Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus húgyhólyag karcinóma kezelésére javallt. A gemcitabin lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus hasnyálmirigy adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt. A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt, vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. Gemcitabin monoterápia idős vagy 2 es performációs státuszú betegeknél mérlegelhető. Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulásmentes időszak után relapszus következett be. Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. A klinikailag kontraindikált eseteket kivéve, az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia.

Ellenjavallatok:
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Adagolás:
A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel. Adagolási javaslat Húgyhólyag-karcinóma Kombinált alkalmazás Az ajánlott gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m2 javasolt adagban alkalmazzák a gemcitabin után, minden 28 napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Hasnyálmirigy karcinóma A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. Az ezt követő négyhetes ciklusokban három egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Nem kissejtes tüdőkarcinóma Monoterápia A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Kombinált alkalmazás A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m2 testfelület, 30 perces intravénás infúzióban adva a (21 napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75 100 mg/m2 dózisban alkalmazzák. Emlőkarcinóma Kombinált alkalmazás Gemcitabin paklitaxel kombinációban a paklitaxelt (175 mg/m2) megközelítőleg 3 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m2) követ 30 perces intravénás infúzióban a ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin+paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l) kell legyen. Ováriumkarcinóma Kombinált alkalmazás Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2 minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml×min eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás Dózismódosítás nem hematológiai toxicitás esetén Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Súlyos (3 as vagy 4 es fokozatú) nem hematológiai toxicitás esetén (kivétel ez alól a hányinger/hányás), általában a kezelőorvos megítélésétől függően kell a gemcitabin kezelést kihagyni vagy az adagot csökkenteni. Az adagolást addig kell visszatartani, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik. Kombinált terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását. Hematológiai toxicitás miatti dózismódosítás Kezelési ciklus indítása Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (×106/l), thrombocytaszáma pedig 100 000 (×106/l) kell legyen. Egy cikluson belül A gemcitabin dózisának módosítását a cikluson belül a következő táblázatok alapján kell végrehajtani.
A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása húgyhólyagkarcinómában, NSCLC‑ben és hasnyálmirigykarcinómában monoterápia, vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz dózisa a normál dózis %-ában
> 1000 és > 100 000 100
500‑1000 vagy 50 000‑100 000 75
< 500 vagy < 50 000 Dózis kihagyása*
*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500×106/l‑re, a thrombocytaszám pedig 50 000×106/l‑re nem emelkedik.
A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz adagja a normál dózis %-ában
≥ 1200 és > 75 000 100
1000 - < 1200 vagy 50 000‑75 000 75
700 - < 1000 és ≥ 50 000 50
< 700 vagy < 50 000 Dózis kihagyása*
*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500×106/l‑re, a thrombocytaszám pedig 100 000 (×106/l‑re) emelkedik.
A gemcitabin dózisának cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (×106/l) Thrombocytaszám (×106/l) A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz adagja a normál dózis %-ában
> 1500 és ≥ 100 000 100
1000-1500 vagy 75 000‑100 000 50
< 1000 vagy < 75 000 Dózis kihagyása*
*Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (×106/l‑re), a thrombocytaszám pedig 100 000 (×106/l‑re) emelkedik. Az elkövetkező ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások minden indikációra vonatkozóan A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75% ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén: • Abszolút granulocytaszám < 500×106/l több mint 5 napon keresztül • Abszolút granulocytaszám < 100×106/l több mint 3 napon keresztül • Lázas neutropenia • Thrombocytaszám < 25 000×106/l • A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt. Az alkalmazás módja A Gemcitabin Kabi 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítményt a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg ellátás keretében is adható. Extravasatio bekövetkeztekor az infúziót általában azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani. A feloldási útmutatót lásd a 6.6 pontban. Különleges betegpopulációk Máj vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A gemcitabint máj vagy vesekárosodásban körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegpopulációra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy időseknél –a többi betegnél már javasoltakon kívül – az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek (18 év alatt) A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan.

Mellékhatások:
A gemcitabin kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között: a hányással, vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett májtranszamináz (AST/ALT) és alkalikus foszfatázszint, amelyekről a betegek mintegy 60%-ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50% ánál; dyspnoe a betegek 10 40% ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25% ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10% ánál fordultak elő. A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a thrombocyta , leukocyta és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálati adatok A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). Az alábbi táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszer Gyakoriság szerinti csoportosítás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
· Leukopenia (Neutropenia 3‑as fokozat = 19,3%; 4‑es fokozat = 6%). A myelosuppressio általában enyhe, vagy közepesen súlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 pont) · Thrombocytopenia · Anaemia
Gyakori
· Lázas neutropenia
Nagyon ritka
· Thrombocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka
· Anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori
· Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
· Fejfájás · Insomnia · Somnolentia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori · Elsősorban supraventricularis eredetű arrhythmiák · Szívelégtelenség
Ritka
· Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek
Ritka
· Perifériás vasculitis és gangraena klinikai jelei · Hypotensio Nagyon ritka · Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak szindróma) (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
· Dyspnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik
Gyakori
· Köhögés · Rhinitis
Nem gyakori
· Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) · Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. Ritka · Tüdőödéma · Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
· Hányás · Hányinger Gyakori · Hasmenés · Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése · Székrekedés Nagyon ritka · Ischaemiás colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori
· A májtranszaminázok (AST és ALT) és az alkalikus‑foszfatáz szintjének emelkedése.
Gyakori
· Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori · Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált
Ritka
· Emelkedett gamma‑glutamil‑transzferázszint (GGT)
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
· Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt · Alopecia
Gyakori
· Viszketés · Verítékezés
Ritka
· Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket · Kifekélyesedés · Hólyag‑ és sebképződés · Hámlás Nagyon ritka · Toxicus epidermalis necrolysis · Stevens-Johnson szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori
· Hátfájás · Myalgia
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
· Haematuria · Enyhe proteinuria Nem gyakori · Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) · Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
· Influenzaszerű tünetek - leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, gyengeség és étvágytalanság. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. · Oedema/perifériás ödéma, beleértve a facialis ödémát is. Az ödéma a kezelés leállítása után rendszerint reverzibilis.
Gyakori
· Láz · Gyengeség · Hidegrázás Ritka · Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Ritka · Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont) · Irradiációs tünetek
Kombinált alkalmazás emlőkarcinómában A 3‑as és 4‑es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin‑paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedése azonban nem jár együtt a fertőzések, vagy vérzéses események incidenciájának emelkedésével. A kimerültség és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin+paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem kísért kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.
3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin+paklitaxel
Betegek száma (%)
Paklitaxel kar
(N= 259)
Gemcitabin+Paclitaxel kar (N= 262)
3‑as fokozat 4‑es fokozat 3‑as fokozat 4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Thrombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Kimerültség 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Hasmenés 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Motoros neuropathia 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Szenzoros neuropathia 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*7 napnál tovább fennálló, 4‑es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%‑ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%‑ánál a paklitaxel‑karon. Kombinált alkalmazás húgyhólyag‑karcinómában
3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin+ciszplatin
Betegek száma (%)
MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar
(N= 196)
Gemcitabin+ciszplatin kar (N= 200)
3‑as fokozat 4‑es fokozat 3‑as fokozat 4‑es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Thrombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Hasmenés 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infekció 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Kombinált alkalmazás ováriumkarcinómában
3‑as és 4‑es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin+karboplatin
Betegek száma (%)
Karboplatin kar (N=174) Gemcitabin+karboplatin kar (N=175)
3‑as fokozatú 4‑es fokozatú 3‑as fokozatú 4‑es fokozatú
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Thrombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leukopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Lázas neutropenia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Neutropenia nélküli fertőzés 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin‑monoterápia esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:
Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont). Sugárterápia Együttes (egyidejűleg, vagy  7 nap különbséggel) alkalmazás – Többféle kezelési mód kombinációjában (multimodális terápia) a toxicitás sok különböző tényezőtől függ, köztük a gemcitabin dózisától, a gemcitabin adagolásának gyakoriságától, a sugárkezelés dózisától, a sugárkezelés tervezésének technikájától, a célszövettől és céltérfogattól. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az akár 6 egymást követő héten át adott 1000 mg/m2 gemcitabin és egyidejűleg alkalmazott mellkasi sugárterápia során, a nem kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főként oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen azoknál a betegeknél, akik magas radioterápiás dózisokat kaptak [a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt]. Ezt követő vizsgálatok - pl. egy fázis II., nem kissejtes tüdőkarcinomában végzett vizsgálat, melynek során 6 héten keresztül 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezelés mellett gemcitabin (négyszer 600 mg/m2) és ciszplatin (kétszer 80 mg/m2) kezelést alkalmaztak - arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni olyan egyidejű sugárkezelés mellett, amelynél várható a toxicitás kialakulása. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához. Nem együttes (>7 nap különbséggel adott) alkalmazás – Az adatok elemzése az irradiáció által okozott bőrreakción (radiation recall) kívül nem mutat fokozott toxicitást, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt, vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak, vagy legalább egy héttel a besugárzást követően. A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind együttes, mind nem együttes gemcitabin alkalmazás esetében. Egyéb Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan fatális kimenetelű betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

Figyelmeztetések:
Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást. Hematológiai toxicitás A gemcitabin myelosuppressiót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg. A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta , leukocyta és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A myelosuppressio azonban rövid ideig tart és rendszerint nem teszi szükségessé a dóziscsökkentést és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez. A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelő funkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív myelosuppressio kockázatát, amikor a gemcitabin kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák. Máj- és vesekárosodás A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy vesefunkció károsodásban szenvedő betegeknél, mivel klinikai vizsgálatokból származó adatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlást lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont). A gemcitabin alkalmazása a meglévő májelégtelenség exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrhosis szerepel. A vese és májfunkció időszakos laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) el kell végezni. Egyidejű sugárterápia Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel alkalmazva): toxicitásról számoltak be (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban) Élő vakcinákkal végzett oltások Sárgaláz-vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Jelentettek potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteket gemcitabin-monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Akut hypertensiót és görcsrohamokat jelentettek a legtöbb gemcitabin-kezelésben részesülő betegnél fellépő PRES esetében, de más tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság is előfordulhatnak. A diagnózist mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) lehet megerősíteni. A PRES lefolyása jellemzően reverzibilis volt megfelelő szupportív kezelés esetén. Amennyiben PRES alakul ki a gemcitabin-terápia során, a gemcitabin adását véglegesen fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és az antikonvulzív terápiát. Cardiovascularis betegségek A gemcitabinnal összefüggő szív és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében cardiovascularis események szerepelnek. Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteit jelentették gemcitabin monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár az esetek kis százalékában halálhoz vezet. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotensio, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során capillary leak szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban a felnőttkori respiratoricus distress szindrómához társítják. Tüdő A gemcitabin terápiával összefüggésben pulmonalis hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak (pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratoricus distress szindróma [ARDS]). Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapotot enyhíteni. Vese Haemolyticus uraemiás szindróma A gemcitabin kezelésben részesülő betegeknél ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gemcitabin kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. thrombocytopeniával együttjáró gyors haemoglobinszint csökkenés, a szérum bilirubin , kreatinin , a vér ureanitrogén vagy LDH szintek emelkedése. A veseelégtelenség még a kezelés leállítása után is irreverzibilis lehet, és szükségessé válhat a dialízis kezelés. Fertilitás Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodniuk a terápia ideje alatt és a kezelés után még legfeljebb 6 hónapig, valamint a gemcitabin terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont). Nátrium A 200 mg hatóanyag tartalmú készítmény 3,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az ellenőrzött nátriumtartalmú diétát tartó betegeknek ezt figyelembe kell venniük. Az 1000 mg hatóanyag tartalmú készítmény 17,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az ellenőrzött nátriumtartalmú diétát tartó betegeknek ezt figyelembe kell venniük. A 2000 mg hatóanyag tartalmú készítmény 35 mg (1,5 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az ellenőrzött nátriumtartalmú diétát tartó betegeknek ezt figyelembe kell venniük. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gemcitabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján a készítményt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. A gemcitabin kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat. Szoptatás Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik e a humán anyatejbe és nem zárhatók ki az anyatejjel táplált csecsemőre gyakorolt mellékhatások. A szoptatást a gemcitabin terápia alatt fel kell függeszteni. Fertilitás Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodniuk a terápia ideje alatt és a kezelés után még legfeljebb 6 hónapig, továbbá a gemcitabin terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérniük a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan. Túladagolás A gemcitabin túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m2 ig terjedő adagokat alkalmaztak 30 perces intravénás infúzióban kéthetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint megfelelő szupportív terápiát kell kapnia.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: Pirimidin analógok, ATC kód: L01B C05 Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos rágcsáló, illetve emberi tumorsejt kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS t szintetizáló (S fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől. Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben Állati tumormodellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik, vagy negyedik napon, nem letális adagokban adják, jelentős tumorellenes aktivitás figyelhető meg egértumorok széles spektrumával szemben. Hatásmechanizmus Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), mely egy pirimidin antimetabolit, intracellulárisan a nukleozid kinázok metabolizálják aktív difoszfát (dFdCDP) és trifoszfát (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először, a dFdCDP gátolja a ribonukleotid reduktázt, amely egyedül felelős a DNS szintézishez szükséges dezoxi nukleozid trifoszfátok (dCTP k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodszor, a dFdCTP a dCTP vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS be (önpotencírozás). A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS be. A DNS polimeráz epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS be való beépülést követően úgy tűnik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát. Klinikai adatok Húgyhólyag karcinóma Egy randomizált, fázis III vizsgálat, melybe 405 kiterjedt vagy metasztatikus urothel átmeneti sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (sorrendben 12,8, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (sorrendben 7,4 illetve 7,6 hónap, p= 0,842) továbbá a válaszadási arány (sorrendben 49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofillal rendelkezett, mint a MVAC. Hasnyálmirigy karcinóma Egy, 126 kiterjedt vagy metasztatikus hasnyálmirigy karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett, randomizált, fázis III. vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikailag előnyös válaszarányt mutatott, mint az 5 fluorouracil (sorrendben 23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül, a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log rank p< 0,0002), továbbá a medián túlélési idő ugyancsak statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log rank p< 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5 fluorouracillal kezelt betegekhez képest. Nem kissejtes tüdőkarcinóma Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus NSCLC ben szenvedő betegnél a gemcitabin/ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin monoterápia (sorrendben 31% illetve 12%, p< 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 3,7 ről 5,6 hónapra (log-rank p< 0,0012), illetve a medián túlélési idő ugyancsak statisztikailag szignifikáns, 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rank p< 0,004) történő meghosszabbodását észlelték a gemcitabin/ciszplatin nal kezelt betegeknél, összehasonlítva a ciszplatinnal kezelt betegekkel. Egy másik, randomizált, fázis III. vizsgálatban 135, IIIB. vagy IV. stádiumú NSCLC ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (sorrendben 40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). A gemcitabin/ciszplatin kombináció esetében statisztikailag jelentős, 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) történő növekedést tapasztaltak a progresszióig eltelt időben az etopozid/ciszplatin kombinációhoz képest. A tolerabilitás a két vizsgálat mindkét kezelési karján hasonlónak bizonyult. Ováriumkarcinóma Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget, akiknél a platina alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be, randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb), vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns mértékű, 5,8 hónapról 8,6 hónapra való meghosszabbodását (log rank p= 0,0038) figyelték meg a GCb-vel kezelt betegeknél, a Cb vel kezelt betegekhez képest. A válaszadási arány különbségei – 47,2% a GCb karon versus 30,9% a Cb karon (p= 0,0016), illetve a medián túlélési idő eltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p= 0,73), a GCb karnak kedveztek. Emlőkarcinóma Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin és paklitaxel kombinációjával kezelve, a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel-lel kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez viszonyítva. 377 haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rank p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány sorrendben 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

Farmakokinetika:
A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegen, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29 től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45% ánál nem kissejtes tüdőkarcinómát, 35% ánál pedig hasnyálmirigy karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4 1,2 órás infúzióban beadott 500 2592 mg/m2 es dózistartományban. A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2 45,5 mikrogramm/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja, 1000 mg/m2/30 perc dózist követően, az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mikrogramm/ml fölötti értéken maradt és 0,4 mikrogramm/ml nél magasabb volt további egy óráig. Megoszlás A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott. A plazmafehérje kötődés elhanyagolhatónak tekinthető. Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5 11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem akkumulálódik. Metabolizmus A gemcitabin a citidin deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono , di és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’ deoxi 2’, 2’ difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható. Kiválasztás A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m2 től 92,2 l/óra/m2 ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25% kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance csökkenéskor nincs szükség az adag csökkentésére. Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb mint 10% ürül változatlan formában. Renalis clearance: 2–7 l/óra/m2. A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92 98% a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főként dFdU formájában, és a dózis 1% a a széklettel választódott ki. dFdCTP kinetika Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35–350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, melyek 0,4 5 mikrogramm/ml egyensúlyi koncentrációt eredményeznek. 5 mikrogramm/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben. Terminális felezési ideje: 0,7–12 óra. dFdU kinetika A plazma csúcskoncentrációk (3 15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30 perces infúzió után): 28 52 mikrogramm/ml. Fenntartó koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07 1,12 mikroggramm/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje – 65 óra (33–84 óra közötti tartomány). dFdU képződése az anyavegyületből: 91% 98%. A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11 22 l/m2 közötti tartomány). Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss): 150 l/m2 (96 228 l/m2 közötti tartomány). Szöveti megoszlás: kiterjedt. Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1– 4 l/óra/m2 közötti tartomány). Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű. Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját. Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott. Vesekárosodás Az enyhétől közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc–80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol konzisztens, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikájára.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár