Javallatok: A Vincristin Liquid Richter oldatos injekció monoterápiaként vagy más daganatellenes készítményekkel kombinálva a következő kórképek kezelésére javallt:
Akut lymphoid leukaemia,
Hodgkin- és non-Hodgkin lymphomák,
Rhabdomyosarcoma,
Ewing sarcoma, neuroblastoma,
Wilms tumor,
Szolid tumorok.
Ellenjavallatok: Vinkrisztin-szulfátra vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
Myelosupressio
Neuromuszkuláris kórkép (pl. a Charcot–Marie–Tooth-szindróma demyelinizációs formája)
Súlyos májműködési zavar
Székrekedés és fenyegető bélelzáródás (különösen gyermekek esetében)
Májra is kiterjedő sugárkezelés.
Adagolás: A készítmény kizárólag intravénásan adható (az extravasatio kerülendő)! A készítmény intrathecalis ill. más módon történő alkalmazása a fatális következmények miatt tilos!
A vinkrisztin-szulfátot kizárólag citotoxikus terápiában jártas orvosok szigorú felügyelete alatt szabad alkalmazni!
Az adagot egyénileg, a beteg klinikai állapotától függően kell meghatározni, a dózis nem emelhető a terápiás előnyt biztosító adag fölé (a túladagolás súlyos, sőt akár fatális következményekkel járhat)!
Az egyes adagok nem haladhatják meg a 2 mg-ot és minden egyes dózis adása előtt és után ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot.
A készítményt monoterápiaban 1 hetes időközönként kell alkalmazni. Egyéb daganatellenes készítményekkel kombinálva az adagolás gyakorisága a kemoterápiás protokolltól függ.
A kezelés időtartama általában 4-6 hét.
Felnőttek
Általában 1,0 -1,4 mg/testfelület m2 (összesen legfeljebb 2 mg) adható egyszeri adagként, hetente egy alkalommal. A kezelés folyamán adható összdózis nem haladhatja meg a 10-12 mg/m2-t.
Gyermekek
A gyermekek magasabb dózisokat tolerálhatnak. 1.4-2.0 mg/ m2 hetente egyszer (heti maximális dózis 2 mg/m2) 10 kg-os, vagy annál kisebb súlyú gyermekek esetén a kezdő adag 0,05 mg/ttkg hetente egyszer.
Májkárosodás:
A vinkrisztin a májban metabolizálódik és az epébe választódik ki ezért májkárosodott betegek esetében, vagy ha a szérum direkt bilirubin szintje meghaladja a 3 mg/100 ml-t (51 mikromol/l), ajánlott 50%-kal csökkenteni a vinkrisztin-szulfát adagját.
A vinkrisztin-szulfát alkalmazása tilos súlyos neurotoxicitás esetén, különösen akkor, ha paresis áll fenn. Ebben az esetben a vinkrisztin-szulfát alkalmazását fel kell függeszteni, a panaszok megszűnte után a kezelés újrakezdhető, a korábban alkalmazott dózis felével.
Figyelem
A vinkrisztin nem fecskendezhető olyan végtagi vénába, amelynek keringése károsodott, mert az növeli a trombózis veszélyét (pl. varicositas, phlebitis, invazív neoplasma).
A vinkrisztin befecskendezése előtt rendkívül fontos meggyőződni arról, hogy az injekciós tű biztosan a véna lumenében van-e. Ügyelni kell a szubkután szövetek beszűrődésének elkerülésére, minthogy a vinkrisztin-szulfát intravénás alkalmazása során fellépő extravasatio jelentős szövet-irritációt okozhat (lásd 4.4 fejezet). Az érfali-irritáció elkerülése érdekében, a visszeret alaposan át kell öblíteni a vinkrisztin-szulfát alkalmazása után.
Mellékhatások: A mellékhatások általában reverzibilisek, és függenek az egyszeri illetve a kumulatív dózisoktól. A legfontosabb mellékhatások a központi idegrendszerrel kapcsolatosak. A leggyakoribb mellékhatás a neurotoxicitas és az alopecia. A legkínzóbb - etiológiát tekintve - a neuromuscularis eredetű.
A gyermekek jobban tolerálják a vinkrisztint, mint a felnőttek. Az idősek különösen hajlamosak a neurotoxicitásra. A vinkrisztin alkalmazása során a következő mellékhatások fordulhatnak elő:
Nagyon gyakori (1/10)
Gyakori (1/100 - <1/10)
Nem gyakori (1/1000 - <1/100)
Ritka (1/10000 - <1/1000)
Nagyon ritka (<1/10000),
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Átmeneti thrombocytosis.
Nem gyakori:
Súlyos csontvelő-depresszió, anaemia, leukopenia és thrombocytopenia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Hirtelen fellépő légszomj és hörgőgörcs, ami súlyos és életveszélyes lehet. Ezeket a tüneteket vinka alkaloidok mitomicinnel történő egyidejű alkalmazásakor észlelték. A reakció jelentkezhet a vinka alkaloid adása után percekkel, órákkal, vagy a mitomicin adása után akár 2 héttel is.
Ritka:
Allergiás reakciókat, úgy mint anafilaxiát, bőrkiütést és vizenyőt figyeltek meg a vinkrisztin kezeléssel lehetséges összefüggésben olyan betegeken, akiket több komponensű kemoterápiás protokollok összetevőjeként kezeltek vinkrisztinnel.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A neurológiai toxicitás a vinkrisztin legfontosabb mellékhatása. Az idegrendszeri toxicitás dózis- és életkorfüggő. A neurotoxocitás eredményeként székrekedés és ileus is kialakulhat
Gyakori:
A leggyakrabban előforduló neurotoxikus mellékhatás a perifériás (vegyes: szenzoros és motoros) neuropathia, ami szinte minden betegnél kialakul. A neuromusculáris mellékhatások gyakran sajátos sorrendben jelentkeznek. Kezdetben csak érzészavarok és fonákérzések lépnek fel. A kezelés folytatása során neurális fájdalom (többek között az állkapocsban és a herében) és további motoros rendellenességek jelentkezhetnek. A mély ínreflexek kieséséről, peroneus-bénulásról, izomgyengeségről, ataxiáról, és paralízisről is beszámoltak a kezelés folytatása során. Az agyidegek érintettsége – többek között az általuk beidegzett izmok izolált paresise és/vagy bénulása – is előfordulhat anélkül, úgy hogy bárhol másutt izomgyengeség jelentkezne.
Az agyidegbénulás és a gégeizmok gyengesége, rekedtséget, hangszalag-paresist okozhat – többek között potenciálisan életveszélyes kétoldali hangszálparesis alakulhat ki.
A külső szemizmok gyengesége ptosist okozhat; opticus és extraoculáris neuropathia is felléphet. Múló jellegű kérgi vakságról is beszámoltak Kettős látást, látóideg-sorvadást is megfigyeltek. A vinkrisztin vegetatív idegrendszeri, illetve központi idegrendszeri toxicitást is előidéz, bár ritkábban, mint perifériás neuropathiát.
Nem gyakori:
Néhány, vinkrisztinnel kezelt betegen – gyakran hipertónia kíséretében jelentkező – epilepsziás görcsökről számoltak be. Gyermekeken néhány esetben észleltek kómába torkolló rángógörcsöket. A vinkrisztin vegetatív, illetve központi idegrendszeri toxicitást okoz, jóllehet ez ritkább a perifériás neuropathiánál. Központi idegrendszeri hatások – pl. megváltozott tudatállapot és pszichés változások (pl. depresszió, izgatottság, álmatlanság, zavarodottság, pszichózisok, hallucinációk).
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:
Süketség.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:
Koszorúér-betegség, myocardiális infarctus.
kemoterápiás kombinációk részeként vinkrisztinnel, illetve korábban a mediastinum besugárzásával kezelt betegeken jelentkeztek.
Ritka:
Magas vagy alacsony vérnyomás.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Esetenként súlyos hörgőgörcsről és nehézlégzésről számoltak be (esetenként mitomicin C-vel történő kombinált alkalmazáskor).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom. Székrekedés is kialakulhat a vastagbél felső szakaszán kialakult széklet-beékelődés miatt, ugyanakkor a végbél nem tartalmaz székletet. Emiatt kólika-szerű hasi fájdalmak jelentkezhetnek.
Nem gyakori:
Testsúlycsökkenés, étvágytalanság, hasmenés, paralitikus ileus (utóbbi különösen kisgyermekeken fordulhat elő).
Ritka:
A szájnyálkahártya gyulladása, bélelhalás és/vagy -perforáció.
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):
Pancreatitis.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Ritka:
Májvénák elzáródása (legfőképpen gyermekekben).
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:
Alopecia (a vinkrisztin alkalmazásának abbahagyása után reverzibilis).
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Időskorúak esetében a vizeletretenciót okozó gyógyszer alkalmazását a vinkrisztin alkalmazását követő első néhány napban kötelező abbahagyni.
Nem gyakori:
Polyuria, dysuria, vizeletretenció (hólyag-atonia következtében), hyperuricaemia, húgysav-nephropathia.
Ritka:
SIADH szindróma (inadekvát antidiuretikus hormon-elválasztás): A gyógyszer – esetleg közvetlenül a hypothalamuson érvényesülő – neurotoxicitásával függhet össze. Ezekben a betegekben hyponatraemia alakul ki, a vizeletben nátrium ürül (vese- vagy mellékvese betegség jelei nélkül), hypotoniával, kiszáradással, azotaemiával és vizenyőképződéssel. Folyadék-megszorítással mérsékelhető a hyponatraemia és a renális nátriumveszteség.
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):
Inkontinencia.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
A vinkrisztint is tartalmazó kemoterápiát követő végleges terméketlenség gyakoribb férfiakban, mint nőkben.
Gyakori:
Azoospermiát figyeltek meg vinkrisztint és prednizolont + ciklofoszfamidot, vagy mekloretamint + prokarbazint tartalmazó kombinált kemoterápiával kezelt férfiakon.
Nem gyakori:
Amenorrhea.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:
Irritáció az injekció beadásának helyén.
Nem gyakori:
Láz, phlebitis, fájdalom, cellulitis és necrosis. Ezek a tünetek az érfal irritációja vagy a készítmény alkalmazása során bekövetkezett extravasatio után jelentkezhetnek.
Ritka:
Fejfájás.
Interakciók: Citotoxikus szerek
A thrombosis a daganatos betegségekben fokozott kockázatot jelent, emiatt gyakran alkalmaznak véralvadásgátló kezelést. A betegség lefolyása során adott betegnél jelentősen ingadozik a vér alvadékonysága, illetve fennáll az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápiás szerek között interakciók lehetősége. Ezért, ha a kezelés során orális véralvadásgátló kezelés mellett döntenek, úgy növelni kell az INR (International Normalised Ratio) ellenőrzésének gyakoriságát.
A citokróm P450 izoenzimek és a P-glikoprotein gátlószerei
A vinka alkaloidokat a citokróm P450 A34 izoemzim (CYP3A4) metabolizálja, illetve azok a
P-glikoprotein szubsztrátjai. Ezért a CYP3A4, illetve a P-glikoprotein gátlószereinek (pl. ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, ciklosporin, nifedipin és nefazodon) egyidejű alkalmazásakor emelkedhet a vinkrisztin plaszmaszintje. Itrakonazol és vinkrisztin egyidejű adása korai és/vagy fokozott súlyosságú neuromusculáris mellékhatásokkal járt – minden bizonnyal a vinkrisztin metabolizmusának gátlásával összefüggésben.
Fenitoin és foszfenitoin
A fenitoinnal történő egyidejű adása óvatosságot igényel a csökkenő fenitoin vérszint és a fokozódó görcskészség miatt. Amennyiben a fenitoin alkalmazása elkerülhetetlen, a gyógyszeradagot a vérszint-meghatározás alapján kell módosítani.
Aszparagináz/izoniazid és más neurotoxikus gyógyszerek
Az aszparaginázzal való együttadása esetén az additív neurotoxicitásnak, valamint az aszparagináz okozta erythropoesis zavarnak és hyperglykaemiának rizikója kisebb lesz, ha az aszparaginázt a vinkrisztin beadása után vagy vele egy időben adják be.
Elölt vírust tartalmazó oltóanyagok
A vinkrisztin kezelés elnyomhatja az ép immunrendszer működését, ezért a védőoltásra adott reakció során csökkenhet a szervezet antitest-termelése. Az immunszuppressziót okozó gyógyszerek elhagyása után, a szervezet védőoltásra adott reakciójának helyreállásáig eltelt idő becsült hossza (az immunoszuppresszív szerek hatáserősségétől és természetétől, a fennálló betegségtől és más tényezőktől függően) 3 hónap – 1 év.
Élő vírust tartalmazó oltóanyagok
Mivel a vinkrisztin kezelés elnyomhatja az ép immunrendszer működését, élő vírust tartalmazó vakcina egyidejű alkalmazása fokozhatja a vírus replikációját és az oltóanyag mellékhatásait és/vagy a védőoltásra adott válaszreakció során csökkent lehet a szervezet antitest-termelése. Ezeket a betegeket kizárólag a lehető legnagyobb körültekintéssel, hematológiai státuszuk gondos értékelése után, és csak a kezelőorvos engedélyével szabad immunizálni. Az immunszuppressziót okozó gyógyszerek alkalmazásának abbahagyása után, a szervezet védőoltásra adott reakciójának helyreállásáig eltelt idő becsült hossza (az immunoszuppresszív szerek hatáserősségétől és természetétől, a fennálló betegségtől és más tényezőktől függően) 3 hónap – 1 év. Remisszióban lévő leukaemiás betegek a legutóbbi kemoterápiás kezelést követően legalább 3 hónapig nem kaphatnak élő vírust tartalmazó vakcinát.
A fent írtak miatt a készítményt TILOS együttadni vakcinákkal!
Digoxin
Kemoterápiával kezelt betegekben csökkent lehet a digoxin felszívódása, egyesekben ezért csökkenhet a digoxin terápiás hatása. Ezért ilyen kombinációk alkalmazásakor körültekintés illetve a digoxin adagjának módosítására lehet szükség.
Mitomicin C
A készítmény mitomicinnel történő egyidejű adása esetén akut respiratorikus distresszt, cianózist, dyspnoét, gyakori pulmonalis infiltrátumok és pneumonitis kialakulását - egyes esetekben fatális kimenetellel - írtak le.
Doxorubicin
A késztímény doxorubicinnel és prednizolonnal történő együttadása kerülendő a mieloszuppresszió fokozott rizikója miatt.
Probenicid
Vinkrisztin emelheti a húgysav szintet. A köszvényellenes szerek (probenicid, szulfinpirazon) dózismódosítása szükséges lehet. Az allopurinol vagy raszburikáz alkalmazása kivédheti a vinkrisztin okozta hyperuricaemia kialakulását.
Sugárkezelés
A sugárkezelés (pl.: háti gerinc irradiáció) fokozhatja a vinkrisztin perifériás neurotoxicitását.
Radioterápia, és a csontvelő depressziót okozó gyógyszerek fokozhatják a csontvelő depressziót.
Ciklosporin, takrolimusz
Túlzott mértékű, nyirokszöveti burjánzás kockázatával járó immunszuppresszió léphet fel.
Interferon-αn1-
Súlyos myelodepressiót írtak le nagy dózisú interferon-αn1-gyel történő egyidejű adása esetén is.
Daktinomicin
Wilms-tumoros betegekben súlyos májtoxicitásról számoltak be vinkrisztin és daktinomicin kombináció alkalmazása során.
Egyéb
Vinkrisztin és kolónia-stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) egyidejű alkalmazása során gyakrabban számoltak be atípusos, a végtagok disztális régióiban jelentkező csípő-égő érzéssel járó neuropathiákról.
Vinkrisztin és bleomicin együttadása során dózisfüggően Raynaud syndroma fellépéséről számoltak be.
Figyelmeztetések: A vinkrisztin kezelés alatt álló betegek monitorozását az onkológiai kemoterápiában jártas szakorvosnak kell végeznie.
Véletlen intrathecális alkalmazás után azonnali idegsebészeti beavatkozás szükséges a potenciálisan halálhoz vezető ascendáló paralysis megelőzése érdekében.
A beavatkozást túlélők kezeléséről publikált közlemények szerint rendkívül kis számú betegen betegen sikerült elhárítani az életveszélyes bénulást és a későbbi halált, ugyanakkor a rendkívül súlyos neurológiai szövődmények később csak részben szűntek meg.
A vinkrisztin szulfát véletlen, intrathecális adása után a következő kezelést kell alkalmazni közvetlenül az injekció beadása után:
1. Lumbálpunkcióval a lehető legnagyobb mennyiségű liquor cerebrospinalist kell lebocsátani.
2. A lumbálpunkciós behatolásra felhasznált intervertebrális résen keresztül epidurális katétert
kell bevezetni a subarachnoideális térbe és a liquorteret Ringer-laktát oldattal kell átöblíteni.
3. A Ringer-laktát oldat minden literéhez 25 ml-t friss fagyasztott plazmát (FFP) kell adni.
4. Az idegsebésznek agykamrai dréncsövet vagy katétert kell bevezetnie és folytatni kell a
liquortér átöblítését a lumbálpunkció helyén történő folyadéklebocsátással.
A Ringer-laktát oldatot folyamatos infúzióban kell adni, a natív oldatot 150 ml/óra, a FFP-val,
az előbbiek szerint kiegészített oldatot 75 ml/óra sebességgel. Az infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy a liquor cerebrospinalis fehérjekoncentrációja 150 mg/dl fölött maradjon.
A közlemények szerint a következő intézkedéseket is alkalmazták kiegészítésképpen (azonban ezek nem feltétlenül nélkülözhetetlenek):
Folinsavat (100 mg) adtak intravénásan bolusban, majd infúzióban, 25 mg/óra sebességgel
24 órán keresztül, illetve ezt követően 6 óránként ismételt, 25 mg-os bóluszonként egy héten
keresztül.
10 g glutaminsav intravénásan 24 óra alatt, majd 3×500 mg naponta szájon át, egy hónapon
keresztül.
A piridoxint 50 mg-os dózisban, 8 óránként adták 30 perces intravénás infúzióban. Az említett
szerek jelentősége a neurotoxicitás mérséklésében nem egyértelmű.
Májműködési zavar esetén emelkedhet a vinkrisztin koncentrációja a vérben, illetve megnyúlhat a felezési ideje a vérplazmában – ez mellékhatásainak fokozódásával jár.
A készítmény kizárólag fokozott elővigyázatossággal alkalmazható előzetes vagy egyidejű citosztatikus vagy irradiációs kezelés, leukopenia, thrombocytopenia és májkárosodás esetén, valamint idős korban, mert betegek ezekben az esetekben fogékonyabbak lehetnek a vinkrisztin-szulfát neurotoxikus hatásaira.
A neurotoxikus tünetek (pl.csökkent reflexek, paraesthesia, hypotonia és/vagy motorikus gyengeség) jelentkezésekor a kezelést meg kell szakítani.
A vinkrisztin neurotoxikus hatása additívan érvényesülhet egyéb neurotoxikus szerekkel történő együttadás esetén, illetve a vinkrisztin neurotoxikus hatását a gerincvelő besugárzása, vagy neurológiai betegség fokozhatja.
A normál bélműködés biztosítására (paralytikus ileus veszély) megfelelő étrend alkalmazása, laxativumok – különösen laktulóz – adása szükséges. Beöntésre is szükség lehet.
A vinkrisztint körültekintően kell alkalmazni ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeken.
A hemoglobin és a hematokrit értékeket, a thrombocytaszámot, a qualitatív és a quantitatív leukocitaszámot, az SGPT-t és SGOT-t, a szérum bilirubin és az LDH szintet rendszeresen monitorozni kell.
A kezelés során a fehérvérsejtszámot gondosan ellenőrizni kell. Ha a fehérvérsejtszám 3000/ mm3 alá csökken, a kezelést szüneteltetni kell, és javasolt profilaktikusan antibiotikumot adni. A leukopenia és a thrombocytopenia fokozott kockázata miatt gondosabb monitorozás szükséges, ha a betegen a korábbi kezelés vagy a betegség hatására csontvelő-szuppresszió alakult ki.
Leukopenia ill. infekció fennállása esetén felmerül a vinkrisztin kezelés elhalasztása.
Akut húgysavas nephropathia kialakulásának megelőzésére a szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell, biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt és a diurézist. A szérum húgysavszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Allopurinol adása és a vizelet alkalizálása szükséges lehet illetve raszburikáz alkalmazása is szóba jöhet.
A hiponatraemia vagy az antidiuretikus hormon szekréciózavar esetén a vinkrisztin terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, csökkenteni kell a folyadékbevitelt és szükség esetén diuretikumot kell alkalmazni.
A kezelés ideje alatt és befejezése után további 6 hónapon keresztül mind a férfi-, mind a nőbetegeknek nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 fejezet).
Vakcinálás ellenjavallt a vinkrisztin kezelés alatt.
Ügyelni kell arra, nehogy a vinkrisztin a szembe kerüljön. A készítmény szembe kerülése után a szemet azonnal nagy mennyiségű vízzel ki kell öblíteni, a súlyos cornea irritáció és ulceratio elkerülése végett. Nem szűnő szemirritáció esetén a betegeknek szemész szakorvoshoz kell fordulniuk!
A véletlenül a bőrre került oldatot bő vízzel le kell mosni, majd a területet folyékony szappannal bekenni és alaposan leöblíteni.
Az injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a tű a vénában van-e. Az extravasatio fájdalmas lokális reakciót, és szöveti necrosist okoz, ezért ilyen esetben azonnal fel kell függeszteni a beadást, és az injekció maradék részét egy másik vénába kell beadni. A sérült területen hialuronidáz injekcióval enyhíthetők a tünetek és a régió kíméletes melegítése elősegíti a vinkrisztin szulfát eloszlását, és minimálisra csökkenti a panaszokat és az esetleges cellulitist.
Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A vinkrisztin terhességben történő alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok mennyisége limitált. A preklinikai vizsgálatok genotoxicitást, teratogenitást mutattak, felnőtt állatok esetén nem toxikus dózisok foetalis resorptiót, malformációt és halált okoztak.
Vinkrisztin adása különösen kerülendő a terhesség első trimeszterének ideje alatt. Vinkrisztin kizárólag az előny/kockázat szigorú mérlegelésével, akkor adható terhes nőnek, ha feltétlenül szükséges.
A kezelés ideje alatt és annak befejezése után további 6 hónapon keresztül nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni!(lásd még 4.4).
Ha a kezelés során alakul ki terhesség, akkor a beteget kötelező tájékoztatni a születendő gyermeket potenciálisan fenyegető veszélyekről és gondos monitorozás szükséges.
A vinkrisztin genotoxikus hatásokat fejthet ki. Ennél fogva megfontolandó a genetikai tanácsadás lehetősége, ha a vinkrisztin kezelés során alakul ki terhesség, illetve ez ajánlott a kezelést követően gyermeket vállalni akaró betegek számra is.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vinkrisztin kiválasztódik-e az anyatejbe. A kezelés alatt a szoptatás felfüggesztése javasolt.
Termékenység
A vinkrisztin kezelés maradandó meddőséget okozhat. Ezeknek, a termékenyítő-/fogamzóképességet károsító hatásoknak a reverzibilitása a beteg életkorától és az alkalmazott dózistól függ. Gyakran figyeltek meg azoospermiát vinkrisztin és prednizolon + ciklofoszfamid, vagy mekloretamin + prokarbazin kombinációval végzett kemoterápiával kezelt férfiakon. Ritkábban észleltek amenorrhoeát vinkrisztint is tartalmazó kemoterápiával kezelt nőkön.
A betegekkel meg kell beszélni a termékenység tekintetében várható kilátásokat. A férfibetegeket a hímivarsejt-konzerválásról kell tanácsokkal ellátni. A kezelés ideje alatt és befejezése után további 6 hónapon keresztül a férfiak esetében is nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazni.
Túladagolás
A vinkrisztin használatát követően kialakuló mellékhatások dózisfüggőek. Ezért az előírtnál nagyobb adagok alkalmazásakor várható ezek nagyobb mértékű jelentkezése.
Tizenhárom évesnél fiatalabb gyermekeken a javasolt dózis 10-szeresének megfelelő túladagolás fatális volt. Ebben a betegcsoportban már 3-4 mg/m² dózisok súlyos tüneteket okozhatnak. Felnőtteken 3 mg/m² vagy nagyobb egyszeri adag alkalmazása után várhatók súlyos tünetek.
A vinkrisztin-szulfátnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti és szupportív. Túladagolás esetén a beteg gondos monitorozása szükséges. Megfontolandók a következő intézkedések:
a szérum elektrolitok koncentrációit és a folyadékháztartás egyensúlyát gondosan monitorozni kell. SIADH (inadekvát antidiuretikus hormon-elválasztás) tüneteinek jelentkezésekor kötelezően be kell vezetni a folyadék-megszorítást.
görcsgátlók adása az epileptiform görcsök gátlása céljából. (fenobarbital)
a szív-érrendszer monitorozása.
a vérkép monitorozása, illetve beavatkozás a csontvelő-depresszió megfigyelt mértéke szerint.
beöntések adása ileus megelőzése céljából.
folinsav adható a következő javasolt séma szerint: 100 mg i v. háromóránként, 24 órán keresztül, majd 6 órás időközönként, legalább 48 órán keresztül.
Farmakodinámia: Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, Vinca alkaloidok és analogok
ATC kód: L01C A02
A vinkrisztin növényi eredetű alkaloid (Catharanthus roseus), amely a sejtciklus M fázisában rever¬zi¬bilisen blokkolja a mitotikus sejtosztódást. A tumorsejtekben szelektíven gátolja a DNS repair mecha¬nizmust, és a DNS dependens RNS-polimeráz enzim gátlása révén az RNS szintézist.
A vinca alkaloidok különféle módokon fejthetik ki hatásukat erre a sejtosztódási folyamatra:
a tubulin specifikus kötőhelyéhez kapcsolódva tubulin-alkaloid aggregációs komplexet
képeznek;
a tubulin nagy affinitású kötőhelyéhez kapcsolódva bejutnak a mikrotubulusokba és
meggátolják a tubulin további beépülését a már létező mikrotubulusba;
a mikrotubulus falán található, alacsony affinitású kötőhelyéhez kapcsolódva a
protofilamentumok szétválását idézik elő.
A vinkrisztin más sejtrendszereket is befolyásolhat, többek között az RNS, a DNS, a ciklikus AMP, a lipidek és a kalmodulin-függő Ca2+-transzport ATPáz szintézisét.
Farmakokinetika: Eloszlás
Intravénás befecskendezés utána vinkrisztin rövid idő alatt eltűnik a szérumból: 15-30 percen belül a dózis több mint 90%-a eloszlik a vér egyéb összetevőiben és a szövetekben. Eloszlási térfogata (egyensúlyi viszonyok között) 8,4±3,2 l/kg. Az intravénás alkalmazás után 20 perccel a vinkrisztin dózis több mint fele a vér tubulint nagy koncentrációban tartalmazó alakos elemeihez (mindenekelőtt vérlemezkékhez) kötődik. Úgy tűnik, hogy intravénás bólusz injekcióban adva rendkívül lassan jut be a liquor cerebrospinalisba – ám ennek ellenére a vinkrisztin súlyos központi idegrendszeri mellékhatásokat okozhat.
Biootranszformáció
A vinkrisztin nagymértékben metabolizálódik, feltehetően a máj mikroszomális citokróm P450 enzimrendszerében, többek között a CYP3A által.
Elimináció
A plazmajellemzők elemzése kimutatta, hogy gyors intravénás alkalmazás után a vinkrisztin eliminációja a plazmából leginkább egy háromfázisú modellel írható le. Az iniciális, átlagos, és terminális felezési idő 5 perc, 2,3 óra, illetve 85 (19-155) óra. A plazma-clearance lassú, ezért a kezelések között legalább egy hét időköz szükséges, a kumulatív toxicitás elkerülése céljából. A kiválasztás legfontosabb szerve a máj, a befecskendezett dózis kb. 80%-a a székletbe, 10-20%-a a vizeletbe választódik ki.
Májműködési zavarokban szenvedő betegek
Májműködési zavarok esetén feltehetően csökken a vinkrisztin metabolizmusa – és ennek következtében a kiválasztása is – ami a toxicitás fokozott kockázatával jár. A dózist szükség esetén módosítani kell (lásd 4.2 és 4.4).
Gyermekek
Gyermekekben nagyobb a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance, eloszlási térfogat, és eliminációs felezési idő) inter- és intra-individuális ingadozása. A plazma-clearance gyermekekben általában nagyobb, mint felnőttekben vagy csecsemőkben, azonban nem bizonyos, hogy gyermekkorban az életkor előrehaladtával csökken-e a vinkrisztin-clearance. |