Javallatok:
A Vincristin Liquid Richter oldatos injekció monoterápiaként vagy más daganatellenes készítményekkel kombinálva a következő kórképek kezelésére javallt: ­ Akut lymphoid leukaemia, ­ Hodgkin- és non-Hodgkin lymphomák, ­ Rhabdomyosarcoma, ­ Ewing sarcoma, neuroblastoma, ­ Wilms tumor, ­ Szolid tumorok.

Ellenjavallatok:
­ Vinkrisztin-szulfátra vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység ­ Myelosupressio ­ Neuromuszkuláris kórkép (pl. a Charcot–Marie–Tooth-szindróma demyelinizációs formája) ­ Súlyos májműködési zavar ­ Székrekedés és fenyegető bélelzáródás (különösen gyermekek esetében) ­ Májra is kiterjedő sugárkezelés.

Adagolás:
A készítmény kizárólag intravénásan adható (az extravasatio kerülendő)! A készítmény intrathecalis ill. más módon történő alkalmazása a fatális következmények miatt tilos! A vinkrisztin-szulfátot kizárólag citotoxikus terápiában jártas orvosok szigorú felügyelete alatt szabad alkalmazni! Az adagot egyénileg, a beteg klinikai állapotától függően kell meghatározni, a dózis nem emelhető a terápiás előnyt biztosító adag fölé (a túladagolás súlyos, sőt akár fatális következményekkel járhat)! Az egyes adagok nem haladhatják meg a 2 mg-ot és minden egyes dózis adása előtt és után ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. A készítményt monoterápiaban 1 hetes időközönként kell alkalmazni. Egyéb daganatellenes készítményekkel kombinálva az adagolás gyakorisága a kemoterápiás protokolltól függ. A kezelés időtartama általában 4-6 hét. Felnőttek Általában 1,0 -1,4 mg/testfelület m2 (összesen legfeljebb 2 mg) adható egyszeri adagként, hetente egy alkalommal. A kezelés folyamán adható összdózis nem haladhatja meg a 10-12 mg/m2-t. Gyermekek A gyermekek magasabb dózisokat tolerálhatnak. 1.4-2.0 mg/ m2 hetente egyszer (heti maximális dózis 2 mg/m2) 10 kg-os, vagy annál kisebb súlyú gyermekek esetén a kezdő adag 0,05 mg/ttkg hetente egyszer. Májkárosodás: A vinkrisztin a májban metabolizálódik és az epébe választódik ki ezért májkárosodott betegek esetében, vagy ha a szérum direkt bilirubin szintje meghaladja a 3 mg/100 ml-t (51 mikromol/l), ajánlott 50%-kal csökkenteni a vinkrisztin-szulfát adagját. A vinkrisztin-szulfát alkalmazása tilos súlyos neurotoxicitás esetén, különösen akkor, ha paresis áll fenn. Ebben az esetben a vinkrisztin-szulfát alkalmazását fel kell függeszteni, a panaszok megszűnte után a kezelés újrakezdhető, a korábban alkalmazott dózis felével. Figyelem A vinkrisztin nem fecskendezhető olyan végtagi vénába, amelynek keringése károsodott, mert az növeli a trombózis veszélyét (pl. varicositas, phlebitis, invazív neoplasma). A vinkrisztin befecskendezése előtt rendkívül fontos meggyőződni arról, hogy az injekciós tű biztosan a véna lumenében van-e. Ügyelni kell a szubkután szövetek beszűrődésének elkerülésére, minthogy a vinkrisztin-szulfát intravénás alkalmazása során fellépő extravasatio jelentős szövet-irritációt okozhat (lásd 4.4 fejezet). Az érfali-irritáció elkerülése érdekében, a visszeret alaposan át kell öblíteni a vinkrisztin-szulfát alkalmazása után.

Mellékhatások:
A mellékhatások általában reverzibilisek, és függenek az egyszeri illetve a kumulatív dózisoktól. A legfontosabb mellékhatások a központi idegrendszerrel kapcsolatosak. A leggyakoribb mellékhatás a neurotoxicitas és az alopecia. A legkínzóbb - etiológiát tekintve - a neuromuscularis eredetű. A gyermekek jobban tolerálják a vinkrisztint, mint a felnőttek. Az idősek különösen hajlamosak a neurotoxicitásra. A vinkrisztin alkalmazása során a következő mellékhatások fordulhatnak elő: Nagyon gyakori (1/10) Gyakori (1/100 - <1/10) Nem gyakori (1/1000 - <1/100) Ritka (1/10000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Átmeneti thrombocytosis. Nem gyakori: Súlyos csontvelő-depresszió, anaemia, leukopenia és thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hirtelen fellépő légszomj és hörgőgörcs, ami súlyos és életveszélyes lehet. Ezeket a tüneteket vinka alkaloidok mitomicinnel történő egyidejű alkalmazásakor észlelték. A reakció jelentkezhet a vinka alkaloid adása után percekkel, órákkal, vagy a mitomicin adása után akár 2 héttel is. Ritka: Allergiás reakciókat, úgy mint anafilaxiát, bőrkiütést és vizenyőt figyeltek meg a vinkrisztin kezeléssel lehetséges összefüggésben olyan betegeken, akiket több komponensű kemoterápiás protokollok összetevőjeként kezeltek vinkrisztinnel. Idegrendszeri betegségek és tünetek A neurológiai toxicitás a vinkrisztin legfontosabb mellékhatása. Az idegrendszeri toxicitás dózis- és életkorfüggő. A neurotoxocitás eredményeként székrekedés és ileus is kialakulhat Gyakori: A leggyakrabban előforduló neurotoxikus mellékhatás a perifériás (vegyes: szenzoros és motoros) neuropathia, ami szinte minden betegnél kialakul. A neuromusculáris mellékhatások gyakran sajátos sorrendben jelentkeznek. Kezdetben csak érzészavarok és fonákérzések lépnek fel. A kezelés folytatása során neurális fájdalom (többek között az állkapocsban és a herében) és további motoros rendellenességek jelentkezhetnek. A mély ínreflexek kieséséről, peroneus-bénulásról, izomgyengeségről, ataxiáról, és paralízisről is beszámoltak a kezelés folytatása során. Az agyidegek érintettsége – többek között az általuk beidegzett izmok izolált paresise és/vagy bénulása – is előfordulhat anélkül, úgy hogy bárhol másutt izomgyengeség jelentkezne. Az agyidegbénulás és a gégeizmok gyengesége, rekedtséget, hangszalag-paresist okozhat – többek között potenciálisan életveszélyes kétoldali hangszálparesis alakulhat ki. A külső szemizmok gyengesége ptosist okozhat; opticus és extraoculáris neuropathia is felléphet. Múló jellegű kérgi vakságról is beszámoltak Kettős látást, látóideg-sorvadást is megfigyeltek. A vinkrisztin vegetatív idegrendszeri, illetve központi idegrendszeri toxicitást is előidéz, bár ritkábban, mint perifériás neuropathiát. Nem gyakori: Néhány, vinkrisztinnel kezelt betegen – gyakran hipertónia kíséretében jelentkező – epilepsziás görcsökről számoltak be. Gyermekeken néhány esetben észleltek kómába torkolló rángógörcsöket. A vinkrisztin vegetatív, illetve központi idegrendszeri toxicitást okoz, jóllehet ez ritkább a perifériás neuropathiánál. Központi idegrendszeri hatások – pl. megváltozott tudatállapot és pszichés változások (pl. depresszió, izgatottság, álmatlanság, zavarodottság, pszichózisok, hallucinációk). A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Süketség. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Koszorúér-betegség, myocardiális infarctus. kemoterápiás kombinációk részeként vinkrisztinnel, illetve korábban a mediastinum besugárzásával kezelt betegeken jelentkeztek. Ritka: Magas vagy alacsony vérnyomás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Esetenként súlyos hörgőgörcsről és nehézlégzésről számoltak be (esetenként mitomicin C-vel történő kombinált alkalmazáskor). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom. Székrekedés is kialakulhat a vastagbél felső szakaszán kialakult széklet-beékelődés miatt, ugyanakkor a végbél nem tartalmaz székletet. Emiatt kólika-szerű hasi fájdalmak jelentkezhetnek. Nem gyakori: Testsúlycsökkenés, étvágytalanság, hasmenés, paralitikus ileus (utóbbi különösen kisgyermekeken fordulhat elő). Ritka: A szájnyálkahártya gyulladása, bélelhalás és/vagy -perforáció. Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): Pancreatitis. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Ritka: Májvénák elzáródása (legfőképpen gyermekekben). A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Alopecia (a vinkrisztin alkalmazásának abbahagyása után reverzibilis). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Időskorúak esetében a vizeletretenciót okozó gyógyszer alkalmazását a vinkrisztin alkalmazását követő első néhány napban kötelező abbahagyni. Nem gyakori: Polyuria, dysuria, vizeletretenció (hólyag-atonia következtében), hyperuricaemia, húgysav-nephropathia. Ritka: SIADH szindróma (inadekvát antidiuretikus hormon-elválasztás): A gyógyszer – esetleg közvetlenül a hypothalamuson érvényesülő – neurotoxicitásával függhet össze. Ezekben a betegekben hyponatraemia alakul ki, a vizeletben nátrium ürül (vese- vagy mellékvese betegség jelei nélkül), hypotoniával, kiszáradással, azotaemiával és vizenyőképződéssel. Folyadék-megszorítással mérsékelhető a hyponatraemia és a renális nátriumveszteség. Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): Inkontinencia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A vinkrisztint is tartalmazó kemoterápiát követő végleges terméketlenség gyakoribb férfiakban, mint nőkben. Gyakori: Azoospermiát figyeltek meg vinkrisztint és prednizolont + ciklofoszfamidot, vagy mekloretamint + prokarbazint tartalmazó kombinált kemoterápiával kezelt férfiakon. Nem gyakori: Amenorrhea. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Irritáció az injekció beadásának helyén. Nem gyakori: Láz, phlebitis, fájdalom, cellulitis és necrosis. Ezek a tünetek az érfal irritációja vagy a készítmény alkalmazása során bekövetkezett extravasatio után jelentkezhetnek. Ritka: Fejfájás.

Interakciók:
Citotoxikus szerek A thrombosis a daganatos betegségekben fokozott kockázatot jelent, emiatt gyakran alkalmaznak véralvadásgátló kezelést. A betegség lefolyása során adott betegnél jelentősen ingadozik a vér alvadékonysága, illetve fennáll az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápiás szerek között interakciók lehetősége. Ezért, ha a kezelés során orális véralvadásgátló kezelés mellett döntenek, úgy növelni kell az INR (International Normalised Ratio) ellenőrzésének gyakoriságát. A citokróm P450 izoenzimek és a P-glikoprotein gátlószerei A vinka alkaloidokat a citokróm P450 A34 izoemzim (CYP3A4) metabolizálja, illetve azok a P-glikoprotein szubsztrátjai. Ezért a CYP3A4, illetve a P-glikoprotein gátlószereinek (pl. ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, ciklosporin, nifedipin és nefazodon) egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a vinkrisztin plaszmaszintje. Itrakonazol és vinkrisztin egyidejű adása korai és/vagy fokozott súlyosságú neuromusculáris mellékhatásokkal járt – minden bizonnyal a vinkrisztin metabolizmusának gátlásával összefüggésben. Fenitoin és foszfenitoin A fenitoinnal történő egyidejű adása óvatosságot igényel a csökkenő fenitoin vérszint és a fokozódó görcskészség miatt. Amennyiben a fenitoin alkalmazása elkerülhetetlen, a gyógyszeradagot a vérszint-meghatározás alapján kell módosítani. Aszparagináz/izoniazid és más neurotoxikus gyógyszerek Az aszparaginázzal való együttadása esetén az additív neurotoxicitásnak, valamint az aszparagináz okozta erythropoesis zavarnak és hyperglykaemiának rizikója kisebb lesz, ha az aszparaginázt a vinkrisztin beadása után vagy vele egy időben adják be. Elölt vírust tartalmazó oltóanyagok A vinkrisztin kezelés elnyomhatja az ép immunrendszer működését, ezért a védőoltásra adott reakció során csökkenhet a szervezet antitest-termelése. Az immunszuppressziót okozó gyógyszerek elhagyása után, a szervezet védőoltásra adott reakciójának helyreállásáig eltelt idő becsült hossza (az immunoszuppresszív szerek hatáserősségétől és természetétől, a fennálló betegségtől és más tényezőktől függően) 3 hónap – 1 év. Élő vírust tartalmazó oltóanyagok Mivel a vinkrisztin kezelés elnyomhatja az ép immunrendszer működését, élő vírust tartalmazó vakcina egyidejű alkalmazása fokozhatja a vírus replikációját és az oltóanyag mellékhatásait és/vagy a védőoltásra adott válaszreakció során csökkent lehet a szervezet antitest-termelése. Ezeket a betegeket kizárólag a lehető legnagyobb körültekintéssel, hematológiai státuszuk gondos értékelése után, és csak a kezelőorvos engedélyével szabad immunizálni. Az immunszuppressziót okozó gyógyszerek alkalmazásának abbahagyása után, a szervezet védőoltásra adott reakciójának helyreállásáig eltelt idő becsült hossza (az immunoszuppresszív szerek hatáserősségétől és természetétől, a fennálló betegségtől és más tényezőktől függően) 3 hónap – 1 év. Remisszióban lévő leukaemiás betegek a legutóbbi kemoterápiás kezelést követően legalább 3 hónapig nem kaphatnak élő vírust tartalmazó vakcinát. A fent írtak miatt a készítményt TILOS együttadni vakcinákkal! Digoxin Kemoterápiával kezelt betegekben csökkent lehet a digoxin felszívódása, egyesekben ezért csökkenhet a digoxin terápiás hatása. Ezért ilyen kombinációk alkalmazásakor körültekintés illetve a digoxin adagjának módosítására lehet szükség. Mitomicin C A készítmény mitomicinnel történő egyidejű adása esetén akut respiratorikus distresszt, cianózist, dyspnoét, gyakori pulmonalis infiltrátumok és pneumonitis kialakulását - egyes esetekben fatális kimenetellel - írtak le. Doxorubicin A késztímény doxorubicinnel és prednizolonnal történő együttadása kerülendő a mieloszuppresszió fokozott rizikója miatt. Probenicid Vinkrisztin emelheti a húgysav szintet. A köszvényellenes szerek (probenicid, szulfinpirazon) dózismódosítása szükséges lehet. Az allopurinol vagy raszburikáz alkalmazása kivédheti a vinkrisztin okozta hyperuricaemia kialakulását. Sugárkezelés A sugárkezelés (pl.: háti gerinc irradiáció) fokozhatja a vinkrisztin perifériás neurotoxicitását. Radioterápia, és a csontvelő depressziót okozó gyógyszerek fokozhatják a csontvelő depressziót. Ciklosporin, takrolimusz Túlzott mértékű, nyirokszöveti burjánzás kockázatával járó immunszuppresszió léphet fel. Interferon-αn1- Súlyos myelodepressiót írtak le nagy dózisú interferon-αn1-gyel történő egyidejű adása esetén is. Daktinomicin Wilms-tumoros betegekben súlyos májtoxicitásról számoltak be vinkrisztin és daktinomicin kombináció alkalmazása során. Egyéb Vinkrisztin és kolónia-stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) egyidejű alkalmazása során gyakrabban számoltak be atípusos, a végtagok disztális régióiban jelentkező csípő-égő érzéssel járó neuropathiákról. Vinkrisztin és bleomicin együttadása során dózisfüggően Raynaud syndroma fellépéséről számoltak be.

Figyelmeztetések:
A vinkrisztin kezelés alatt álló betegek monitorozását az onkológiai kemoterápiában jártas szakorvosnak kell végeznie. Véletlen intrathecális alkalmazás után azonnali idegsebészeti beavatkozás szükséges a potenciálisan halálhoz vezető ascendáló paralysis megelőzése érdekében. A beavatkozást túlélők kezeléséről publikált közlemények szerint rendkívül kis számú betegen betegen sikerült elhárítani az életveszélyes bénulást és a későbbi halált, ugyanakkor a rendkívül súlyos neurológiai szövődmények később csak részben szűntek meg. A vinkrisztin szulfát véletlen, intrathecális adása után a következő kezelést kell alkalmazni közvetlenül az injekció beadása után: 1. Lumbálpunkcióval a lehető legnagyobb mennyiségű liquor cerebrospinalist kell lebocsátani. 2. A lumbálpunkciós behatolásra felhasznált intervertebrális résen keresztül epidurális katétert kell bevezetni a subarachnoideális térbe és a liquorteret Ringer-laktát oldattal kell átöblíteni. 3. A Ringer-laktát oldat minden literéhez 25 ml-t friss fagyasztott plazmát (FFP) kell adni. 4. Az idegsebésznek agykamrai dréncsövet vagy katétert kell bevezetnie és folytatni kell a liquortér átöblítését a lumbálpunkció helyén történő folyadéklebocsátással. A Ringer-laktát oldatot folyamatos infúzióban kell adni, a natív oldatot 150 ml/óra, a FFP-val, az előbbiek szerint kiegészített oldatot 75 ml/óra sebességgel. Az infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy a liquor cerebrospinalis fehérjekoncentrációja 150 mg/dl fölött maradjon. A közlemények szerint a következő intézkedéseket is alkalmazták kiegészítésképpen (azonban ezek nem feltétlenül nélkülözhetetlenek): ­ Folinsavat (100 mg) adtak intravénásan bolusban, majd infúzióban, 25 mg/óra sebességgel 24 órán keresztül, illetve ezt követően 6 óránként ismételt, 25 mg-os bóluszonként egy héten keresztül. ­ 10 g glutaminsav intravénásan 24 óra alatt, majd 3×500 mg naponta szájon át, egy hónapon keresztül. ­ A piridoxint 50 mg-os dózisban, 8 óránként adták 30 perces intravénás infúzióban. Az említett szerek jelentősége a neurotoxicitás mérséklésében nem egyértelmű. Májműködési zavar esetén emelkedhet a vinkrisztin koncentrációja a vérben, illetve megnyúlhat a felezési ideje a vérplazmában – ez mellékhatásainak fokozódásával jár. A készítmény kizárólag fokozott elővigyázatossággal alkalmazható előzetes vagy egyidejű citosztatikus vagy irradiációs kezelés, leukopenia, thrombocytopenia és májkárosodás esetén, valamint idős korban, mert betegek ezekben az esetekben fogékonyabbak lehetnek a vinkrisztin-szulfát neurotoxikus hatásaira. A neurotoxikus tünetek (pl.csökkent reflexek, paraesthesia, hypotonia és/vagy motorikus gyengeség) jelentkezésekor a kezelést meg kell szakítani. A vinkrisztin neurotoxikus hatása additívan érvényesülhet egyéb neurotoxikus szerekkel történő együttadás esetén, illetve a vinkrisztin neurotoxikus hatását a gerincvelő besugárzása, vagy neurológiai betegség fokozhatja. A normál bélműködés biztosítására (paralytikus ileus veszély) megfelelő étrend alkalmazása, laxativumok – különösen laktulóz – adása szükséges. Beöntésre is szükség lehet. A vinkrisztint körültekintően kell alkalmazni ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeken. A hemoglobin és a hematokrit értékeket, a thrombocytaszámot, a qualitatív és a quantitatív leukocitaszámot, az SGPT-t és SGOT-t, a szérum bilirubin és az LDH szintet rendszeresen monitorozni kell. A kezelés során a fehérvérsejtszámot gondosan ellenőrizni kell. Ha a fehérvérsejtszám 3000/ mm3 alá csökken, a kezelést szüneteltetni kell, és javasolt profilaktikusan antibiotikumot adni. A leukopenia és a thrombocytopenia fokozott kockázata miatt gondosabb monitorozás szükséges, ha a betegen a korábbi kezelés vagy a betegség hatására csontvelő-szuppresszió alakult ki. Leukopenia ill. infekció fennállása esetén felmerül a vinkrisztin kezelés elhalasztása. Akut húgysavas nephropathia kialakulásának megelőzésére a szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell, biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt és a diurézist. A szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Allopurinol adása és a vizelet alkalizálása szükséges lehet illetve raszburikáz alkalmazása is szóba jöhet. A hiponatraemia vagy az antidiuretikus hormon szekréciózavar esetén a vinkrisztin terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, csökkenteni kell a folyadékbevitelt és szükség esetén diuretikumot kell alkalmazni. A kezelés ideje alatt és befejezése után további 6 hónapon keresztül mind a férfi-, mind a nőbetegeknek nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 fejezet). Vakcinálás ellenjavallt a vinkrisztin kezelés alatt. Ügyelni kell arra, nehogy a vinkrisztin a szembe kerüljön. A készítmény szembe kerülése után a szemet azonnal nagy mennyiségű vízzel ki kell öblíteni, a súlyos cornea irritáció és ulceratio elkerülése végett. Nem szűnő szemirritáció esetén a betegeknek szemész szakorvoshoz kell fordulniuk! A véletlenül a bőrre került oldatot bő vízzel le kell mosni, majd a területet folyékony szappannal bekenni és alaposan leöblíteni. Az injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a tű a vénában van-e. Az extravasatio fájdalmas lokális reakciót, és szöveti necrosist okoz, ezért ilyen esetben azonnal fel kell függeszteni a beadást, és az injekció maradék részét egy másik vénába kell beadni. A sérült területen hialuronidáz injekcióval enyhíthetők a tünetek és a régió kíméletes melegítése elősegíti a vinkrisztin szulfát eloszlását, és minimálisra csökkenti a panaszokat és az esetleges cellulitist. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vinkrisztin terhességben történő alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok mennyisége limitált. A preklinikai vizsgálatok genotoxicitást, teratogenitást mutattak, felnőtt állatok esetén nem toxikus dózisok foetalis resorptiót, malformációt és halált okoztak. Vinkrisztin adása különösen kerülendő a terhesség első trimeszterének ideje alatt. Vinkrisztin kizárólag az előny/kockázat szigorú mérlegelésével, akkor adható terhes nőnek, ha feltétlenül szükséges. A kezelés ideje alatt és annak befejezése után további 6 hónapon keresztül nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni!(lásd még 4.4). Ha a kezelés során alakul ki terhesség, akkor a beteget kötelező tájékoztatni a születendő gyermeket potenciálisan fenyegető veszélyekről és gondos monitorozás szükséges. A vinkrisztin genotoxikus hatásokat fejthet ki. Ennél fogva megfontolandó a genetikai tanácsadás lehetősége, ha a vinkrisztin kezelés során alakul ki terhesség, illetve ez ajánlott a kezelést követően gyermeket vállalni akaró betegek számra is. Szoptatás Nem ismert, hogy a vinkrisztin kiválasztódik-e az anyatejbe. A kezelés alatt a szoptatás felfüggesztése javasolt. Termékenység A vinkrisztin kezelés maradandó meddőséget okozhat. Ezeknek, a termékenyítő-/fogamzóképességet károsító hatásoknak a reverzibilitása a beteg életkorától és az alkalmazott dózistól függ. Gyakran figyeltek meg azoospermiát vinkrisztin és prednizolon + ciklofoszfamid, vagy mekloretamin + prokarbazin kombinációval végzett kemoterápiával kezelt férfiakon. Ritkábban észleltek amenorrhoeát vinkrisztint is tartalmazó kemoterápiával kezelt nőkön. A betegekkel meg kell beszélni a termékenység tekintetében várható kilátásokat. A férfibetegeket a hímivarsejt-konzerválásról kell tanácsokkal ellátni. A kezelés ideje alatt és befejezése után további 6 hónapon keresztül a férfiak esetében is nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni. Túladagolás A vinkrisztin használatát követően kialakuló mellékhatások dózisfüggőek. Ezért az előírtnál nagyobb adagok alkalmazásakor várható ezek nagyobb mértékű jelentkezése. Tizenhárom évesnél fiatalabb gyermekeken a javasolt dózis 10-szeresének megfelelő túladagolás fatális volt. Ebben a betegcsoportban már 3-4 mg/m² dózisok súlyos tüneteket okozhatnak. Felnőtteken 3 mg/m² vagy nagyobb egyszeri adag alkalmazása után várhatók súlyos tünetek. A vinkrisztin-szulfátnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti és szupportív. Túladagolás esetén a beteg gondos monitorozása szükséges. Megfontolandók a következő intézkedések: ­ a szérum elektrolitok koncentrációit és a folyadékháztartás egyensúlyát gondosan monitorozni kell. SIADH (inadekvát antidiuretikus hormon-elválasztás) tüneteinek jelentkezésekor kötelezően be kell vezetni a folyadék-megszorítást. ­ görcsgátlók adása az epileptiform görcsök gátlása céljából. (fenobarbital) ­ a szív-érrendszer monitorozása. ­ a vérkép monitorozása, illetve beavatkozás a csontvelő-depresszió megfigyelt mértéke szerint. ­ beöntések adása ileus megelőzése céljából. ­ folinsav adható a következő javasolt séma szerint: 100 mg i v. háromóránként, 24 órán keresztül, majd 6 órás időközönként, legalább 48 órán keresztül.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, Vinca alkaloidok és analogok ATC kód: L01C A02 A vinkrisztin növényi eredetű alkaloid (Catharanthus roseus), amely a sejtciklus M fázisában rever¬zi¬bilisen blokkolja a mitotikus sejtosztódást. A tumorsejtekben szelektíven gátolja a DNS repair mecha¬nizmust, és a DNS dependens RNS-polimeráz enzim gátlása révén az RNS szintézist. A vinca alkaloidok különféle módokon fejthetik ki hatásukat erre a sejtosztódási folyamatra: ­ a tubulin specifikus kötőhelyéhez kapcsolódva tubulin-alkaloid aggregációs komplexet képeznek; ­ a tubulin nagy affinitású kötőhelyéhez kapcsolódva bejutnak a mikrotubulusokba és meggátolják a tubulin további beépülését a már létező mikrotubulusba; ­ a mikrotubulus falán található, alacsony affinitású kötőhelyéhez kapcsolódva a protofilamentumok szétválását idézik elő. A vinkrisztin más sejtrendszereket is befolyásolhat, többek között az RNS, a DNS, a ciklikus AMP, a lipidek és a kalmodulin-függő Ca2+-transzport ATPáz szintézisét.

Farmakokinetika:
Eloszlás Intravénás befecskendezés utána vinkrisztin rövid idő alatt eltűnik a szérumból: 15-30 percen belül a dózis több mint 90%-a eloszlik a vér egyéb összetevőiben és a szövetekben. Eloszlási térfogata (egyensúlyi viszonyok között) 8,4±3,2 l/kg. Az intravénás alkalmazás után 20 perccel a vinkrisztin dózis több mint fele a vér tubulint nagy koncentrációban tartalmazó alakos elemeihez (mindenekelőtt vérlemezkékhez) kötődik. Úgy tűnik, hogy intravénás bólusz injekcióban adva rendkívül lassan jut be a liquor cerebrospinalisba – ám ennek ellenére a vinkrisztin súlyos központi idegrendszeri mellékhatásokat okozhat. Biootranszformáció A vinkrisztin nagymértékben metabolizálódik, feltehetően a máj mikroszomális citokróm P450 enzimrendszerében, többek között a CYP3A által. Elimináció A plazmajellemzők elemzése kimutatta, hogy gyors intravénás alkalmazás után a vinkrisztin eliminációja a plazmából leginkább egy háromfázisú modellel írható le. Az iniciális, átlagos, és terminális felezési idő 5 perc, 2,3 óra, illetve 85 (19-155) óra. A plazma-clearance lassú, ezért a kezelések között legalább egy hét időköz szükséges, a kumulatív toxicitás elkerülése céljából. A kiválasztás legfontosabb szerve a máj, a befecskendezett dózis kb. 80%-a a székletbe, 10-20%-a a vizeletbe választódik ki. Májműködési zavarokban szenvedő betegek Májműködési zavarok esetén feltehetően csökken a vinkrisztin metabolizmusa – és ennek következtében a kiválasztása is – ami a toxicitás fokozott kockázatával jár. A dózist szükség esetén módosítani kell (lásd 4.2 és 4.4). Gyermekek Gyermekekben nagyobb a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance, eloszlási térfogat, és eliminációs felezési idő) inter- és intra-individuális ingadozása. A plazma-clearance gyermekekben általában nagyobb, mint felnőttekben vagy csecsemőkben, azonban nem bizonyos, hogy gyermekkorban az életkor előrehaladtával csökken-e a vinkrisztin-clearance.