
sugárkezeléssel kombinált kemoterápia]
(%)
(95% CI)
***p–érték 0,209
Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez. * Nem korrigált rétegzett log rang–próba ** Nem korrigált rétegzett log rang–próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí–négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA – nem értelmezhető Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Docetaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nemkissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II–es és III–as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetika:
Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett fázis I. vizsgálatokban 20– 115 mg/m2–es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás A 100 mg/m2–es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml–es átlagos csúcsplazmaszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra•µg/ml volt. A teljestest–clearance középértéke 21 l/h/m2, a dinamikus egyensúlyú megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest–clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%–os volt. A docetaxel több mint 95%–ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot 14C–docetaxellel. A docetaxel a tercbutilészter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%–át, illetve 75%–át mutatták ki. A radioaktív mennyiség mintegy 80%–a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a fázis I. vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Károsodott májműködés Kisszámú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALT, AST ≥ 1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5x nagyobb, mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%–kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxelclearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance–ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I. vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5–DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance–e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával. Ciszplatin és 5–fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5–fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár