Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
A Praxbind a dabigatrán specifikus antidótuma, amely Pradaxa-val (dabigatrán-etexilát) kezelt felnőtt betegek számára javallott, amennyiben antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség:  sürgős műtéthez/sürgős beavatkozásokhoz;  életveszélyes vagy csillapíthatatlan vérzés esetén.

Ellenjavallatok:
Nincsenek

Adagolás:
Kizárólag kórházban alkalmazható. Adagolás A Praxbind ajánlott adagja 5 g (2 × 2,5 g/50 ml). Betegek egy csoportjánál az idarucizumab beadását követő 24 órán belül előfordult, hogy a nem kötött dabigatrán újra megjelent a plazmában, melyet az alvadási tesztek értékeinek megemelkedése kísért (lásd 5.1 pont). Megfontolható a Praxbind második 5 g-os adagjának beadása az alábbi esetekben:  újra klinikailag jelentős vérzés lép fel, amelyet megnyúlt alvadási idők kísérnek, vagy  ha az esetleges újbóli vérzés életveszélyes lenne és megnyúlt alvadási időket mértek, vagy  a betegnél újabb sürgősségi műtét/sürgős beavatkozás elvégzésére van szükség és az alvadási idők emelkedettek. A releváns alvadási paraméterek a következők: aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), hígított trombin idő (dTT) vagy ecarin alvadási idő (ECT) (lásd 5.1 pont). A maximális napi adagot nem vizsgálták. Antitrombotikus terápia újrakezdése A Pradaxa-kezelés (dabigatrán-etexilát) a Praxbind beadása után 24 órával újrakezdhető, ha a beteg klinikailag stabil, és sikerült megfelelő haemostasist elérni. A Praxbind beadása után bármikor megkezdhető egyéb antitrombotikus terápia (pl. alacsony molekulasúlyú heparin), ha a beteg klinikailag stabil, és sikerült megfelelő haemostasist elérni. Antitrombotikus terápia hiányában a beteg az alapbetegségéből, illetve a fennálló rendellenességből eredő thrombosis kockázatának van kitéve. Károsodott veseműködésű betegek Károsodott veseműködésű betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A vesekárosodás nem befolyásolta az idarucizumab antikoagulációt felfüggesztő hatását. Károsodott májműködésű betegek Károsodott májműködésű betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Idősek 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Praxbind biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A Praxbind-ot (2 × 2,5 g/50 ml) intravénásan kell beadni két, egyenként 5-10 perces, egymást követő infúzió vagy bólus injekció formájában. A gyógyszer alkalmazására és kezelésére vonatkozó további utasításokat illetően lásd 6.6 pontot.

Mellékhatások:
A Praxbind biztonságosságát 224, egészséges vizsgálati alanynál, valamint egy folyamatban lévő III. fázisú vizsgálatban 123 olyan betegnél értékelték, akiknél csillapíthatatlan vérzés állt fenn vagy sürgős műtétre, beavatkozásra szorultak, és Pradaxa-kezelés (dabigatrán-etexilát) alatt álltak. Mellékhatást nem észleltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:
A Praxbind-dal és egyéb gyógyszerekkel formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A farmakokinetikai jellemzők és a dabigatránhoz történő kötődés nagy specificitása alapján a Praxbind és egyéb gyógyszerek közötti, klinikailag releváns interakciók előfordulása valószínűtlennek tekinthető. Az idarucizumabbal végzett preklinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak interakciókat  volumenpótlókkal;  alvadási faktor koncentrátumokkal, például protrombin komplex koncentrátumokkal (PCC, pl. 3 faktor és 4 faktor), aktivált PCC-kal (aPCC) és rekombináns VIIa faktorral;  egyéb antikoagulánsokkal (pl. a dabigatránon kívül egyéb trombin inhibitorokkal, Xa faktor inhibitorokkal, köztük alacsony molekulasúlyú heparinnal, K-vitamin antagonistákkal, heparinnal). Ennélfogva az idarucizumab más antikoagulánsok hatásait nem függeszti fel.

Figyelmeztetések:
Az idarucizumab specifikusan kötődik a dabigatránhoz, és felfüggeszti annak antikoaguláns hatását. Más antikoagulánsok hatásait nem függeszti fel (lásd 5.1 pont). A Praxbind-kezelés a szokásos, orvosilag megfelelőnek ítélt szupportív kezeléssel együtt is alkalmazható. Túlérzékenység A Praxbind alkalmazásának kockázatát idarucizumabbal vagy bármely segédanyaggal szemben ismert túlérzékenység (például anaphylactoid reakció) esetén gondosan mérlegelni kell egy ilyen sürgősségi kezelés potenciális előnyével szemben. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a Praxbind alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő terápiát kell elkezdeni. Örökletes fruktóz intolerancia A Praxbind ajánlott adagja 4 g szorbitot tartalmaz segédanyagként. Örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél szorbit parenterális alkalmazása kapcsán hypoglykaemiáról, hypophosphataemiáról, metabolikus acidózisról, a húgysavszint emelkedéséről, a kiválasztó és szintetizáló funkció összeomlásával járó akut májelégtelenségről és halálról számoltak be. Ezért örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél a Praxbind-dal végzett kezelés kockázatát mérlegelni kell e sürgősségi kezelés potenciális előnyével szemben. Ha a Praxbind-ot ilyen betegeknél alkalmazzák, fokozott orvosi ellenőrzés szükséges a Praxbind-expozíció alatt és az expozíciót követő 24 órán belül. Thromboemboliás események A dabigatránnal kezelt betegeknél olyan alapbetegségek állnak fenn, amelyek thromboemboliás eseményekre hajlamosítanak. A dabigatrán-terápia felfüggesztése az alapbetegségből eredő thrombosis-kockázatnak teszi ki a beteget. Ezen kockázat mérséklése érdekében megfontolandó az antikoaguláns kezelés mielőbbi újrakezdése, amint ez orvosilag lehetővé válik (lásd 4.2 pont). A vizeletben lévő fehérje kimutatása A Praxbind átmeneti proteinuriát idéz elő, ami az 5 g idarucizumab bólusban vagy rövid idő alatt történő intravénás beadását követő fehérje-túlterhelésre adott fiziológiás reakció (lásd 5.2 pont). Az átmeneti proteinuria nem jelez vesekárosodást, ezt vizeletvizsgálat végzésekor figyelembe kell venni. Nátriumtartalom A készítmény 2,2 mmol (vagy 50 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, amit kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Praxbind terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre információk. A gyógyszer jellegéből és tervezett klinikai alkalmazásából adódóan reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. A Praxbind akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várt klinikai előny felülmúlja a potenciális kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy az idarucizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Termékenység A Praxbind termékenységre gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok (lásd 5.3 pont). Túladagolás A Praxbind túladagolásával kapcsolatosan nincs klinikai tapasztalat. A Praxbind egészséges vizsgálati alanynál alkalmazott legnagyobb egyszeri adagja 8 g volt. Ebben a csoportban nem észleltek mellékhatás-szignált.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, antidotumok, ATC kód: V03AB37 Hatásmechanizmus Az idarucizumab a dabigatrán specifikus antidótuma. Humán monoklonális antitest fragmens (Fab), amely nagyon nagy, a dabigatrán trombinhoz való kötődésének affinitásánál körülbelül 300-szor nagyobb affinitással kötődik a dabigatránhoz. Az idarucizumab-dabigatrán komplexet gyors képződési és extrém lassú lebomlási sebesség jellemzi, ami nagyon stabil komplexre utal. Az idarucizumab erősen és specifikusan kötődik a dabigatránhoz és metabolitjaihoz, és semlegesíti azok antikoaguláns hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, I. fázisú vizsgálatot végeztek 283 vizsgálati alany (224 idarucizumabbal kezelt vizsgálati alany) bevonásával az önmagában, illetve dabigatrán-etexilát beadását követően alkalmazott idarucizumab biztonságosságának, hatásosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére. A vizsgált populáció egészséges vizsgálati alanyokból és meghatározott populációs jellemzőkkel - például életkor, testtömeg, etnikum, nem és károsodott veseműködés - rendelkező vizsgálati alanyokból állt. Ezekben a vizsgálatokban az idarucizumab adagja 20 mg-tól 8 g-ig terjedt, az infúzió beadásának ideje pedig 5 perc és 1 óra között mozgott. A farmakokinetikai és farmakodinámiás paraméterek reprezentatív adatait olyan 45-64 éves egészséges vizsgálati alanyoknál határozták meg, akik 5 g idarucizumabot kaptak (lásd 5.1 és 5.2 pont). Jelenleg végeznek egy prospektív, nyílt elrendezésű, nem randomizált, nem kontrollos vizsgálatot (RE-VERSE AD), melynek során olyan felnőtt betegek kezelését vizsgálják, akiknél dabigatrán okozta életveszélyes vagy csillapíthatatlan vérzés jelentkezett (A-csoport), vagy akik sürgős műtére vagy sürgős beavatkozásra szorulnak (B-csoport). Az elsődleges végpont a dabigatrán antikoaguláns hatásának 4 órán belüli, százalékban megadott maximális felfüggesztése volt az idarucizumab beadása után, a hígított trombin idő (dTT) vagy ecarin alvadási idő (ECT) központi laboratóriumban végzett meghatározása alapján. Fő másodlagos végpont volt a haemostasis helyreállása. A RE-VERSE AD vizsgálat időközi elemzése 123 beteg adatait foglalta magába: 66, súlyos vérzéssel jelentkező beteg (A-csoport) és 57, sürgős beavatkozásra szoruló beteg (B-csoport). Mindkét csoportban a betegek körülbelül fele volt férfi. A medián életkor 77 év, a medián kreatinin-clearance pedig 61 ml/perc volt. Az A-csoportban a betegek körülbelül 68%-át, a B-csoportban pedig 63%-át kezelték naponta kétszer 110 mg dabigatránnal. A központi laboratóriumi vizsgálatok eredményei a betegek 90 fős alcsoportjánál álltak rendelkezésre (51 főnél az A-csoportban, és 39 főnél a B-csoportban). A dTT vagy ECT értékek alapján mérve az 5 g idarucizumab beadását követő első 4 órában a legtöbb betegnél (> 89%) a dabigatrán antikoaguláns hatásának teljes felfüggesztését sikerült elérni az A-csoportban és a B-csoportban egyaránt. Az antikoaguláns hatás felfüggesztése a beadást követően azonnal észlelhető volt. A súlyos vérzéssel jelentkező, értékelhető betegek 91%-ánál sikerült elérni a haemostasis helyreállását, a sürgős beavatkozásra szoruló betegnek pedig 92%-ánál figyeltek meg normál haemostasist. Az összesen 123 beteg közül 26 beteg meghalt. A halálesetek mindegyike az index esemény szövődményének volt tulajdonítható, vagy társbetegség mellett fordult elő. Thromboticus eseményekről 5 betegnél számoltak be, akik közül az esemény időpontjában senki nem részesült antitrombotikus kezelésben, és a thromboticus esemény mindegyik esetben a beteg alapbetegségének volt tulajdonítható. Lehetséges túlérzékenység enyhei tüneteiről (láz, bronchospasmus, hyperventilatio, bőrkiütés, illetve pruritus) számoltak be. Oki összefüggést az idarucizumabbal nem lehetett megállapítani. A további nemkívánatos események, amelyekről a betegek legalább 5%-ánál beszámoltak, a következők voltak: hypokalaemia (9/123; 7%), delirium (9/123; 7%), obstipatio (8/123; 7%), láz (7/123; 6%), pneumonia (7/123; 6%). Farmakodinámiás hatások Az idarucizumabnak a dabigatrán-etexilát beadása után tapasztalható farmakodinámiás jellemzőit 141 önkéntesnél vizsgálták I. fázisú vizsgálatokban, ennek adatai kerülnek bemutatásra 45-64 éves egészséges önkéntesek 6 fős reprezentatív alcsoportjára vonatkozóan, akik 5 g-os adagot kaptak intravénás infúzió formájában. A vizsgálatba bevont egészséges önkénteseknél a maximális dabigatrán-expozíció mediánja a dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150 mg-os alkalmazásának 9 megfelelő tartományába esett. Az idarucizumab hatása a dabigatrán expozíciójára és antikoaguláns hatására Közvetlenül az idarucizumab beadása után a nem kötött dabigatrán plazmakoncentrációja több mint 99%-kal csökkent, ami antikoaguláns hatással nem járó koncentrációt eredményez. A betegek többségénél a dabigatrán plazmakoncentrációjának tartósan, akár 12 órán át fennálló felfüggesztése volt tapasztalható (> 90%). Betegek egy csoportjánál a nem kötött dabigatrán újra megjelent a plazmában, melyet az alvadási tesztek értékeinek megemelkedése kísért, vélhetően a dabigatrán perifériáról történő redisztribúciója következtében. Ez az idarucizumab alkalmazása után 2-24 órával jelentkezett, legtöbbször ≥ 12 óra eltelte után A trombinképződés paraméterei A dabigatrán kifejezett hatást fejt ki az endogén trombinpotenciálra (ETP). Az idarucizumab-infúzió befejezése után 0,5-12 órával az idarucizumab-kezelés a kiindulási értékre normalizálta a trombin késleltetési idő arányt és a maximális trombin aktivitásig eltelt idő arányt. Az idarucizumab önmagában nem mutatott prokoaguláns hatást az ETP mérése alapján. Ez arra utal, hogy az idarucizumab nem rendelkezik protrombotikus hatással. Dabigatrán-etexilát ismételt alkalmazása 24 órával az idarucizumab infúziót követően a dabigatrán-etexilát ismételt alkalmazása a várt antikoaguláns hatást eredményezte. Immunogenitás 283 (224 idarucizumabbal kezelt) vizsgálati alanytól származó szérummintában vizsgálták az idarucizumab elleni antitestek jelenlétét a kezelés előtt és után. Az idarucizumabbal keresztreakciót adó, eleve meglévő antitesteket a vizsgálati alanyok körülbelül 13%-ánál (36/283) észleltek. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál nem figyeltek meg sem az idarucizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatást sem antikoagulációt felfüggesztő hatást, vagy túlérzékenységi reakciókat. A kezelés nyomán kialakult alacsony titerű anti-idarucizumab antitesteket a vizsgálati alanyok 4%-ánál (9/224) figyeltek meg, ami arra utal, hogy az idarucizumab immunogén potenciálja csekély mértékű. Egy 6 vizsgálati alanyból álló alcsoportban két hónappal az első alkalmazást követően másodszor is alkalmazták az idarucizumabot. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál nem mutattak ki anti-idarucizumab antitesteket a második alkalmazás előtt. Egy vizsgálati alanynál a kezelés nyomán kialakult anti-idarucizumab antitesteket mutattak ki a második alkalmazás után. Preklinikai vizsgálatok során észlelt farmakodinámiás jellemzők Malacoknál végeztek egy trauma modellt, melyben dabigatránt alkalmaztak a humán plazmakoncentráció körülbelül 10-szeresének megfelelő szupraterápiás koncentrációban, majd tompa májsérülést idéztek elő. Az idarucizumab az injekció beadását követő 15 percen belül hatékonyan és gyorsan felfüggesztette az életveszélyes vérzést. A 2,5 és 5 g-os idarucizumab-dózisok mellett az összes malacnál túlélést tapasztaltak. Idarucizumab nélkül 100% volt a mortalitás az antikoagulált csoportban. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Praxbind vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a dabigatrán alkalmazásával járó haemorrhagia megelőzésében és kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetika:
Az idarucizumab farmakokinetikáját 224 önkéntesnél vizsgálták I. fázisú vizsgálatokban, ennek adatai kerülnek bemutatásra 45-64 éves egészséges önkéntesek 6 fős reprezentatív alcsoportjára vonatkozóan, akik 5 g-os adagot kaptak intravénás infúzió formájában. Eloszlás Az idarucizumab többfázisú diszpozíciós kinetikát és korlátozott extravascularis eloszlást mutatott. Az 5 g-os adag intravénás infúzióban történt beadását követően 8,9 l volt az eloszlási térfogat mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) (mértani variációs együttható (mértani variációs koefficiens [gCV]): 24,8%). Biotranszformáció Többféle anyagcsereútról számoltak be, amelyek hozzájárulhatnak az antitestek metabolizmusához. Ezen anyagcsereutak mindegyike az antitest biodegradációját eredményezi kisebb molekulákká, vagyis kis peptidekké, aminosavakká, amelyek azután újra felszívódnak és felhasználásra kerülnek az általános fehérjeszintézis során. Elimináció Az idarucizumab eliminációja gyors, a teljes clearance 47,0 ml/perc (gCV: 18,4%), a kezdeti felezési idő 47 perc (gCV 11,4%), a terminális felezési idő pedig 10,3 óra (gCV: 18,9%). 5 g idarucizumab intravénás beadását követően az adag 32,1%-át (gCV: 60,0%) lehetett visszanyerni a vizeletből 6 órás mintavételi időszak alatt, és kevesebb mint 1%-át a következő 18 órában. Az adag fennmaradó része feltételezhetően fehérje katabolizmus útján eliminálódik, főként a vesében. Az idarucizumabbal végzett kezelést követően proteinuriát figyeltek meg. Az átmeneti proteinuria az 5 g idarucizumab bólusban vagy rövid idő alatt történő intravénás beadását követő fehérje-túlterhelésre adott fiziológiás reakció. Az átmeneti proteinuria az idarucizumab beadása után körülbelül 4 óra elteltével általában elérte maximumát, és 12-24 óra alatt normalizálódott. Egyes esetekben az átmeneti proteinuria több mint 24 órán át fennmaradt. Károsodott veseműködésű betegek Az I. fázisú vizsgálatokban 44 és 213 ml/perc közötti kreatinin-clerance-szel rendelkező vizsgálati alanyok bevonásával vizsgálták a Praxbind-et. 44 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező vizsgálati alanyokat nem vizsgáltak az I. fázisú vizsgálatokban. A teljes clearance a vesekárosodás fokától függő mértékben csökkent volt az egészséges vizsgálati alanyokéhoz képest, ami fokozott idarucizumab-expozícióhoz vezetett. 68, különböző fokú veseműködésű (medián kreatinin-clearance 19,2-126 ml/perc) betegtől származó farmakokinetikai adatok alapján becslések szerint enyhe vesekárosodás esetén (CrCl 60-90 ml/perc) 26%-kal, közepes fokú vesekárosodás esetén (CrCl 30-60 ml/perc) 78%-kal, súlyos vesekárosodás esetén (CrCl 0-30 ml/perc) pedig 199%-kal nő az átlagos idarucizumab-expozíció (AUC0 – 24 h). Mivel a dabigatrán szintén elsősorban a veséken keresztül választódik ki, a veseműködés romlásával a dabigatrán-expozícióban emelkedését is észlelték. Ezen adatok, valamint a dabigatrán antikoaguláns hatása betegeknél tapasztalt felfüggesztésének mértéke alapján úgy tűnik, hogy a beszűkült veseműködés nem befolyásolja az idarucizumab antikoaguláns hatást felfüggesztő hatását, bár a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ez a következtetés kis számú betegen alapul. Károsodott májműködésű betegek A Praxbind-et károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az antitest-fragmentumokról ismert, hogy főként proteolítikus katabolizmus útján, a vesében eliminálódnak. A májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az idarucizumab farmakokinetikáját. Idős betegek/nem/etnikum Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a nem, az életkor és az etnikum nem gyakorol klinikailag számottevő hatást az idarucizumab farmakokinetikájára.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár