Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Hypercholesterinaemia. Az Atorvox a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein B- és trigliceridszint csökkentésére javallt primaer hypercholesterinaemiában, ideértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma), vagy a kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson-féle felosztás szerinti IIa. és IIb. típusnak) szenvedő felnőtteknél, 10 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, ha a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre adott válasz nem megfelelő. Az Atorvox javallt még a homozygota familiaris hypercholesterinaemiás felnőttek összkoleszterin- és LDL-koleszterin szintjének csökkentésére, az egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl. LDL-apheresis) kiegészítéseként, vagy ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Cardiovascularis események prevenciója olyan felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett, adjuváns kezelésként.

Ellenjavallatok:
Az Atorvox kontraindikált azoknál a betegeknél: - akiknél a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn. - akiknél aktív májbetegség áll fenn vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normál érték felső határának háromszorosát - terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont)

Adagolás:
Adagolás Az Atorvox alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atorvox-kezelés ideje alatt is folytatnia kell. Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni. A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként szabad módosítani. A maximális napi adag egyszer 80 mg. Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Atorvox-szal eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia A kezelést naponta egyszer 10 mg Atorvox-szal kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető vagy a napi egyszer 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10 80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-apheresis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség. Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atorvox-ot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Atorvox kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Idősek Az ajánlott adagokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatásossága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez. Gyermekek és serdülők Hypercholesterinaemia Gyermekgyógyászati alkalmazását csak olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni. A 10 éves vagy idősebb heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adagot napi 80 mg ra lehet emelni, a válaszreakciótól és a tolerabilitástól függően. Az adagolást a javallott terápiás céltól függően személyre szabva kell beállítani. Az adagmódosításokat 4 hetente vagy még nagyobb időközökkel kell végezni. Az adag napi 80 mg ra emelését felnőtteken végzett klinikai vizsgálati adatok és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok korlátozott adatai támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont). A 6 és 10 éves kor közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekekkel kapcsolatos, nyílt vizsgálatokból származó biztonságossági és hatásossági adatok korlátozottak. Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a betegcsoportnál megfelelőbb lehet. Az alkalmazás módja Az Atorvox per os alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható.

Mellékhatások:
Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban, az átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin-kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt. Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő felsorolás mutatja az Atorvox mellékhatás-profilját. A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: nasopharyngitis. Vérképzőszervi- és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: allergiás reakciók. Nagyon ritka: anaphylaxia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hyperglykaemia. Nem gyakori: hypoglykaemia, testtömeg-növekedés, anorexia. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: rémálmok, insomnia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás. Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia. Ritka: perifériás neuropathia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás. Ritka: látászavarok. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus. Nagyon ritka: halláscsökkenés. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés. Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hepatitis. Ritka: cholestasis. Nagyon ritka: májelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia. Ritka: angioneurotikus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás. Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága. Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, néha ínszakadással szövődő tendopathia. Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: gynecomastia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz-szint a vérben. Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben. Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátlók esetében, az Atorvox-szal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázszintek emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normál érték felső határának 3-szorosa) az Atorvox-szal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak. A normál tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kinázszint (CK) emelkedés az Atorvox-szal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az Atorvox-szal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A 10 és 17 év közötti, atorvasztatin kezelésben részesült gyermekek és serdülők mellékhatásprofilja lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észleltekkel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához. A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermekgyógyászati beteg biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6 és 9 év közé és 392 beteg kora 10 és 17 év közé esett. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél hasonló a felnőtteknél észleltekhez. A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során: - Szexuális diszfunkció. - Depresszió. - Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont). - Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:
Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, és a transzportfehérjék, pl. a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 egyik szubsztrátja. A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). CYP3A4-inhibitorok Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően. CYP3A4-induktorok Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor ez az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Transzportfehérje-inhibitorok A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). Gemfibrozil / fibrinsav-származékok A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ezetimib Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Kolesztipol Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt ( az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal egyidejűleg adták. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták. Fuzidinsav Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (akár farmakodinámiás, akár farmakokinetikai, vagy mindkettő) nem ismert. Ezen kombináció együttadása mindkét hatóanyag plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet is). Ha a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, az atorvasztatin kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont. Kolchicin Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra. Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása Digoxin Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell. Orális fogamzásgátlók Az Atorvox és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő. Warfarin Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, a napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján, a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben. Gyermekek és serdülők Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekekben nem ismert. A fenti, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek esetén is figyelembe kell venni. Gyógyszerinterakciók 1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend Atorvasztatin Adag (mg) Az AUC aránya& Klinikai javaslat# Tipranavir naponta kétszer 500 mg / ritonavir naponta kétszer 200 mg, 8 napig (a 14 21 napokon) 40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon 9,4 Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Telaprevir 8 óránként 750 mg, 10 napon át 20 mg egyszeri adag 7,9 Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis Naponta egyszer 10 mg, 28 napig 8,7 Lopinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig Naponta egyszer 20 mg, 4 napig 5,9 Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Klaritromicin naponta kétszer 500 mg, 9 napig Naponta egyszer 80 mg, 8 napig 4,5 Szakvinavir naponta kétszer 400 mg / ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5 7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve) 4 18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után Naponta egyszer 40 mg, 4 napig 3,9 Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Darunavir naponta kétszer 300 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 9 napig Naponta egyszer 10 mg, 4 napig 3,4 Itrakonazol naponta egyszer 200 mg, 4 napig 40 mg, egyszeri adag 3,3 Fozamprenavir naponta kétszer 700 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig Naponta egyszer 10 mg, 4 napig 2,5 Fozamprenavir naponta kétszer 1400 mg, 14 napig Naponta egyszer 10 mg, 4 napig 2,3 Nelfinavir naponta kétszer 1250 mg, 14 napig Naponta egyszer 10 mg, 28 napig 1,74 Nincs specifikus javaslat. Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer * 40 mg, egyszeri adag 1,37 Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. Diltiazem naponta egyszer 240 mg, 28 napig 40 mg, egyszeri adag 1,51 Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Eritromicin naponta négyszer 500 mg, 7 napig 10 mg, egyszeri adag 1,33 Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Amlodipin 10 mg, egyszeri adag 80 mg, egyszeri adag 1,18 Nincs specifikus javaslat. Naponta négyszer 300 mg cimetidin, 2 hétig Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig 1,00 Nincs specifikus javaslat. Colestipol naponta kétszer 10 g, 28 hétig Naponta egyszer 40 mg, 28 hétig 0,74** Nincs specifikus javaslat. Magnézium- és alumínium hidroxid antacid szuszpenziók, naponta négyszer 30 ml, 17 napig Naponta egyszer 10 mg, 15 napig 0,66 Nincs specifikus javaslat. Efavirenz naponta egyszer 600 mg, 14 napig 10 mg, 3 napig 0,59 Nincs specifikus javaslat. Rifampicin Naponta egyszer 600 mg, 7 napig (nem önmagában adva) 40 mg, egyszeri adag 1,12 Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. Rifampicin naponta egyszer 600 mg, 5 napig (szétválasztott adagok) 40 mg, egyszeri adag 0,20 Gemfibrozil naponta kétszer 600 mg, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 1,35 Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Fenofibrát naponta egyszer 160 mg, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 1,03 Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Boceprevir naponta háromszor 800 mg, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 2,3 Alacsonyabb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg ot. & „A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben). # A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban. * Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3 szeresére emelte. ** A beadás után 8 16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám. 2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása Atorvasztatin és adagolási rend Egyidejűleg adott gyógyszer Gyógyszer/Adag (mg) Az AUC aránya& Klinikai javaslat 80 mg naponta egyszer, 10 napig Digoxin naponta egyszer 0,25 mg, 20 napig 1,15 A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. 40 mg naponta egyszer, 22 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinilösztradiol 1,28 1,19↑ Nincs specifikus javaslat. 80 mg naponta egyszer, 15 napig *Fenazon 600 mg, egyszeri adag 1,03 Nincs specifikus javaslat. 10 mg egyszeri adag Tipranavir naponta kétszer 500 mg / ritonavir naponta kétszer 200 mg, 7 napig 1,08 Nincs specifikus javaslat. 10 mg naponta egyszer, 4 napig Fozamprenavir naponta kétszer 1400 mg, 14 napig 0,73 Nincs specifikus javaslat. 10 mg naponta egyszer, 4 napig Fozamprenavir naponta kétszer 700 mg / ritonavir naponta kétszer 100 mg, 14 napig 0,99 Nincs specifikus javaslat. & A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben). * Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

Figyelmeztetések:
Májra gyakorolt hatások A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normál érték felső határának 3-szorosát, adagcsökkentés vagy az Atorvox-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont). Az Atorvox alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transiens ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont). Vázizomzatra gyakorolt hatások Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit a kreatin-kinázszint (CK) jelentős emelkedése (a normál érték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet. Igen ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal, végzett kezelés közben vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői a proximalis izmok tartós gyengesége és a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedése, amelyek tartósan fennállnak a sztatin kezelés abbahagyása ellenére. A terápia megkezdése előtt Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet: • vesekárosodás, • hypothyreosis, • öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben, • sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben, • májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben, • időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége. • olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint bizonyos interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportok, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pont). Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt. Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kreatin-kináz mérése A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normál érték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5 7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell. A kezelés alatt • Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen ha azt általános rosszullét vagy láz kíséri. • Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normál érték felső határának 5 szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni. • Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normál érték felső határának 5-szörösét. • Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással. • Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normál érték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, boceprevir, eritromicin, niacin, ezetimib, telaprevir vagy a tipranavir/ritonavir kombinációjának egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá, erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont). Az Atorvox-ot tilos szisztémás fuzidinsav-készítménnyelegyidejűleg, vagy a fuzidinsav kezelést követő7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt. Olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és szatint kaptak egyidejűleg, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (néhány halálos esetet is beleértve) (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység bármely tünetét tapasztalja. A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra. Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Atorvox és a fuzidinsav együttes adása csak egyedi mérlegelés alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett történhet. Gyermekek és serdülők Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner-skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont). Interstitialis tüdőbetegség Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok ATC kód: C10A A05 Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok - beleértve a koleszterint is - prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL receptor aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre. Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30% 46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%-61%), az apolipoprotein-B-t (34%-50%) és a trigliceridszintet (14%-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre. Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia Egy multicentrikus, 8-hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták. Atherosclerosis A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiographia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára coronaria szívbetegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin-csoportban (n= 253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatin-csoportban -0,4% (p= 0,98), a pravasztatin-csoportban (n= 249) +2,7% (p= 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p= 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revascularisatio szükségessége, nem fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Az atorvasztatin-csoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin-csoportban az LDL C szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p< 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p< 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p< 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: 22,0%, p< 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p= NS). Az atorvasztatin-csoportban a C-reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin-csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p< 0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. Akut coronaria szindróma A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n= 1538; placebo n= 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegekben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p= 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p= 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%). A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40 79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor > 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC: HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata. A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n= 5168) vagy placebót (n= 5137) kaptak. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Relatív kockázat-csökkenés (%) Események száma (atorvasztatin vs. placebo) Abszolút kockázat-csökkenés1 (%) p-érték Halált okozó CHD és halált nem okozó MI) 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Összes cardiovascularis esemény és revascularisatio 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 Összes coronaria-esemény 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1 medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p= 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p= 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38 ill. 30 és 17 ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32 0,69], p= 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59 1,17], p= 0,287). Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40 75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n= 1428) vagy placebóval (n= 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Relatív kockázat-csökkenés (%) Események száma (atorvasztatin vs. placebo) Abszolút kockázat-csökkenés1 (%) p-érték Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revascularisatio, stroke) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Stroke (halálos és nem halálos) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL C szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatin-csoportban, p= 0,0592). Rekurráló stroke A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21 92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt. A 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os Cl: 0,72 1,00; p= 0,05 illetve 0,84; 95,5% os Cl: 0,71 0,99; p= 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p= 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p= 0,02) a placebóval összehasonlítva. - A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84 19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány: 1,64; 95%-os CI: 0,27 9,82). - A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71 14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57 1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infactuson átesettek körében. A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében. Gyermekek és serdülők Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6 17 éves gyermekgyógyászati betegeknél Egy 8-hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL koleszterin szintje ≥ 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6 17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6 12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10 17 éves gyermek volt. Az atorvasztatin kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B kohorszban napi 10 mg volt tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL koleszterin célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta. A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B-szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban, sorrendben, megközelítőleg 40%, illetve 30% volt. Egy második, nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő lány- és fiúgyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL koleszterin-szint 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6–10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves és annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél engedélyezett volt, a kitűzött <3,35 mmol/l-es LDL koleszterin-célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6–9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt. Az átlag kiindulási LDL koleszterin-szint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felel meg. A végső eredményeket a 3. táblázat összesíti. Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegekben a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizitek alapján. 3. TÁBLÁZAT: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőkorú fiúk és lányok esetében (mmol/l) Időpont n TC (szórás) LDL-C (szórás) HDL-C (szórás) TG (szórás) Apo B (szórás)# Kiindulás 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** 30. hónap 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* 36. hónap/ET 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)*** TC = összkoleszterin; LDL-C = LDL koleszterin; HDL-C = HDL koleszterin; TG = trigliceridek; Apo B = apolipoprotein-B; A „36. hónap/ET” időpont összesíti a vizsgálatból az előre kitűzött 36. havi időpont előtt kilépő betegek adatait és a vizsgálat teljes 36 hónapos időtartamában részt vevő betegek 36 hónapnyi adatait; „*” = 30. hónap, n értéke ennél a paraméternél 207; „**” = Kiindulás, n értéke ennél a paraméternél 270; „***” = 36. hónap/ET, n ennél a paraméternél 243; „#” = g/l Apo B esetében. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10 17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésen átesett 10 17 éves (átlag életkor: 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26-hetes atorvasztatin- (n= 140) vagy placebokezelésre (n= 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg-ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26-hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein-B-szintet. A 26-hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatin-csoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81 6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93 9,96 mmol/l) volt. Egy kiegészítő, 10 18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n= 25) a kolesztipolhoz (n= 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p< 0,05). Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott, az LDL-koleszterin-szint 36%-kal csökkent. A gyermekkorban végzett atorvasztatin-kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás-csökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

Farmakokinetika:
Felszívódás Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1 2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható. Eloszlás Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 liter. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez. Biotranszformáció Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható. Elimináció Az atorvasztatin a hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz. Különleges betegcsoportok Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal. Gyermekek és serdülők: Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n= 15) és Tanner ≥ 2-es stádiumú (n= 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel (6–17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ≥ 4 mmol/l volt, és akiket naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin-populáció PK modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos orális clearance-e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték. Nemek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a Cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük. Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását. Májkárosodás: Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (Cmax kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11-szeresére). SLOC1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár