Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
A bevacizumab metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómás felnőtt betegek kezelésére javasolt, fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva. A bevacizumab paklitaxellel kombinálva javallt a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére. A humán epidermiális növekedési faktor receptor 2 (HER2) státuszra vonatkozó további információkért lásd az 5.1 pontot. A bevacizumab kapecitabinnal kombinálva az olyan, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallt, akiknél a más kemoterápiás kezelési lehetőségeket, köztük a taxánokat vagy antraciklineket nem tartják megfelelőnek. Azok a betegek, akik az elmúlt 12 hónapban adjuváns taxán- és antraciklin-tartalmú kezelést kaptak, nem kezelhetők az Avastin és kapecitabin kombinációjával. A HER2 státuszra vonatkozó további információkért lásd az 5.1 pontot. A bevacizumab platina-alapú kemoterápiához hozzáadva, inoperábilis előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt a hisztológiailag túlnyomóan laphám-sejtes daganatok kivételével. A bevacizumab interferon alfa- 2a-val kombinálva az előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt. A bevacizumab karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva az előrehaladott (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) III B, III C és IV stádiumú) epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallt. A bevacizumab karboplatinnal és gemcitabinnal kombinálva a platina-érzékeny epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő felnőtt betegeknél a betegség első kiújulásának kezelésére javasolt, azoknál, akik korábban nem részesültek bevacizumab-vagy egyéb VEGF inhibitor- illetve VEGF receptort célzó kezelésben. A bevacizumab paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinálva kiújult, platina-rezisztens epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő feln őtt betegek kezelésére javallott azoknál, akik korábban legfeljebb két különböző kemoterápiás kezelésben részesültek és korábban nem részesültek bevacizumab- vagy egyéb VEGF inhibitor- illetve VEGF receptort célzó kezelésben (lásd 5.1 pont). A bevacizumab paklitaxellel és ciszplatinnal kombinálva, illetve azoknak, akik nem kaphatnak platina-terápiát, paklitaxellel és topotekánnal kombinálva perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Ellenjavallatok:
• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • A kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtekben előállított készítmények vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitest iránti túlérzékenység. • Terhesség (lásd 4.6 pont).

Adagolás:
Az Avastin-t a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni. Adagolás Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma Az Avastin javasolt adagja 5 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Metasztatikus emlőkarcinóma Az Avastin javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Az Avastin platina-alapú kemoterápia kiegészítéseként legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül alkalmazandó, amit a betegség progressziójáig Avastin-monoterápia követ. Az Avastin javasolt adagja 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. Az előnyös klinikai hatás mind a 7,5 mg/ttkg mind a 15 mg/ttkg adagolás mellett bizonyított a nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinóma Az Avastin javasolt adagja 10 mg/ttkg, 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinóma Elsővonalbeli kezelés: Az Avastin karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazandó legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül, majd az Avastin-t monoterápiaként kell folytatni a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 15 hónapig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb. Az Avastin javasolt adagja 15 mg/ttkg 3-hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kiújult platina-érzékeny betegség kezelése: az Avastin karboplatinnal és gemcitabinnel kombinálva 6 cikluson keresztül de legfeljebb 10 cikluson át alkalmazandó, amelyet Avastin monoterápia követ a betegség progressziójáig. Az Avastin javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kiújult platina-rezisztens betegség kezelése: az Avastin a következő szerek egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel, topotekán (hetente adva) vagy pegilált liposzómás doxorubicin. Az Avastin ajánlott dózisa 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. Ha az Avastin-t topotekánnal kombinálva adják (a topotekánt 3 hetente az 1-5. napokon adva), az Avastin javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig ajánlott (lásd 5.1 pont, MO22224 vizsgálat). Cervix-karcinóma Az Avastin a következő kemoterápiás kezelések egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel és ciszplatin vagy paklitakszel és topotekán. Az Avastin javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt (lásd 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idős betegek: idős betegek esetében nem kell az adagot módosítani. Vesekárosodásban szenvedő betegek: a hatásosságot és biztonságosságot vesekárosodott betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: a hatásosságot és biztonságosságot májkárosodott betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az Avastin alkalmazása 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem engedélyezett. A bevacizumabnak gyermekpopulációban nincs releváns alkalmazása a jóváhagyott indikációkban. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirása a 4.8, 5.1, 5.2 és 5.3 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az Avastin alkalmazása nem kellően igazolt hatásosság miatt nem javasolt 3 és 18 év közötti, kiújuló vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő gyermekeknél (lásd a gyermekgyógyászati vizsgálatok eredményeit az 5.1 pontban). Az adag mellékhatások miatt történő csökkentése nem ajánlott. Amennyiben indokolt, a kezelést véglegesen be kell fejezni, vagy átmenetileg fel kell függeszteni a 4.4 pontban leírtak szerint. Az alkalmazás módja Az első adagot 90 perc alatt kell beadni intravénás infúzióban. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálta, a második infúziót már 60 perc alatt be lehet adni. Ha a 60 perc alatt beadott infúziót a beteg jól tolerálta, az összes többi infúziót 30 perc alatt be lehet adni. Intravénás lökés, vagy bolus formájában nem adagolható. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás el őtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az Avastin infúzió nem adható együtt, illetve nem keverhető glükóz oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Mellékhatások:
A biztonságossági profil összefoglalása Az Avastin biztonságossági profilját több mint 5200 különböző malignus betegségben szenvedő beteg adatainak alapján állapították meg, akiket a klinikai vizsgálatokban elsősorban Avastin és kemoterápia kombinációjával kezeltek. A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak: • Gastrointestinalis perforáció (lásd 4.4 pont). • Vérzés, beleértve a tüdővérzést/haemoptysist is, mely gyakrabban fordul elő nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). • Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont). Az összes klinikai vizsgálatot tekintetbe véve a leggyakoribb mellékhatások az Avastin-nal kezelt betegek esetében a következők voltak: hipertenzió, fáradtság vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom. A klinikai biztonságossági adatok analízise szerint a hipertenzió és a proteinuria előfordulása az Avastin terápia során valószínűleg dózisfüggő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a részben felsorolt mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő gyakorisági kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka ( ≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. és 2. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, amelyek összefüggtek az Avastin különböző kemoterápiás sémákkal kombinált alkalmazásával, többféle indikációban történt kezelés esetén. Az 1. táblázat minden olyan mellékhatást tartalmaz gyakoriság alapján, amelyről megállapított az Avastin-nal fennálló ok-okozati kapcsolat az alábbiak alapján: • a klinikai vizsgálatok karai között észlelt összehasonlító esetek (a kontroll karhoz képest legalább 10%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 1.-5. fokozatú reakciók, vagy a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 3.-5. fokozatú reakciók), • törzskönyvezés utáni biztonságossági vizsgálatok, • spontán jelentések, • epidemiológiai/beavatozással nem járó vagy obszervációs vizsgálatok, • vagy egyedi mellékhatásbejelentések értékelése alapján. A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a nemkívánatos események, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3.-5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat az 1. táblázat és a 2. táblázat is tartalmazza. Részletes információ ezekről a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokról a 3. táblázatban található. A mellékhatások bármely indikációban észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be az alábbi táblázatok megfelelő gyakorisági kategóriáiba. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Néhány mellékhatás a kemoterápia során is gyakran észlelhető;, azonban az Avastin súlyosbíthatja ezeket a reakciókat, amikor kemoterápiával kombinálják. Ilyenek például a pegilált liposzómás doxorubicin vagy kapecitabin mellett palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a paklitaxel vagy oxaliplatin mellett perifériás szenzoros neuropathia és a paklitaxel mellett köröm betegségek vagy hajhullás kialakulása.
1. táblázat: Mellékhatások gyakoriság alapján
Nagyon gyakori Gyakori Nem Nagyon Gyakoriság nem
Szervrendszer gyakori Ritka
ritka ismert
Fertőző Sepsis, Nekrotizáló
betegségek és Abscessusb,d, fasciitisa
parazita Cellulitis,
fertőzések Fertőzés,
Húgyúti
fertőzések
Vérképzőszervi Lázas Anaemia,
és neutropenia, Lymphopenia
nyirokrendszeri Leukopenia,
betegségek és Neutropeniab,
tünetek Thrombocytope
nia
Immunrendszer Túlérzékenység,
i betegségek és infúziós
tünetek reakcióka,b,d
Anyagcsere- és Anorexia Dehidráció
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Idegrendszeri Perifériás Cerebrovascular Posterior Hyperszenzi
betegségek és szenzoros is történés, reverzibilis tív
tünetek neuropátiab, Syncope, encephalopa encephalopa
Dysarthria, Áluszékonyság thia thiaa
Fejfájás, szindrómaa,b
Dysgeusia ,d
Szembetegsége Szembetegség,
k és szemészeti Fokozott
tünetek könnyezés
Szívbetegségek Pangásos
és a szívvel szívelégtelenség
kapcsolatos b,d,
tünetek Supraventricular
is tachycardia
Érbetegségek és Hipertoniab,d, Thromboemboli Renális
tünetek Thromboemboli a (artériás)b,d, thromboticus
a (vénás)b,d Vérzés,b,d, microangiopathi
Mélyvénás aa,b
trombózis
Légzőrendszeri, Dyspnoea, Tüdővérzés/, Pulmonalis
mellkasi és Rhinitis Haemoptysisb,d, hipertoniaa,
mediastinalis Tüdő embólia, Nasalis septum
betegségek és Epistaxis, perforációa,
tünetek Hypoxia
Dysphoniaa
Emésztőrendsz Rectalis vérzés Emésztőrendsze Emésztőrendsze
eri betegségek Stomatitis, ri perforációb,d ri fekélya
és tünetek Obstipatio, Bélperforáció,
Hasmenés Ileus,
Hányinger, Bélelzáródás,
Hányás, Recto-vaginalis
Hasi fájdalom fistulák d,e
Emésztőrendsze
ri
rendellenesség,
Proctalgia
Máj- és Epehólyag
epebetegségek, perforációa,b
illetve tünetek
Nagyon gyakori Gyakori Nem Nagyon Gyakoriság nem
Szervrendszer gyakori Ritka
ritka ismert
A bőr és a bőr Sebgyógyulási Palmaris-
alatti szövet szövődmények plantaris
betegségei és b,d, erythrodyaesthe
tünetei Dermatitis sia szindróma
exfoliativa,
Száraz bőr,
Bőr
elszíneződés
A csont- és Arthralgia Fistulab,d Állkapocs
izomrendszer, Myalgia, osteonecrosisa,b
valamint a Izomgyengeség, Nem
kötőszövet Hátfájás mandibularis
betegségei és osteonecrosisa.f
tünetei
Vese- és Proteinuriab,d
húgyúti
betegségek és
tünetek
A nemi Petefészek Kismedencei
szervekkel és elégtelenségb,c,d fájdalom
az emlőkkel
kapcsolatos
betegségek és
tünetek
Veleszületett, Magzati
örökletes, és fejlődési
genetikai rendellenessége
rendellenessége k a,b
k
Általános Asthenia, Letargia
tünetek, az Fáradtság,
alkalmazás Láz,
helyén fellépő Fájdalom,
reakciók Nyálkahártya-
gyulladás
Laboratóriumi Súlycsökkenés
és egyéb
vizsgálatok
eredményei
Klinikai vizsgálatokban az események feljegyzésekor az összes súlyossági fokozatú mellékhatás esetében és a 3.-5. súlyossági fokozatú mellékhatások esetében a betegeknél megfigyelt legmagasabb gyakoriság került jelentésre. Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamára korrigálva. a További információkért nézze meg a 3. táblázatot „A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások”. b Az elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amely inkább orvosi terminológia, nem pedig egyedülálló állapot vagy MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Szabályozó Tevékenységek Orvosi Információs Szótára) által javasolt elnevezés. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackot és más arteriás thromboemboliás reakciókat). c Az NSABP C-08 vizsgálat 295 betegénél elvégzett alvizsgálata alapján. d Kiegészítő információk az alábbiakban találhatók a „További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról” részben. e A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak. f Kizárólag gyermekek esetében figyelték meg.
2. táblázat: Súlyos mellékhatások gyakoriság alapján
Nagyon gyakori Gyakori Nem Nagyon Gyakoriság nem
Szervrendszer gyakori Ritka
ritka ismert
Fertőző Sepsis, Nekrotizáló
betegségek és Cellulitis, fasciitis
parazita Abcsessusa,b,
fertőzések Fertőzés,
Húgyúti
fertőzések
Vérképzőszervi Lázas Anaemia,
és neutropenia, Lymphopenia
nyirokrendszeri Leukopenia,
betegségek és Neutropeniaa,
tünetek Thrombocytope
nia
Immunrendszer Túlérzékenység,
i betegségek és infúziós
tünetek reakcióka,b,c
Anyagcsere- és Dehidráció
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Idegrendszeri Perifériás Cerebrovascul Posterior
betegségek és seznzoros aris történés, reverzibilis
tünetek neuropátiaa Syncope, encephalopathia
Áluszékonysá szindrómaa,b,c
g, Hyperszenzitív
Fejfájás encephalopathiac
Szívbetegségek Pangásos
és a szívvel szívelégtelens
kapcsolatos éga,b,
tünetek Supraventricul
aris
tachycardia
Érbetegségek és Hipertoniaa,b Thromboemb Renális
tünetek olia thromboticus
(artériás)a,b, microangiopathiab
Vérzésa,b, ,c
Thromboemb
olia (vénás)a,b,
Mélyvénás
trombózis
Légzőrendszeri, Tüdővérzés/ Pulmonalis
mellkasi és Haemoptysisa, hipertenzióc,
mediastinalis b, Tüdő Nasalis septum
betegségek és embólia, perforációc,
tünetek Epistaxis,
Dyspnoe,
Hypoxia
Emésztőrendsz Hasmenés, Bélperforáció, Gastriontestinalis
eri betegségek Hányinger, Ileus, perforációa,b,
és tünetek Hányás, Bélelzáródás, Gastrointestinalis
Hasi fájdalom Recto- fekélyc,
vaginalis Rectális vérzés
fistulákc,d,
Emésztőrends
zeri
rendellenesség
,
Stomatitis,
Proctalgia
Máj- és Epehólyag
epebetegségek, perforációb,c
illetve tünetek
Nagyon gyakori Gyakori Nem Nagyon Gyakoriság nem
Szervrendszer gyakori Ritka
ritka ismert
A bőr és a bőr Sebgyógyulási
alatti szövet szövődménye
betegségei és ka,b,
tünetei Palmaris-
plantaris
erythrodyaest
hesia
szindróma
A csont- és Fistula a,b, Állkapocs
izomrendszer, Myalgia, osteonecrosisb,c
valamint a Arthralgia
kötőszövet Izomgyengesé
betegségei és g,
tünetei Hátfájás
Vese- és Proteinuriaa,b,
húgyúti
betegségek és
tünetek
A nemi Kismedencei Petefészek
szervekkel és fájdalom elégtelenséga,b
az emlőkkel
kapcsolatos
betegségek és
tünetek
Veleszületett, Magzati fejlődési
örökletes, és rendellenességek
genetikai a,c
rendellenessége
k
Általános Asthenia, Fájdalom,
tünetek, az Fáradtság, Letargia,
alkalmazás Nyálkahártya-
helyén fellépő gyulladás
reakciók
A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a nemkívánatos események, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3.-5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. Ezeket a klinikailag jelentősnek minősített mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban jelentették, azonban az NCI-CTCAE 3.-5. fokozatú reakciók előfordulása a kontroll karhoz képest nem érte el a legalább 2%-os különbséget. A 2. táblázat tartalmazza a csak forgalomba hozatalt követően tapasztalt klinikailag jelentős mellékhatásokat is, ezért a gyakoriság és az NCI-CTCAE súlyossági fokozat nem ismert. Ezeket a klinikailag jelentős mellékhatásokat a 2. táblázat „Gyakoriság nem ismert” oszlopa tartalamazza. a Az elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amely inkább orvosi terminológia, nem pedig egyedülálló állapot vagy MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Szabályozó Tevékenységek Orvosi Információs Szótára) által javasolt elnevezés. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attackot és más arteriás thromboemboliás reakciókat). b További információk lentebb, a „Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása” részben találhatók. c További információk a 3. táblázatban „A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások” találhatók. d A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak. Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása Gastrointestinalis (GI) perforáció és fistulák (lásd 4.4 pont) Avastin-kezelés esetén súlyos gastrointestinalis perforációk fordultak elő. A klinikai vizsgálatok során a gastrointestinalis perforáció kisebb mint 1%-os incidenciájáról számoltak be metasztatikus emlőkarcinómában vagy nem-laphámsejtes, nem-kissejtes tüdőkarcinómában, legfeljebb 2,0%-os incidenciáról a metasztatikus vesesejtes karcinómában vagy az elsővonalbeli kezelésben részesülő petefészek-karcinómában szenvedő betegeknél, valamint legfeljebb 2,7%-os incidenciáról (beleértve a gastrointestinalis fistulát és tályogot) metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél. Perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenved ő betegekkel végzett klinikai vizsgálat (GOG-0240 vizsgálat) során a betegek 3,2%-ánál jelentettek gastrointestinalis perforációkat (összes súlyossági fokozat). Ezen betegek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. Ezen események megjelenési formája és súlyossága különböző volt, a natív hasi röntgenen látható szabad levegőtől kezdve, amely kezelés nélkül rendeződött, a végzetes kimenetelű, hasi abscessussal társuló intestinalis perforációig változott. Néhány esetben alapbetegségként hasüregi gyulladás állt fenn, mely vagy gyomorfekély, tumor nekrózis, diverticulitis, vagy kemoterápia által okozott colitis következtében lépett fel. Fatális kimenetelű volt a súlyos gastrointestinalis perforációk közel egyharmada, ami az összes Avastin-nal kezelt beteg 0,2% - 1%-át jelenti. Az Avastin-nal végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis fistulákat (összes súlyossági fokozat) legfeljebb 2%-os incidenciával jelentettek metasztatikus vastagbél-, végbélkarcinómában és petefészek karcinómában szenvedő betegeknél, de kevésbé gyakran, más típusú daganatokkal bíró betegeknél is közöltek. GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban Egy perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a GI-vaginalis fistulák incidenciája 8,3 % volt az Avastin-nal kezelt betegeknél, és 0,9 % a kontroll csoportba tartozó betegek esetében, ezeknek a betegeknek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. Az Avastin + kemoterápiával kezelt csoportban a GI-vaginalis fistulák előfordulása gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknél a korábban besugárzott területen belül újult ki a betegsége (16,7%), szemben azokkal a betegekkel, akiknél a korábban besugárzott területen kívül újult ki a betegsége (3,6%). A csak kemoterápiában részesülő kontroll csoportra vonatkozóan ugyanez az előfordulási gyakoriság 1,1% vs. 0,8% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél GI-vaginalis fistula al

Interakciók:
Daganatellenes szerek hatása a bevacizumab farmakokinetikájára Egy populáció-farmakokinetikai analízis eredményei alapján kemoterápiával történő együttes alkalmazás során az Avastin farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg. Nem volt sem sztatisztikailag szignifikáns, sem klinikailag releváns különbség az Avastin clearance-ében olyan betegeknél, akik az Avastin-t monoterápiában kapták, azokhoz a betegekhez hasonlítva, akik az Avastin-t interferon alfa-2a-val vagy más kemoterápiás szerrel (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin vagy ciszplatin/gemcitabin) kombinálva kapták. A bevacizumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára Egy, a gyógyszerkölcsönhatások kimutatására irányuló vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a bevacizumabnak nem volt jelentős hatása az irinotekán és aktív metabolitja, az SN38 farmakokinetikájára. Egy kolorektális karcinómában szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredményei szerint a bevacizumabnak nem volt jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára, illetve az oxaliplatin farmakokinetikájára, amit a szabad- és teljes platina-mennyiség mérésével határoztak meg. Egy vesedaganatban szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredményei szerint a bevacizumabnak nincs jelentős hatása az interferon alfa-2a farmakokinetikájára. A bevacizumabnak a ciszplatin és a gemcitabin farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását nem-laphámsejtes, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél vizsgálták. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a bevacizumabnak nincs jelentős hatása a ciszplatin farmakokinetikájára. A nagy interindividuális variabilitás és a korlátozott számú mintavétel miatt a bevacizumabnak a gemcitabin farmakokinetikájára kifejtett hatásáról a vizsgálat eredményei alapján határozott következtetést nem lehet levonni. Bevacizumab és szunitinib-malát kombinációja Két klinikai vizsgálatban, amelyben metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumab (10 mg/kg kéthetente) és szunitinib-malát (50 mg naponta) kombinációjával, 19 beteg közül 7 betegnél jelentettek mikroangiopátiás hemolitikus anaemiát (MAHA). A MAHA egy hemolitikus rendellenesség, ami a vörösvértestek fragmentációjával, anaemiával és thrombocytopeniával járhat. Ezen kívül hipertenziót (hipertenzív krízist is beleértve), kreatininszint-emelkedést és neurológiai tüneteket is megfigyeltek néhány betegnél. A bevacizumab és szunitinib-malát alkalmazásának megszakítása után minden tünet megszűnt (lásd Hipertenzió, Proteinuria, PRES a 4.4. pontban). Kombináció platina- vagy taxán-alapú kezelésekkel (lásd 4.4 és 4.8 pont) Súlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is), ill. anélkül fellépő fertőzés megnövekedett arányát észlelték főleg platina- vagy taxán-alapú terápiákkal kezelt betegeknél, nem-kissejtes tüdőkarcinóma és metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. Radioterápia Az Avastin és a radioterápia együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. EGFR monoklonális antitestek bevacizumab-tartalmú kemoterápiás sémákkal kombinálva Interakciós viszgálatokat nem végeztek. Az EGFR monoklonális antitesteket bevacizumab-tartalmú kemoterápiával nem szabad együttadni a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma kezelésére. A metasztatikus vastagbél - vagy végbélkarcinómában szenvedő betegekkel végzett randomizált fázis III vizsgálatok, a PACCE és a CAIRO-2 eredményei szerint az anti- EGFR monoklonális antitest panitumumab, illetve cetuximab együttes alkalmazása bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával rövidebb progressziómentes túléléshez és/vagy teljes túléléshez, és megnövekedett toxicitáshoz vezet a bevacizumab plusz kemoterápia kombináció önmagában történő alkalmazásához képest.

Figyelmeztetések:
A biológiai gyógyszerek jobb nyomonkövethet őségének érdekében a beadott gyógyszer márkanevét és gyártási tétel számát egyértelműen regisztrálni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. Gastrointestinalis (GI) perforáció és fistulák (lásd 4.8 pont) Az Avastin-nal kezelt betegeknél fokozódhat a gastrointestinalis perforáció és az epehólyag perforáció kialakulásának veszélye. Az intraabdominalis gyulladásos folyamat a gastrointestinalis perforáció kockázati tényezője lehet a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, ezért az ilyen betegek kezelése során óvatosan kell eljárni. A korábbi sugárkezelés a gastrointestinalis perforáció kockázati tényezője az Avastinnal kezelt perzisztáló-, kiújuló - vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegeknél, és minden gastrointestinalis perforációban szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A kezelést véglegesen be kell fejezni, ha a betegben gastrointestinalis perforáció alakul ki. GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban Az Avastin-nal kezelt perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegeknél nő a vagina és a gastrointestinalis tractus közötti fistulák (Gastrointestino-vaginalis fistulák) kialakulásának veszélye. A korábbi sugárkezelés jelentős kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának, és minden GI-vaginalis fistulában szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A karcinóma kiújulása a korábban besugárzott területen belül egy további fontos kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának. Nem gastrointestinális fistulák (lásd 4.8 pont) Az Avastin-nal kezelt betegeknél nagyobb lehet a fistulák kialakulásának kockázata. Véglegesen meg kell szakítani az Avastin-kezelést tracheo-oesophagealis (TE) fistula vagy bármilyen 4. fokozatú fistula [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)] esetén. Csak kevés információ áll rendelkezésre az Avastin folyamatos alkalmazásáról más fistulákkal bíró betegeknél. Olyan belső fistulák esetében, melyek nem a gastrointestinalis tractusból indultak ki, az Avastin-kezelés megszakítása megfontolandó. Sebgyógyulási szövődmények (lásd 4.8 pont) Az Avastin hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulási folyamatot. Halálos kimenetelű súlyos sebgyógyulási szövő dményeket is jelentettek, beleértve az anastomosis szövődményeket is. A terápiát egy nagy műtét után legalább 28 napig vagy a teljes sebgyógyulásig nem szabad elkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia során sebgyógyulási szövődmény alakult ki, a kezelést a seb teljes begyógyulásáig fel kell függeszteni. Elektív műtét esetén a kezelést fel kell függeszteni. Az Avastin-nal kezelt betegeknél ritkán nekrotizáló fasciitist jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ez az állapot rendszerint sebgyógyulási szövődmények, gastrointestinalis perforáció vagy fistula képző dés következménye. Azoknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki az Avastin-kezelést végleg abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. Hipertenzió (lásd 4.8 pont) Az Avastin-nal kezelt betegek esetében a hipertenzió incidenciájának növekedését észlelték. A klinikai biztonságossági adatok szerint a hipertenzió incidenciája valószínűleg dózisfüggő . A már meglévő hipertenziót az Avastin-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani. Az Avastin hatásáról nincs adat olyan betegek vonatkozásában, akiknek kontrollálatlan hipertenziójuk volt a kezelés megkezdésekor. Az ilyen betegek esetében ezért óvatosan kell elkezdeni a terápiát. A kezelés során általában ajánlott a vérnyomást ellenőrizni. A legtöbb esetben a hipertenziót megfelelően beállították az érintett beteg egyéni körülményeihez igazított standard antihipertenzív kezelés alkalmazásával. Diuretikum alkalmazása nem ajánlott a hipertenzió kezelésére azoknál a betegeknél, akik ciszplatin-alapú kemoterápiás kezelésében részesülnek. Az Avastin-kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha az orvosilag jelentős hipertenzió nem állítható be megfelelően az antihipertenzív terápiával, vagy ha a betegnél hipertenzív krízis vagy hipertenzív encephalopathia fejlődik ki. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)(lásd 4.8 pont) Az Avastin-nal kezelt betegek kapcsán ritkán beszámoltak olyan jelek és tünetek kialakulásáról, amelyek a PRES-re, egy ritka neurológiai megbetegedésre utalnak, ami többek között a következő tünetekkel jelentkezhet: görcsök, fejfájás, megváltozott mentális státus, látászavar vagy corticalis vakság hipertenzióval kísérve, vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) meg kell erősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődik ki, a specifikus tüneteket, ezen belül a magas vérnyomást kezelni kell, az Avastin-kezelés abbahagyása mellett. Az Avastin-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett. Proteinuria (lásd 4.8 pont) Avastin-kezelés során a proteinuria kialakulásának szempontjából fokozott kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknek az anamnézisében hipertenzió szerepel. Vannak arra utaló adatok, hogy a proteinuria valamennyi fokozata (US National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAEv.3] proteinuria összefüggésben lehet az adag nagyságával. Ajánlott a proteinuria tesztcsíkos módszerrel történő monitorozása a terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán. Az Avastin-nal kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő 4. fokozatú proteinuria (nephrosis-szindróma). Azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis-szindróma alakul ki (NCI-CTCAE v3), a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Artériás thromboembolia (lásd 4.8 pont) A klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók, így a cerebrovascularis események (cerebrovascular accidents, CVA-k), a tranziens ischaemiás attackok (transient ischaemic attacks, TIA-k) és a myocardialis infarctusok (MI-k) incidenciája nagyobb arányú volt az Avastin-t és kemoterápiát kombinációban kapó betegek, mint a csak kemoterápiában részesülő betegek esetében. Azoknál az Avastin és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében artériás thromboembolia, diabetes szerepel vagy 65 évnél idősebbek, nagyobb a kockázata annak, hogy a terápia során artériás thromboemboliás reakciók alakuljanak ki. Ezeknél a betegeknél fokozott óvatossággal kell eljárni Avastin terápia során. A kezelést véglegesen be kell fejezni azon betegek esetében, akiknél artériás thromboemboliás reakciók alakulnak ki. Vénás thromboembolia (lásd 4.8 pont) Az Avastin-nal kezelt betegeknél fennállhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a tüdőemboliát is. Az Avastin, paklitaxel és ciszplatin kombinációval kezelt perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervix-karcinómában szenvedő betegeknél fokozódhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata. tüdőembolia esetén (NCI-CTCAE v.3). Azokat a betegeket, akiknél 3. vagy alacsonyabb fokozatú thromboemboliás reakciók lépnek fel, szoros megfigyelés alatt kell tartani(NCI-CTCAE v.3). Vérzések Avastin-nal kezelt betegeknél fokozott a vérzés, különösen a tumorral összefüggő vérzés kockázata. Az Avastin-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiken 3. vagy 4. fokozatú vérzés alakul ki Avastin terápia során (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont). A kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisos betegeket rutinszerű en kizárták az Avastin -nal végzett klinikai vizsgálatokból képalkotó eljárások vagy a panaszok és tünetek alapján. Ezért ilyen betegeknél a központi idegrendszeri vérzés kockázatát prospektíven nem értékelték a randomizált klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A központi idegrendszeri vérzések jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében a betegek állapotát monitorozni kell és az Avastin-kezelést abba kell hagyni koponyán belüli vérzések esetén. Nincsenek adatok az Avastin biztonságossági profiljával kapcsolatosan veleszületett haemorrhagiás diathesisben, szerzett coagulopathiában szenvedő betegek, illetve olyan betegek esetében, akik teljes dózisú antikoaguláns kezelést kaptak thromboemboliájuk kezelésére az Avastin terápia megkezdése előtt, mert az ilyen betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az ilyen betegek esetében óvatosságra van szükség a terápia megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél viszont, akiknél vénás thrombosis alakult ki a terápia során, úgy tűnt, hogy nem fordult elő nagyobb arányban 3. vagy magasabb fokozatú vérzés, ha teljes dózisú warfarint és Avastin-t kaptak egyidejűleg (NCI-CTCAE v.3). Tüdővérzés/haemoptysis Az Avastin-nal kezelt, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket veszélyeztetheti a súlyos, és egyes esetekben fatális kimenetelű tüdővérzés/haemoptysis. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban tüdővérzés/haemoptysis alakult ki (> 2,5 ml piros vér), nem kaphatnak Avastin-kezelést. Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.8 pont) A klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenségnek megfelelő reakciókat jelentettek. Az észlelt eltérések a balkamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenésétől a tünetekkel járó, kezelést vagy hospitalizációt igénylő pangásos szívelégtelenségig terjedtek. Óvatosan kell eljárni klinikailag jelentős cardiovascularis betegségekben, mint például meglévő koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek Avastin-nal történő kezelése során. A legtöbb beteg, akinél pangásos szívelégtelenség alakult ki, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedett, és előzőleg antraciklin-kezelést, a bal mellkasfalat érintő sugárkezelést kapott, vagy más, a pangásos szívelégtelenség kialakulását kiváltó egyéb kockázati tényezők voltak jelen náluk. Az AVF3694g-vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik antraciklin -kezelést kaptak, de korábban nem részesültek antraciklin-kezelésben, a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség előfordulása nem volt gyakoribb az antraciklin+bevacizumab-csoportban, mint a csak antraciklinnel kezelt csoportban. A 3-as vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség reakciók kissé gyakrabban voltak észlelhetők a kemoterápiával kombinált bevacizumabbal kezelt betegeknél, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél. Ez megfelel a metasztatikus emlőkarcinómában végzett egyéb vizsgálatokban részt vevő, egyidejű antraciklin-kezelésben nem részesülő betegeknél megfigyelt eredményeknek is (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont). Neutropenia és fertőzések (lásd 4.8 pont) Súlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is), ill. anélkül fellépő fertőzés megnövekedett arányát észlelték Avastin és egyes mielotoxikus kemoterápiás kezelések kombinációjával kezelt betegeknél, azokhoz képest, akiket csak kemoterápiával kezeltek. Ezt főleg platina- vagy taxán-alapú kezelésekkel kombinált alkalmazásnál tapasztalták, nem-kissejtes tüdőkarcinóma, metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során, illetve paklitaxellel és topotekánnal kombinált alkalmazás esetén perzisztáló-, kiújuló- vagy metasztatikus cervix-karcinóma kezelése során. Túlérzékenységi reakciók/infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) A betegeknél fennállhat az infúziós/túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata. A betegek szoros megfigyelése javasolt a bevacizumab alkalmazása közben és azt követően, hasonlóan bármely más, terápiás célból adott, humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz. Ha ilyen reakció fellép, az infúzió adagolását abba kell hagyni és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Rendszeres premedikáció nem indokolt. Állkapocs osteonecrosis (lásd 4.8 pont) Állkapocs osteonecrosis eseteket jelentettek Avastin-nal kezelt daganatos betegeknél, akiknek többsége korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést kapott, amivel összefüggésben az állkapocs osteonecrosis azonosított kozkázat. Óvatosan kell eljárni az Avastin és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazásánál. Az invazív fogászati beavatkozások további kockázati tényezőnek számítanak. Az Avastin-kezelés elkezdése előtt fogászati vizsgálat és megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzése megfontolandó. Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejű leg intravénás biszfoszfonát-kezelést is kaptak/kapnak, lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozást. Intravitreális alkalmazás Az Avastin-t nem intravitreális alkalmazásra tervezték. Szembetegségek és szemészeti tünetek Súlyos szemészeti nemkívánatos események egyedi és csoportos eseteit is jelentették az Avastin nem jóváhagyott intravitreális alkalmazását követően, melyet a daganatos betegek intravénás kezelésére jóváhagyott injekciós üvegekből készítettek el. Ezen események közé tartozik a fertőzéses endophthalmitis, intraocularis gyulladás, úgy mint steril endophthalmitis, uveitis és vitritis, retinaleválás, a retina pigmenthámjának szakadása, megnövekedett intraocularis nyomás, intraocularis vérzés, úgy mint üvegtest-bevérzés vagy retinális vérzés, kötőhártyavérzés. Ezek közül egyes reakciók különböző fokú látásvesztést, köztük állandó vakságot eredményeztek. Szisztémás hatások intravitreális alkalmazást követően Intravitreális anti-VEGF terápiát követően a keringő VEGF koncentrációjának csökkenését igazolták. A VEGF inhibitorok intrevitreális injektálását követően szisztémás mellékhatásokat, például nem oculáris haemorrhagiát, artériás thromboemboliás reakciókat jelentettek. Petefészek elégtelenség/termékenység Az Avastin károsíthatja a női fertilitást (lásd 4.6 és 4.8 pont). Ezért a termékenység megőrzésére irányuló módszerek alkalmazását a fogamzóképes korú nőkkel az Avastin-kezelés elkezdése előtt meg kell beszélni. Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (és még 6 hónapig a kezelést követően). Terhesség Az Avastin terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálati adatok. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást, köztük fejlődési rendellenességet mutattak (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy az IgG átjut a placentán, ezért feltételezhető, hogy az Avastin gátolja az angiogenesist a magzatban, és így a terhesség alatt alkalmazva vélhetően súlyos születési rendellenességet okoz. A forgalombahozatal után magzati fejlődési rendellenességek előfordulását figyelték meg bevacizumab monoterápiával vagy bevacizumab és ismert embriotoxikus hatású kemoterápiás szer kombinációjával kezelt nők esetében (lásd 4.8 pont). Az Avastin a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a bevacizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Minthogy az anyai IgG átjut az anyatejbe és a bevacizumab károsan befolyásolhatja a magzat növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szoptatást a terápia alatt abba kell hagyni és az utolsó Avastin adag beadása után még legalább hat hónapig nem szabad szoptatni. Termékenység Állatokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a bevacizumab káros hatással lehet a női termékenységre (lásd 5.3 pont). Egy fázis III, vastagbélkarcinómás betegek adjuváns kezelésére irányuló vizsgálatban, egy menopauza előtti nőkön végzett alvizsgálat azt mutatta, hogy az újonnan kialakuló petefészek elégtelenség incidenciája magasabb a bevacizumab-csoportban, mint a kontroll-csoportban. A bevacizumab-kezelés megszakítása után a petefészek működése a betegek többségénél helyreállt. A bevacizumab termékenységre gyakorolt hosszú távú hatásai nem ismertek. Túladagolás A legnagyobb humán adag, melyet vizsgáltak (20 mg/ttkg intravénásan 2 hetente) súlyos migrént váltott ki több betegnél.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláns szerek, daganatellens szerek, egyéb cytosztatikumok, monoklonális antitestek, ATC kód: L01X C07 Hatásmechanizmus A bevacizumab kötődik a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz (VEGF, vascular endothelial growth factor), a vasculogenesis és az angiogenesis legfontosabb tényezőjéhez, és ezáltal gátolja a VEGF kötődését receptoraihoz, az Flt-1-hez (VEGFR-1) és a KDR-hez (VEGFR-2) az endothelialis sejtek felszínén. A VEGF biológiai aktivitásának semlegesítése csökkenti a tumor vascularizatioját, normalizálja a tumor megmaradó érrendszerét és gátolja a tumor új érrendszerének kialakulását, ezáltal gátolja a tumor növekedését. Farmakodinámiás hatások A bevacizumabot, vagy ennek eredeti egér-antitestjét adva rák xenotranszplantátum modellekhez meztelen egéren, kiterjedt tumorellenes hatást észleltek a humán tumorokon, beleértve a colon, az emlő, a pancreas és a prostata tumorokat. A metasztázis progressziója megállt és csökkent a microvascularis permeabilitás. Klinikai hatásosság Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma Az ajánlott adagolás (5 mg/ttkg, 2 hetente) biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus vastagbél-vagy végbélkarcinómában vizsgálták, három randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, fluoropirimidin alapú, elsővonalbeli kemoterápiával kombinálva. Az Avastin-t két különböző kemoterápiás kezeléssel kombinálták: • AVF2107g: ciklusonként hetente irinotekán/bolus 5-fluorouracil/folinsav (IFL) kezelés összesen 4 hétig 6-hetes ciklusokban (Saltz kezelési séma). • AVF0780g: ciklusonként kombinációban bolus 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA), melyet összesen 6 hétig adtak 8-hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma). • AVF2192g: ciklusonként kombinációban bolus 5-FU/FA összesen 6 hétig 8 hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma) olyan betegeken, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán-kezelésre. További három vizsgálatot végeztek bevacizumabbal a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegekkel: elsővonalbeli (NO16966), és másodvonalbeli, előzőleg bevacizumab-kezelésben nem részesültek (E3200) és másodvonalbeli, korábban beavizumab-kezelésben részesültek betegségségük első vonalbeli progresszóját követően (ML18147). Ezekben a vizsgálatokban a bevacizumab kombinálva FOLFOX-4-gyel (5FU/ leukovorin /oxaliplatin), XELOX-szal (kapecitabin/oxaliplatin) és fluoropirimidinnel/iriotekánnal és fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal a következő adagolási sémákban került beadásra: • NO16966: 7,5 mg/ttkg Avastin 3 hetente szájon át adott kapecitabinnal és intravénás oxaliplatinnal (XELOX) kombinálva, vagy 5 mg/ttkg Avastin 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió (FOLFOX-4) követ. • E3200: 10 mg/ttkg Avastin 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió (FOLFOX-4) követ bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél. • ML18147: 5,0 mg/ttkg Avastin 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg Avastin 3 hetente fluoropirimidinnel/iriotekánnal vagy fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal kombinálva olyan betegeknél, ahol az elsővonalbeli bevacizumab-kezelést követően a betegség progressziója következett be. Irinotekán- vagy oxaliplatin tartalmú kezelésre váltottak az oxaliplatin vagy az irinotekán elsővonalbeli használatától függően. AVF2107g Ez egy fázis III, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin és IFL kombinációját értékelték a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma elsővonalbeli kezelésében. Nyolcszáztizenhárom beteg kapott random módon vagy IFL + placebo-kezelést (1. csoport) vagy IFL + Avastin (5 mg/ttkg 2 hetente, 2. csoport) kezelést. Egy harmadik, 110 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + Avastin (3. csoport) kezelést kapott. A 3. csoportba való beválogatást az előzetes terveknek megfelelően abbahagyták, amikor az Avastin + IFL kombinációs kezelés biztonságossága megalapozottnak és elfogadhatónak bizonyult. Az összes kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Az összesített átlagos életkor 59,4 év volt, a betegek 56,6%-ának volt 0 az ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusa, 43%-ának 1 és 0,4%-ának 2. 15,5% kapott előzetesen radioterápiát és 28,4% kemoterápiát. A vizsgálatban az elsődleges hatásossági paraméter a teljes túlélés volt. Az IFL kiegészítése Avastin-nal statisztikailag szignifikánsan növelte a teljes túlélést a progressziómentes túlélést és a teljes válaszarányt lásd 4. táblázat). Az előnyös klinikai hatást, melyet a teljes túléléssel értékeltek, megfigyelték mindegyik, előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező beteg alcsoportban, beleértve a kort, nemet, teljesítmény státust, a primer tumor helyét, az érintett szervek számát és a metasztatikus betegség időtartamát. Az Avastin-nal kombinált IFL-kemoterápia hatásosságra vonatkozó eredményeit a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat Az AVF2107g-vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei
AVF2107g
1. csoport 2. csoport
IFL + placebo IFL + Avastina
A betegek száma 411 402
Teljes túlélés
Medián idő (hónap) 15,6 20,3
95%-os CI 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18
Relatív hazárdb 0,660
(p-érték = 0,00004)
Progressziómentes túlélés
Medián idő (hónap) 6,2 10,6
Relatív hazárd 0,54
(p-érték < 0,0001)
Teljes válaszarány
Arány (%) 34,8 44,8
(p-érték = 0,0036)
a 5 mg/ttkg 2 hetente b a kontroll csoporthoz viszonyítva A 3. csoportba (5-FU/FA + Avastin) randomizált 110 beteg esetében ennek a karnak a megszüntetését megelőzően a medián teljes túlélés 18,3 hónap és a medián progressziómentes túlélés 8,8 hónap volt. AVF2192g Ez egy fázis II, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin hatásosságát és biztonságosságát értékelték 5-FU/FA–val kombinálva, mint elsővonalbeli kezelést, olyan metasztatikus colorectalis daganatos betegek esetében, akik nem voltak optimális jelöltek első vonalbeli irinotekán-kezelésre. Százöt beteget randomizáltak az 5-FU/FA + placebo-csoportba és 104 beteget az 5-FU/FA + Avastin (5 mg/ttkg 2 hetente) csoportba. A kezeléseket a betegség progressziójáig folytatták. Az 5-FU/FA terápiát Avastin-nal (5 mg/ttkg 2 hetente) kiegészítve nőtt az objektív válaszarány, szignifikánsan megnyúlt a progressziómentes túlélési idő és a túlélés hosszabbodásának tendenciája volt megfigyelhető a csak 5-FU/FA kemoterápiához hasonlítva. AVF0780g Ez egy fázis II, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin és 5-FU/FA kombinációt vizsgálták, mint a metasztatikus colorectalis karcinóma elsővonalbeli kezelését. A medián életkor 64 év volt. A betegek 19%-a kapott előzetesen kemoterápiát és 14% radioterápiát. Hetvenegy beteget randomizáltan kezeltek vagy bolus 5-FU/FA-val, vagy 5-FU/FA + Avastin -nal (5 mg/ttkg 2 hetente). Egy harmadik, 33 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/ttkg 2 hetente) kezelést kapott. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszarány és a progressziómentes túlélés volt. A 2 hetente 5 mg/ttkg Avastin hozzáadása az 5-FU/FA-kezeléshez nagyobb objektív válaszarányt, hosszabb progressziómentes túlélést és a túlélés hosszabbodásának tendenciáját eredményezte a csak 5-FU/FA kemoterápiához viszonyítva (lásd 5. táblázat). Ezek a hatásossági adatok összhangban vannak az AVF2107g-vizsgálat eredményeivel. Az AVF0780g- és AVF2192g-vizsgálatokban az Avastin és 5-FU/FA kemoterápia kombinációjának hatásossági eredményeit mutatja a 5. táblázat.
5. táblázat Az AVF0780g- és AVF2192g-vizsgálat hatásossági eredményei
AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA +
Avastina Avastinb placebo Avastin
A betegek száma 36 35 33 105 104
Teljes túlélés
Medián idő (hónap) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95%-os CI 10,35 - 16,95 13,63 - 19,32
Relatív hazárdc - 0,52 1,01 0,79
p-érték 0,073 0,978 0,16
Progressziómentes
Túlélés
Medián idő (hónap) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Relatív hazárd 0,44 0,69 0,5
p-érték - 0,0049 0,217 0,0002
Teljes válaszarány
Arány (százalék) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95%-os CI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6
p-érték 0,029 0,43 0,055
A válasz időtartama
Medián idő (hónap) NR 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75 percentil 5,5 - NR 6,1 - NR 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01
(hónap)
a 5 mg/ttkg 2 hetente b 10 mg/ttkg 2 hetente c a kontroll-karhoz viszonyítva NR= not reached (nem érte el) NO16966 Ez egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak (a bevacizumab tekintetében) klinikai vizsgálat volt, ami a 3 hetente alkalmazott, Avastin (7,5 mg/ttkg dózisban) és XELOX-kezelés (szájon át adott kapecitabin és intravénás oxaliplatin) kombinációját, illetve a 2 hetente alkalmazott, Avastin (5 mg/ttkg dózisban) és FOLFOX-4-kezelés (leukovorin, bolusban adott 5- fluorouracillal kombinálva, amit infúzióban adott 5-fluorouracil és intravénás oxaliplatin kombinációja követett) együttes alkalmazását vizsgálta. A vizsgálat két részbő l állt: egy kezdeti, nem vak, két-karú részből (I. rész), melyben a betegeket két különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX- és FOLFOX-4- csoport); ezt egy 2 × 2 faktoriális, négy-karú rész követte (II. rész), melyben a betegeket négy különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és Avastin, illetve FOLFOX-4 és Avastin). A II. részben a kezelési séma az Avastinra nézve kettős vak volt. A vizsgálat II. részének mind a 4 vizsgálati karjába kb. 350 beteget randomizáltak.
6. táblázat Kezelési sémák a NO16966-vizsgálatban (mCRC)
Kezelés Kezdő adag Séma
FOLFOX-4 Oxaliplatin 85 mg/m2 iv. 2 óra Oxaliplatin az 1.napon
vagy Leukovorin 200 mg/m2 iv. 2 óra Leukovorin az 1. és 2. napon
FOLFOX-4 + 5- 400 mg/m2 iv. 5-fluorouracil iv. bolus/infúzió,
Avastin Fluorouracil bolus, majd mindegyik az 1. és 2. napon
600 mg/m2 iv. 22
óra
Placebo vagy 5 mg/ttkg iv. 1. nap, FOLFOX-4 adása előtt,
Avastin 30-90 perc 2 hetente
XELOX Oxaliplatin 130 mg/m2 iv. 2 óra Oxaliplatin az 1. napon
vagy Kapecitabin 1000 mg/m2 szájon Kapecitabin szájon át naponta
XELOX+ át naponta kétszer kétszer 2 héten át (utána 1 hét
Avastin szünet)
Placebo vagy 7,5 mg/ttkg iv. 1. nap, a XELOX adása előtt,
Avastin 30-90 perc 3 hetente
5-Fluorouracil: iv. bolus injekció közvetlenül a leukovorin után
A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a progressziómentes túlélés időtartama volt. Ebben a vizsgálatban két elsődleges cél volt: kimutatni, hogy a XELOX nem rosszabb, mint a FOLFOX -4, valamint, hogy az Avastin és a FOLFOX-4 vagy XELOX kombinált kemoterápia jobb, mint az adott kemoterápia önmagában. Mindkét elsődleges cél teljesült: • A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintetében a megfelelő protokoll szerinti betegpopulációra vonatkozó általános összehasonlításban igazolták, hogy a XELOX-tartalmú karok nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-et tartalmazó karok. • A progressziómentes túlélés tekintetében az Avastin-tartalmú karok eredményei jobbnak bizonyultak, mint a csak kemoterápiával kezelt csoportoké a beválasztás szerinti populációra (ITT) vonatkozó általános összehasonlításban (7. táblázat). A progressziómentes túlélésre vonatkozó másodlagos analízisek a kezelés alatt adott terápiás válaszok értékelése alapján megerősítették az Avastin-nal kezelt betegeknél tapasztalt szignifikánsan jobb klinikai eredményeket (az analíziseket lásd a 7. táblázatban) az összevont analízisben tapasztalt, statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeknek megfelelően.
7. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények a „jobb mint” analízisben (beválasztás
szerinti populáció, NO16966-vizsgálat)
Végpont (hónapok) FOLFOX-4 FOLFOX-4 P-érték
vagy XELOX vagy XELOX
+ placebo + bevacizumab
(n = 701) (n = 699)
Elsődleges végpont
Medián progressziómentes 8,0 9,4 0,0023
túlélés (PFS)**
Relatív hazárd (97,5%-os 0,83 (0,72–0,95)
CI)a
Másodlagos végpontok
Medián PFS (kezelés alatt)** 7,9 10,4 <0,0001
Relatív hazárd (97,5%-os 0,63 (0,52-0,75)
CI)
Teljes válaszarány 49,2% 46,5%
(Vizsgáló értékelése)**
Medián teljes túlélés* 19,9 21,2 0,0769
Relatív hazárd (97,5%-os 0,89 (0,76-1,03)
CI)
* Teljes túlélés analízis a 2007. január 31-i klinikai zárópontnál ** Elsődleges analízis a 2006. január 31-i klinikai zárópontnál a a kontroll-karhoz viszonyítva A FOLFOX-szal kezelt alcsoportban a medián PFS 8,6 hónap volt a placebóval és 9,4 hónap a bevacizumabbal kezelt betegek esetében, HR=0,89, 97,5%-os CI = [0,73; 1,08]; p- érték = 0,1871, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 7,4 illetve 9,3 hónap, HR = 0,77, 97,5%-os CI = [0,63 ; 0,94]; p-érték = 0,0026 voltak. A medián teljes túlélés 20,3 hónap volt a placebóval és 21,2 hónap a bevacizumabbal kezelt betegek esetében a FOLFOX-szal kezelt alcsoportban, HR = 0,94, 97,5%-os CI=[0,75 ; 1,16]; p-érték = 0,4937, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 19,2 illetve 21,4 hónap, HR = 0,84, 97,5%-os CI = [0,68 ; 1,04]; p-érték = 0,0698 voltak. ECOG E3200 Ez egy III. fázisú randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a 2 hetente 10 mg/ttkg dózisban adott Avastin-t értékelték leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal kombinálva, amit 5-fluorouracil infúzió intravénás oxaliplatinnal (FOLFOX- 4) követ, olyan előrehaladott colorectalis daganatos betegségben szenvedő betegeknél, akiket előzőleg már kezeltek (második vonal). A kemoterápiás karokon a FOLFOX-4-kezelés a NO16966-vizsgálatra vonatkozó, az 6. táblázatban feltüntetett adagokban és kezelési séma szerint történt. A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a teljes túlélés volt, a randomizálástól a bármely okból bekövetkező halálozásig számítva. Összesen 829 beteget randomizáltak (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 és 244 Avastin monoterápia). A FOLFOX-4 kiegészítése Avastin-nal statisztikailag szignifikánsan növelte a túlélést. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány tekintetében szintén statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak (lásd 8. táblázat).
8. táblázat Az E3200-vizsgálat hatásossági eredményei
E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 +Avastina
Betegek száma 292 293
Teljes túlélés
Medián (hónapok) 10,8 13,0
95%-os CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Relatív hazárdb 0,751
(p-érték = 0,0012)
Progresszió mentes túlélés
Medián (hónapok) 4,5 7,5
Relatív hazárd 0,518
(p-érték < 0,0001)
Objektív válaszarány
Arány 8,6% 22,2%
(p-érték < 0,0001)
a 10 mg/ttkg 2 hetente b a kontroll-karhoz viszonyítva A teljes túlélés időtartamában nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az Avastin monoterápiás kezelésben és a FOLFOX-4-kezelésben részesülő betegek között. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány rosszabb volt az Avastin monoterápiával kezelt karon a FOLFOX-4-gyel kezelt karhoz képest. ML18147 Ez egy III. fázisú randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a 2 hetente 5,0 mg/ttkg vagy 3 hetente 7,5 mg/ttkg dózisban adott Avastin-t vizsgálták fluoropirimidin alapú kemoterápiával kombinálva az önmagában fluoropirimidin alapú kemoterápiával szemben olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot tartalmazó terápia után progresszió következett be. Szövettanilag igazolt metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeket, akiknél a betegég progressziója következett be, 3 hónapon belül az elsővonalbeli bevacizumab terápia megszakítása után, 1:1 arányban randomizáltak, úgy, hogy vagy fluoropirimidin/oxaliplatin vagy fluoropirimidin/irinotekán alapú kemoterápiát kaptak (a kemoterápia váltás az elsővonalbeli kemoterápiától függően történt) bevacizumabbal vagy anélkül. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt, a randomizációtól a bármely okból bekövetkező elhalálozásig eltelt időként definiálva. Összesen 820 beteget randomizáltak. A bevacizumab hozzáadása a fluoropirimidin alapú kemoterápiához a túlélés statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte azoknál a metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot is tartalmazó terápia után progresszió következett be (beválasztás szerinti populáció = 819) (lásd 9. táblázat).
9. táblázat Az ML18147-vizsgálat hatásossági eredményei (beválasztás szerinti populáció)
ML18147
fluoropirimidin/irinotekán fluoropirimidin/irinotekán
vagy vagy
fluoropirimidin/oxaliplatin
fluoropirimidin/oxaliplatin
alapú kemoterápia alapú kemoterápia
+ Avastina
Betegek száma 410 409
Teljes túlélés
Medián (hónapok) 9,8 11,2
Relatív hazárd 0,81 (0,69, 0,94
(95%-os konfidencia intervallum) (p-érték = 0,0062)
Progressziómentes túlélés
Medián (hónapok) 4,1 5,7
Relatív hazárd 0,68 (0,59, 0,78)
(95%-os konfidencia intervallum) (p-érték < 0,0001)
Objektív válaszarány
Analízisben szereplő betegek 406 404
Arány 3,9% 5,4%
(p-érték = 0,3113)
a 5,0 mg/ttkg 2 hetente vagy7,5 mg/ttkg 3 hetente A progressziómentes túlélés vonatkozásában is statiszikailag szignifikáns javulást tapasztaltak. Az objektív válaszarány mindkét kezelési karon alacsony volt és a különbség nem volt szignifikáns. Az E3200 vizsgálatban heti 5 mg/ttkg -nak megfelelő dózis bevacizumabot alkalmaztak a bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél, míg az ML18147 vizsgálatban heti 2,5 mg/ttkg-nak megfelelő bevacizumabot alkalmaztak a bezavizumab-kezelésben már részesült betegeknél. A vizsgálatok hatásossági és biztonságossági adatainak összevetése a vizsgálatok közötti különbségek, elsősorban a betegpopuláció, a korábbi bevacizumab-kezelés és kemoterápiás kezelés miatt korlátozott. Mind a heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő mind a heti 2,5 mg/ttkg-nak megfelelő bevacizumab dózisok statisztikailag szignifikáns előny jelentettek a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd az E3200 vizsgálatban: 0,751, az ML18147 vizsgálatban: 0,81) és a progressziómentes túlélés (relatív hazárd az E3200 vizsgálatban: 0,518, az ML18147 vizsgálatban: 0,68). A gyógyszerbiztonságosság vonatkozásában az E3200 vizsgálatban a 3-5. fokozatú nemkívánatos események összességében magasabb incidenciával fordultak elő. Metasztatikus emlőkarcinóma Két nagy fázis III vizsgálatot terveztek az Avastin terápiás hatásának vizsgálatára, két különböző kemoterápiás szerrel kombinálva, elsődleges végpontként a progressziómentes túlélést (PFS) mérve. A PFS klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulása volt tapasztalható mindkét vizsgálatban. Az indikációban foglalt egyes kemoterápiás szerekre vonatkozó PFS eredmények összegzése a következő: • E2100-vizsgálat (paklitaxel) • Medián PFS növekedés 5,6 hónap, relatív hazárd (HR) 0,421 (p < 0,0001, 95%-os CI 0,343- 0,516) • AVF3694g-vizsgálat (kapecitabin) • Medián PFS növekedés 2,9 hónap, HR 0,69 (p = 0,0002, 95%-os CI 0,56 - 0,84) Az egyes vizsgálatokra vonatkozó további részletek és eredmények az alábbiakban találhatók. ECOG E2100 Az E2100-vizsgálat egy nyílt, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben az Avastin és paklitaxel kombináció hatását olyan lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél értékelték, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést lokálisan recidiváló vagy metasztatikus betegségükre. A betegeket csak paklitaxellel (90 mg/m2 iv., 1 óra alatt beadva, hetente egyszer, 3 héten keresztül egy négy hetes ciklusban) illetve paklitaxel és Avastin (10 mg/ttkg iv. infúzió kéthetente) kombinációjával kezelt csoportokba randomizálták. A metasztatikus betegség kezelésére előzetesen kapott hormonterápia megengedett volt. Adjuváns taxán terápia csak akkor volt megengedett, ha legalább 12 hónappal a jelen vizsgálatba történő belépés előtt befejeződött. A vizsgálatban részt vett 722 beteg többségének HER2 -negatív betegsége volt (90%), kisszámú beteg ismeretlen (8%) vagy igazolt HER2-pozitív státuszú (2%) volt, akiket előzőleg vagy kezeltek trasztuzumabbal vagy úgy ítélték meg, hogy a trasztuzumab -kezelés náluk nem alkalmazható. Továbbá, a betegek 65%-a kapott előzetesen adjuváns kemoterápiát, 19% taxánokat és 49% antraciklineket. A központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegeket, beleértve az előzőleg kezelt vagy eltávolított agyi léziójú betegeket is, kizárták a vizsgálatból. Az E2100-vizsgálatban a betegeket a betegség progresszójáig kezelték. Azokban az esetekben, ahol a kemoterápia idő előtti abbahagyására volt szükség, monoterápiában adott Avastin- nal a betegség progressziójáig folytatták a kezelést. A betegek jellemző adatai hasonlóak voltak a kezelési csoportokban. E vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt, mely a betegség progressziójának a vizsgálók által történő értékelésén alapult. Ezen kívül az elsődleges végpont független felülvizsgálatát is elvégezték. A vizsgálat eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.
10. táblázat Az E2100-vizsgálat hatássossági eredményei:
Progressziómentes túlélés
Vizsgálók értékelése alapján* Független felülvizsgálat
értékelése alapján
Paklitaxel Paklitaxel/Avastin Paklitaxel Paklitaxel/
(n = 354) (n = 368) (n = 354) Avastin
(n = 368)
Medián 5,8 11,4 5,8 11,3
progressziómentes
túlélés (hónapok)
Relatív hazárd 0,421 0,483
(95%-os CI) (0,343 ; 0,516) (0,385 ; 0,607)
p-érték <0,0001 <0,0001
Válasz arányok (mérhető betegséggel rendelkező betegeknél)
Vizsgálók értékelése alapján Független felülvizsgálat
értékelése alapján
Paklitaxel Paklitaxel/ Paklitaxel Paklitaxel/
(n = 273) Avastin (n = 243) Avastin
(n = 252) (n = 229)
Objektív választ 23,4 48,0 22,2 49,8
mutató betegek %-a
p-érték <0,0001 <0,0001
* elsődleges analízis
Teljes túlélés
Paklitaxel Paklitaxel/Avastin
(n = 354) (n = 368)
Medián teljes túlélés 24,8 26,5
(hónapok)
Relatív hazárd 0,869
(95%-os CI) (0,722 ; 1,046)
p-érték 0,1374
Minden előzetesen meghatározott beteg alcsoportban (beleértve a betegség- mentes időszakot, a metasztatikus helyek számát, az előzetesen kapott adjuváns kemoterápiát és az ösztrogén-receptor státuszt) igazolták az Avastin-kezelés előnyös klinikai hatását a progressziómentes túlélés vonatkozásában. AVF3694g Az AVF3694g- vizsgálat egy fázis III, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a kemoterápiával kombinált Avastin hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata a placebóval kombinált kemoterápiával összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, HER-2 negatív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A kemoterápiát a vizsgáló mérlegelése alapján választották ki a randomizáció előtt úgy, hogy a betegek 2:1 arányban kemoterápia plusz Avastin vagy kemoterápia plusz placebo-kezelést kaptak. A választott kemoterápiás kezelések között a kapecitabint, a taxánt (fehérjéhez kötött paklitaxel, docetaxel) és az antraciklin alapú szereket (doxorubicin/ ciklofoszfamid, epirubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluorouracil/epirubicin/ ciklofoszfamid) adták háromhetente. Az Avastin-t vagy placebót 15 mg/ttkg dózisban háromhetente adták. Ez a vizsgálat egy vak kezelési fázisból, egy opcionális nyílt, progresszió utáni fázisból és egy túlélés követéses fázisból állt. A vak kezelési fázis alatt a betegek háromhetente kapták a kemoterápiát és a gyógyszerkészítményt (Avastin-t vagy placebót) a betegség progressziójáig, a kezelést korlátozó mértékű toxicitásig vagy a halálig. A betegség dokumentált progressziójánál az opcionális nyílt fázisba átlépő betegek nyílt elrendezésben Avastin-t kaphattak többféle másodvonalbeli kemoterápiával kombinálva. Független statisztikai analízist végeztek 1) azoknál a betegeknél, akik kapecitabint kaptak Avastin-nal vagy placebóval kombinálva; 2) azoknál a betegeknél, akik taxán vagy antraciklin alapú kemoterápiát kaptak Avastin-nal vagy placebóval kombinálva. Az elsődleges végpont a vizsgáló értékelése alapján a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Ezen kívül az elsődleges végpont egy független felülvizsgálatát is elvégezték.

Farmakokinetika:
A bevacizumabra vonatkozó farmakokinetikai adatok tíz klinikai vizsgálatból származnak, melyeket szolid tumoros betegek körében végeztek. Mindegyik klinikai vizsgálatban a bevacizumabot iv. infúzióban adták. Az első infúzió időtartama 90 perc volt, de az infúzió sebességét a tolerabilitástól tették függővé. A bevacizumab farmakokinetikája lineáris volt az 1-10 mg/ttkg dózistartományban. Eloszlás A centrális térfogat (Vc) jellemző értéke 2,73 l és 3,28 l volt nők ill. férfiak esetében, amely az IgG molekula és más monoklonális antitestek esetében leírt tartományon belül van. A perifériás térfogat (Vp) jellemző értéke 1,69 l és 2,35 l volt nők ill. férfiak esetében, amikor a bevacizumabot daganatellenes szerekkel együtt adták. Testtömeg szerint korrigálva a férfiak Vc-értéke nagyobb volt (+ 20%), mint a nőké. Biotranszformáció A bevacizumab metabolizmusának értékelése nyulakon azt mutatta, hogy egyszeri iv. adag 125I-bevacizumab után a metabolikus profil hasonló a natív, VEGF-hez nem kötődő IgG molekula esetében várhatóhoz. A bevacizumab metabolizmsa és eliminációja hasonló az endogén IgG molekuláéhoz, vagyis elsődlegesen proteolitikus katabolizmus a szervezet egészében, beleértve az endotheliális sejteket is, és nem korlátozódik elsődlegesen a vesén és a májon át történő eliminációra. Az IgG-nek az FcRn-receptorhoz való kötődése eredményezi egyrészt a molekula védelmét a sejtszintű metabolizmussal szemben, másrészt az IgG hosszú terminális felezési idejét. Elimináció A clearance értéke átlagosan 0,188 és 0,220 l/nap nők ill. férfiak esetében. Testtömeg szerint korrigálva a férfi betegek bevacizumab clearance értéke nagyobb volt (+ 17%), mint a nő ké. A két-kompartment modell szerint az eliminációs felezési idő 18 nap egy átlagos nőbetegnél és 20 nap egy átlagos férfi beteg esetében. Az alacsony albuminszint és magas tumortömeg általában jellemzik a betegség súlyosságát. A bevacizumab clearance-e körülbelül 30%- kal nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek alacsony volt a szérum albumin-szintjük és 7%-kal magasabb azoknál, akiknek nagyobb volt a tumortömegük, összehasonlítva egy jellemző beteggel, aki medián albuminszinttel és tumortömeggel rendelkezik. Farmakokinetika különleges populációk esetén A populáció -farmakokinetikát a demográfiai jellemzők hatásának szempontjából is vizsgálták. Az eredmények nem mutattak szignifikáns, életkortól függő különbségeket a bevacizumab farmakokinetikájában. Vesekárosodás A bevacizumab farmakokinetikáját vesekárosodott betegeken nem vizsgálták, mivel a vesének nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában. Májkárosodás A bevacizumab farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták, mivel a májnak nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában. Gyermekek A bevacizumab farmakokinetikáját korlátozott számú gyermeken vizsgálták. A farmakokinetikai eredmények alapján megállapítható, hogy a bevacizumab eloszlási térfogata és clearance-e hasonló volt a szolid tumoros felnőtteknél tapasztalt értékekhez.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár