Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
A KEYTRUDA monoterápiában az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatizáló) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott. A KEYTRUDA monoterápiában a III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél nyirokcsomó érintettség is fennáll, és teljes reszekción estek át (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában a metasztatizáló, nem kissejtes tüdő carcinoma (NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál, ≥50%-os TPS (Tumor Proportion Score – PD-L1-et expresszáló tumorsejt arány) mellett, EGFR- (epidermal growth factor receptor, epidermális növekedési faktor receptor) vagy ALK- (anaplastic lymphoma kinase, anaplasztikus limfóma kináz) pozitív tumor mutáció jelenléte nélkül. A KEYTRUDA pemetrexeddel és platina-tartalmú kemoterápiával kombinálva metasztatizáló, nem laphámsejtes NSCLC első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknek a daganata nem hordoz EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkat. A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál ≥1% TPS mellett, és akik korábban legalább egy kemoterápiás kezelést kaptak. Az EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkkal bíró tumoros betegeknek a KEYTRUDA-kezelés előtt célzott terápiát is kapniuk kellett. A KEYTRUDA monoterápiában kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) kezelésére javallott sikertelen autológ őssejt-transzplantáción (ASCT) és brentuximab-vedotin (BV) kezelésen átesett, vagy transzplantációra nem alkalmas és sikertelen BV-kezelésen átesett felnőtt betegeknél. A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban platina-tartalmú kemoterápiát kaptak (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik a ciszplatin-tartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlanok, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 kombinált pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában olyan kiújuló vagy metasztatizáló fej-nyaki laphámsejtes carcinomában (HNSCC) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat ≥50%-os TPS mellett expresszál PD-L1-et, és platina-tartalmú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediál (lásd 5.1 pont).

Ellenjavallatok:
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás:
A terápiát a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A PD-L1 vizsgálata NSCLC-s, urothelialis carcinomás vagy HNSCC-s betegeknél Az NSCLC-s betegeknél ajánlott egy validált vizsgálattal tesztelni a PD-L1 tumor expressziót. Azoknál a nem laphámsejtes NSCLC-s betegeknél, akiknél a daganat magas PD-L1-expressziót mutat, a kombinációs terápiával járó mellékhatások kockázatát a pembrolizumab monoterápiával összehasonlítva kell mérlegelni, valamint a kombinációs terápia előny/kockázat arányát egyénileg kell értékelni (lásd 4.1, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A korábban kezeletlen urothelialis carcinomás vagy HNSCC-s betegeket validált vizsgálattal igazolt PD-L1-expresszió jelenléte alapján kell a kezelésre kiválasztani (lásd 5.1 pont). Adagolás A KEYTRUDA javasolt adagja 200 mg, melyet intravénás infúzióban, 30 perc alatt, 3 hetente kell beadni. A betegek KEYTRUDA-val történő kezelését progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig szabad csak folytatni. Megfigyeltek atípusos válaszokat (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését, illetve új laesiók megjelenését az első néhány hónapban, amelyet a tumor méretének csökkenése követ). Betegségük progressziójának megerősítéséig a kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a betegség kezdeti progressziójára van bizonyíték. A melanoma adjuváns kezelésére a KEYTRUDA-t a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb egy évig kell alkalmazni. A dózisok elhalasztása vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 pont) 1. táblázat: A KEYTRUDA-kezelés javasolt módosításai
Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Súlyosság mértéke Kezelés módosítás
Pneumonitis 2. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
3. vagy 4. fokozat vagy visszatérő 2. fokozat Végleges leállítás
Colitis 2. vagy 3. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
4. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat Végleges leállítás
Nephritis 2. fokozat, ahol a kreatininszint a normálérték felső határának (ULN) > 1,5 - ≤ 3-szorosa Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
≥3. fokozat, ahol a kreatininszint >3x ULN Végleges leállítás
Endokrin betegségek Szimptómás hypophysitis 1-es típusú diabetes ≥3. fokozatú hyperglykaemiaval (glükóz >250 mg/dl vagy >13,9 mmol/l) vagy társult ketoacidosissal. ≥3. fokozatú hyperthyreosis Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* Azoknál a betegeknél, akiknél a 3. vagy a 4. fokozatú endocrinopathia 2. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javult, és hormonpótlással kontrollált, (amennyiben ez indokolt), fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása a kortikoszteroid adagjának fokozatos csökkentését követően, ha erre szükség van. Egyéb esetben a kezelést le kell állítani. A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a kezelés megszakítása nélkül.
Hepatitis 2. fokozat, amelynél az aszpartát- aminotranszferáz- (GOT vagy AST) vagy alanin-aminotranszferáz- (GPT vagy ALT) szint >3-5× ULN, illetve az összbilirubinszint az >1,5-3× ULN Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
≥3. fokozat, amelynél a GOT- (AST)- vagy GPT- (ALT) -szint >5× ULN vagy az összbilirubinszint az >3× ULN Végleges leállítás
Abban az esetben, ha legalább 1 hétig fennálló, kiindulási értékhez képest legalább 50%-os GOT (AST)- vagy GPT (ALT) szintemelkedés jelentkezik olyan májmetasztázisos betegeknél, akik a kezelést a GOT- vagy GPT-értékek 2. fokozatú emelkedése mellett kezdték. Végleges leállítás
Bőrreakciók 3. fokozatú vagy gyanított Stevens– Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN) Felfüggesztés a mellékhatások 0-1 fokozatúra javulásáig*
Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Súlyosság mértéke Kezelés módosítás
4. fokozatú vagy igazolt SJS vagy TEN Végleges leállítás
Immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatások A reakció súlyossága és típusa alapján (2. vagy 3. fokozat) 3. vagy 4. fokozatú myocarditis 3. vagy 4. fokozatú encephalitis 3. vagy 4. fokozatú Guillain–Barré- szindróma 4. vagy visszatérő 3. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* Végleges leállítás Végleges leállítás
Infúzióval összefüggő reakciók 3. vagy 4. fokozat Végleges leállítás
Megjegyzés: a toxicitási fokozatok megfelelnek a Nemzeti Rákkutató Intézet – nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai 4. verziója [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v.4] szerinti besorolásnak. * Ha a kezeléssel összefüggő toxicitás a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül nem javul 0-1. fokozatúra, vagy ha a kortikoszteroid dózisát nem lehet 12 héten belül napi ≤ 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkenteni, a KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani. Nem ismert a pembrolizumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak. A KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani 4. fokozatú vagy visszatérő 3. fokozatú mellékhatások fellépésekor, kivéve, ha az 1. táblázat ettől eltérően rendelkezik. 4. fokozatú hematológiai toxicitás esetén, kizárólag a cHL-ban szenvedő betegeknél, a KEYTRUDA adását a mellékhatások 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. A KEYTRUDA-val kezelt betegeknek Betegkártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket a KEYTRUDA kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatóban). Különleges betegcsoportok Idősek A monoterápia biztonságosságának vagy hatásosságának tekintetében összességében nem számoltak be az idős (≥65 év) és fiatalabb (<65 év) betegek közötti különbségekről. Dózismódosítás nem szükséges ebben a betegcsoportban. A ≥65 éves betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott a cHL populációra vonatkozó következtetések levonásához (lásd 5.1 pont). A ≥75 éves betegektől származó, hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége korlátozott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. A KEYTRUDA-t nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ocularis melanoma Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a KEYTRUDA biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan ocularis melanomában szenvedő betegek esetében (lásd 5.1 pont). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusz pontszám ≥2 A ≥2 ECOG performance státusz pontszámú betegeket kizárták a melanoma, NSCLC, a cHL és a HNSCC klinikai vizsgálatokból (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A KEYTRUDA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A KEYTRUDA-t intravénás infúzióban kell beadni 30 perc alatt. A KEYTRUDA-t tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni! A KEYTRUDA pemetrexeddel és platina-tartalmú kemoterápiával kombinációban történő alkalmazásakor a KEYTRUDA-t kell először beadni. Lásd még a pemetrexed és a választott platina-tartalmú kemoterápia Alkalmazási előírását is. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Mellékhatások:
A biztonságossági profil összefoglalása A pembrolizumab leggyakrabban immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat okoz. Ezek többsége, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, rendeződött a megfelelő orvosi kezelés megkezdése vagy a pembrolizumab-kezelés felfüggesztése után (lásd alább „Kiválasztott mellékhatások leírása”). Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott pembrolizumab biztonságosságát 4948, előrehaladott melanomában, reszektált, III. stádiumú melanomában (adjuváns terápia), NSCLC-ban, cHL-ban urothelialis carcinomában vagy HNSCC-ban szenvedő betegnél vizsgálták négyféle adagolás alkalmazása során (2 mg/ttkg 3 hetente, 200 mg 3 hetente vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente). Az alább felsorolt, és a 2. táblázatban a monoterápiával kapcsolatban feltüntetett gyakoriságok, a vizsgáló által megállapított ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett összes gyógyszer-mellékhatáson alapulnak. Ebben a betegpopulációban a medián megfigyelési idő 7,3 hónap volt (tartomány: 1 nap – 31 hónap), és a pembrolizumabbal tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a fáradtság (34,1%), a kiütés (22,7%), a hányinger (21,7%), a hasmenés (21,5%) és a pruritus (20,2%) volt. A monoterápia esetén jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A legsúlyosabb mellékhatások az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások és a súlyos, infúzióval összefüggő reakciók voltak (lásd 4.4 pont). A pemetrexeddel és platina-tartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab biztonságosságát két klinikai vizsgálatban értékelték, 488, nem laphámsejtes NSCLC-ban szenvedő beteg részvétele mellett, akik 3 hetente 200 mg, 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumab adagot kaptak. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatás a hányinger (47%), az anaemia (37%), a fáradtság (38%), a neutropenia (22%), a csökkent étvágy (21%), a hasmenés (20%) és a hányás (19%) volt. A 3-5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 47%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 37% volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A monoterápiában vagy kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt, vagy a pembrolizumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra. Az önmagában alkalmazott pembrolizumab vagy kemoterápiák alkalmazása mellett már bizonyítottan előforduló mellékhatások az e gyógyszerekkel történő kombinációs kezelés során is felléphetnek, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat a kombinációs kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. 2. táblázat: Mellékhatások pembrolizumabbal kezelt betegeknél *
Monoterápiában Kemoterápiával kombinációban
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori pneumonia pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori anaemia anaemia, neutropenia, thrombocytopenia
Gyakori thrombocytopenia, lymphopenia lázzal járó neutropenia, leukopenia, lymphopenia
Nem gyakori neutropenia, leukopenia, eosinophilia
Ritka immun thrombocytopeniás purpura, haemolyticus anaemia, tiszta vörösvértest aplasia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori infúzióval kapcsolatos reakcióka infúzióval kapcsolatos reakcióka
Nem gyakori sarcoidosis
Nem ismert transzplantált szerv rejectiója
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon gyakori hypothyreosisb
Gyakori hyperthyreosis hypothyreosis, hyperthyreosis
Nem gyakori hypophysitisc, thyreoiditisd,mellékvese-elégtelenség hypophysitisc, thyreoiditis, mellékvese-elégtelenség
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori csökkent étvágy csökkent étvágy
Gyakori hyponatraemia, hypokalaemia, hypocalcaemia hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia
Nem gyakori 1-es típusú diabetes mellituse 1-es típusú diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek
Gyakori álmatlanság
Nem gyakori álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori fejfájás ízérzékelési zavar
Monoterápiában Kemoterápiával kombinációban
Gyakori szédülés, perifériás neuropathia, letargia, ízérzékelési zavar szédülés, fejfájás, letargia, perifériás neuropathia
Nem gyakori görcsroham
Ritka Guillain-Barré-szindrómaf, myastheniás szindrómag, meningitisz (aszeptikus), encephalitis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori szemszárazság szemszárazság
Nem gyakori uveitish
Ritka Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori pericardialis folyadékgyülem, pericarditis pericardialis folyadékgyülem
Ritka myocarditis
Érbetegségek és tünetek
Gyakori hypertensio
Nem gyakori hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés
Gyakori pneumonitisi pneumonitis, dyspnoe, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori hasmenés, hasi fájdalomj, hányinger, hányás, székrekedés hasmenés, hányinger, hányás, székrekedés
Gyakori colitisk, szájszárazság colitisk, hasi fájdalomj, szájszárazság
Nem gyakori pancreatitisl pancreatitisl
Ritka vékonybél perforatio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori hepatitism
Nem gyakori hepatitism
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori kiütésn, prurituso kiütésn, prurituso
Gyakori súlyos bőrreakciókp, erythema, vitiligoq, száraz bőr, alopecia, ekcéma, dermatitis acneiformis súlyos bőrreakciókp, alopecia, dermatitis acneiformis, száraz bőr, erythema
Nem gyakori lichenoid keratosisr, psoriasis, dermatitis, papula, a haj színének megváltozása dermatitis, ekcéma, a haj színének megváltozása, lichenoid keratosisr, vitiligoq
Ritka toxicus epidermalis necrolysis, Stevens– Johnson-szindróma, erythema nodosum
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdaloms, arthralgia
Gyakori végtagfájdalom, myositist, arthritisu arthralgia, myositist, arthritisu, musculoskeletalis fájdaloms, végtagfájdalom
Nem gyakori tenosynovitisv
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori nephritisw, akut vesekárosodás
Nem gyakori nephritisw
Monoterápiában Kemoterápiával kombinációban
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori fáradtság, asthenia, oedemax, láz fáradtság, asthenia, oedemax
Gyakori influenzaszerű betegség, hidegrázás láz
Nem gyakori hidegrázás, influenzaszerű betegség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz- szint
Gyakori emelkedett aszpartát-aminotranszferáz- szint, emelkedett alanin-aminotranszferáz- szint, hypercalcaemia, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, emelkedett bilirubinszint a vérben, kreatininszint emelkedés a vérben emelkedett aszpartát-aminotranszferáz- szint, kreatininszint emelkedés a vérben, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben
Nem gyakori emelkedett amilázszint emelkedett amilázszint, hypercalcaemia
*A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül egyedül a pembrolizumabnak tulajdonítható, ugyanis az alapbetegség és az egyéb, kombinációban alkalmazott gyógyszerek is közrejátszhatnak benne. Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy egészségi állapotot jellemeznek. a. infúzióval összefüggő reakciók (gyógyszer-túlérzékenység, anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció, túlérzékenység és citokin felszabadulási szindróma) b. hypothyreosis (myxoedema) c. hypophysitis (hypopituitarismus) d. thyreoiditis (autoimmun thyreoiditis és pajzsmirigy betegség) e. 1-es típusú diabetes mellitus (diabeteses ketoacidosis) f. Guillain–Barré-szindróma (axonalis neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia) g. myastheniás szindróma (myasthenia gravis, beleértve az exacerbatiót is) h. uveitis (iritis és iridocyclitis) i. pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség) j. hasi fájdalom (hasi diszkomfort érzés, felhasi fájdalom és alhasi fájdalom) k. colitis (mikroszkópos colitis, enterocolitis és autoimmun colitis) l. pancreatitis (autoimmun pancreatitis és akut pancreatitis) m. hepatitis (autoimmun hepatitis és gyógyszer által kiváltott májkárosodás) n. kiütés (erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, vesicularis kiütés, és genitalis kiütés) o. pruritus (urticaria, papulosus urticaria, generalizált pruritus és genitalis pruritus) p. súlyos bőrreakciók (dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, erythema multiforme, exfoliatív kiütés, pemphigus, bőrnecrosis, toxicus bőrkiütés és a következők ≥3. fokozata: acut febrilis neutropeniás dermatosis, véraláfutás, decubitus fekély, psoriasiform dermatitis, gyógyszerkiütés, sárgaság, pemphigoid, pruritus, generalizált pruritus, kiütés, erythematosus kiütés, generalizált kiütés, maculo-papulosus kiütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés és bőrlaesio q. vitiligo (a bőr depigmentálódása, a bőr hypopigmentatiója és a szemhéj hypopigmentatiója) r. lichenoid keratosis (lichen planus és lichen sclerosus) s. musculoskeletalis fájdalom (musculoskeletalis diszkomfort érzés, hátfájás, musculoskeletalis merevség, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és torticollis) t. myositis (myalgia, myopathia, polymyalgia rheumatica és rhabdomyolysis) u. arthritis (ízületi duzzanat, polyarthritis és ízületi folyadékgyülem) v. tenosynovitis (tendonitis, synovitis és ínfájdalom) w. nephritis (autoimmun nephritis, tubulointerstitialis nephritis és veseelégtelenség, akut veseelégtelenség vagy akut vesekárosodás igazolt nephritisszel, nephrosis szindróma) x. oedema (perifériás oedema, generalizált oedema, folyadék túlterhelés, folyadék visszatartás, szemhéj oedema és ajak oedema, arc oedema, localis oedema és periorbitalis oedema) Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokra vonatkozó adatok olyan betegek adatain alapulnak, akik klinikai vizsgálatokban négyféle dózisban (2 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente vagy 200 mg 3 hetente) kaptak pembrolizumabot (lásd 5.1 pont). A mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.4 pont tartalmazza. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (lásd 4.4 pont) Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 182-nél (3,7%) fordult elő pneumonitis, beleértve a 78 betegnél (1,6%) jelentkező 2. fokozatú, a 48 betegnél (1,0%) jelentkező 3. fokozatú, a 9 betegnél (0,2%) jelentkező 4. fokozatú és 7 betegnél (0,1%) jelentkező 5. fokozatú eseteket. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,7 hónap volt (2 nap - 21,3 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,9 hónap volt (1 nap - 17,2+ hónap tartományban). A pneumonitis gyakrabban fordult elő a korábban mellkasi irradiációt kapó betegeknél (8,1%), mint azoknál a betegeknél, akik korábban nem kaptak mellkasi irradiációt (3,3%). A pneumonitis 75 betegnél (1,5%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 101 betegnél a pneumonitis rendeződött, 2-nél következményekkel. Immunrendszerrel összefüggő colitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 97-nél (2,0%) fordult elő colitis, beleértve a 28 betegnél (0,6%) jelentkező 2. fokozatú, a 56 betegnél (1,1%) jelentkező 3. fokozatú, és a 3 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A colitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,8 hónap volt (7 nap - 20,2 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,2 hónap volt (1 nap - 8,7+ hónap tartományban). A colitis 28 betegnél (0,6%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 75 betegnél a colitis rendeződött, 1-nél következményekkel. Immunrendszerrel összefüggő hepatitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 39-nél (0,8%) fordult elő hepatitis, beleértve a 7 betegnél (0,1%) jelentkező 2. fokozatú, a 26 betegnél (0,5%) jelentkező 3. fokozatú és a 4 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hepatitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,8 hónap volt (8 nap - 21,4 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,1 hónap volt (1 nap – 20,9+ hónap tartományban). A hepatitis 14 betegnél (0,3%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 27 betegnél a hepatitis rendeződött. Immunrendszerrel összefüggő nephritis A pembrolizumab monoterápiát kapó betegek közül 17-nél (0,3%) fordult elő nephritis, beleértve a 3 betegnél (0,1%) jelentkező 2. fokozatú, a 12 betegnél (0,2%) jelentkező 3. fokozatú és az 1 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A nephritis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,1 hónap volt (12 nap – 12,8 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,8 hónap volt (6 nap – 10,5+ hónap tartományban). A nephritis 7 betegnél (0,1%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. A nephritis 9 betegnél rendeződött, 1-nél következményekkel. A pemetrexeddel és platina-tartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumabbal kezelt nem laphámsejtes NSCLC-s betegeknél (n = 488) a nephritis (összes fokozatának) előfordulási gyakorisága 1,4% volt, melyből 0,8% volt 3. fokozatú, és 0,4% volt 4. fokozatú. Immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek A pembrolizumabot kapó betegek közül 32-nél (0,6%) fordult elő hypophysitis, beleértve a 13 betegnél (0,3%) jelentkező 2. fokozatú, a 15 betegnél (0,3%) jelentkező 3. fokozatú és az 1 betegnél (<0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hypophysitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,3 hónap volt (1 nap – 17,7 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,7 hónap volt (3 nap – 18,1+ hónap tartományban). A hypophysitis 8 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 9 betegnél a hypophysitis rendeződött, 7-nél következményekkel. A pembrolizumabot kapó betegek közül 197-nél (4,0%) fordult elő hyperthyreosis, beleértve az 52 betegnél (1,1%) jelentkező 2. fokozatú és az 5 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket. A hyperthyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (1 nap – 21,9 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,7 hónap volt (4 nap – 15,5+ hónap tartományban). A hyperthyreosis 3 betegnél (0,1%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 152 betegnél (77,2%) a hyperthyreosis rendeződött, 1-nél következményekkel. A pembrolizumabot kapó betegek közül 514-nél (10,4%) fordult elő hypothyreosis, beleértve a 377 betegnél (7,6%) jelentkező 2. fokozatú vagy a 7 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket is. A hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,5 hónap volt (1 nap - 18,9 hónap tartományban). A fennállás időtartama nem érte el a medián értéket (2 nap - 29,9+ hónap tartományban). A hypothyreosis miatt két betegnél (< 0,1%) állították le a pembrolizumab-kezelést. 107 betegnél (20,8%) a hypothyreosis rendeződött, 9-nél következményekkel. A cHL-ban szenvedő betegeknél (n = 241) a hypothyreosis előfordulási aránya 14,1% volt (minden fokozat), ebből 0,4% 3. fokozatú. A HNSCC-ban szenvedő betegeknél (n = 609) a hypothyreosis előfordulási aránya 15,1% volt (minden fokozat), ebből 0,5% volt 3. fokozatú. Immunrendszerrel összefüggő cutan mellékhatások 66 (1,3%), pembrolizumabot kapó betegnél immunrendszerrel összefüggő súlyos bőrreakciók fordultak elő, ide értve a 2. fokozatú eseteket 6 (0,1%) betegnél, a 3. fokozatú eseteket 48 (1,0%) betegnél és az 5. fokozatú esetet 1 betegnél (<0,1%). A súlyos bőrreakciók fellépéséig eltelt idő medián értéke 3,2 hónap volt (4 naptól 19,4 hónapig terjedően). A fennállás időtartamának medián értéke 1,6 hónap volt (1 naptól több mint 16,1 hónapig terjedően). Súlyos bőrreakciók miatt 5 (0,2%) betegnél kellett a pembrolizumab adását végleg leállítani. A súlyos bőrreakciók 46 betegnél rendeződtek. Ritkán SJS és TEN eseteket figyeltek meg, néhány közülük halálos kimenetelű volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Allogén HSCT szövődményei klasszikus Hodgkin-lymphomában 23, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő, cHL-ban szenvedő beteg közül 6 betegnél (26%) lépett fel GVHD, melyek közül egy halálos kimenetelű volt, 2 betegnél (9%) pedig a csökkentett intenzitású kondicionálást követően súlyos venoocclusiv májbetegség lépett fel, melyek közül egy halálos kimenetelű volt. A 23 beteget az allogén HSCT kezdetétől számítva 5,1 hónapig követték (medián érték) (tartomány: 0-26,2 hónap). Laboratóriumi eltérések A pembrolizumab monoterápiával kezelt betegeknél azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 10,8%-uknál csökkent lymphocytaszám, 7,6%-uknál a nátriumszint csökkenése, 6,5%-uknál a hemoglobinszint csökkenése, 5,2%-uknál a foszfátszint csökkenése, 5,2%-uknál emelkedett glükózszint, 2,9%-uknál emelkedett alkalikus-foszfatázszint, 2,6%-uknál emelkedett AST-szint, 2,3%-uknál emelkedett ALT-szint, 2%-uknál csökkent káliumszint, 1,8%-uknál emelkedett bilirubinszint, 1,6%-uknál emelkedett káliumszint, 1,5%-uknál csökkent albuminszint, 1,5%-uknál emelkedett kalciumszint, 1,4%-uknál emelkedett kreatininszint, 1,4%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 1,4%-uknál csökkent neutrofilszám, 1,2%-uknál a kalciumszint csökkenése, 0,8%-uknál emelkedett magnéziumszint, 0,6%-uknál csökkent leukocytaszám, 0,5%-uknál a glükózszint csökkenése, 0,2%-uknál csökkent magnéziumszint és 0,2%-uknál emelkedett nátriumszint. Immunogenitás A 2 mg/ttkg adagot háromhetente, a 200 mg-ot háromhetente vagy a 10 mg/ttkg adagot két- vagy háromhetente kapó, pembrolizumab monoterápiával kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a 2034, értékelhető betegből 36-nál (1,8%) mutattak ki a kezelés során kialakult, pembrolizumab elleni antitesteket, melyek közül 9 betegnek (0,4%) voltak pembrolizumab-ellenes neutralizáló antitestjei. Megváltozott farmakokinetikai vagy biztonságossági profilra nem volt bizonyíték a pembrolizumabot kötő vagy neutralizáló antitest termeléssel összefüggésben. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciók:
A pembrolizumabbal nem végeztek formális farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a pembrolizumab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak. A pembrolizumab kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a pembrolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszupresszánsok azonban alkalmazhatóak az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére a pembrolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetések:
A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási tétel számát egyértelműen fel kell jegyezni. A PD-L1 státusz vizsgálata Egy tumor PD-L1 státuszának vizsgálatakor az álnegatív vagy az álpozitív eredmények minimalizálása érdekében fontos egy validált és robusztus módszer alkalmazása. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások A pembrolizumabot kapó betegeknél immunrendszerrel összefüggő mellékhatások fordultak elő, beleértve súlyos és halálos kimenetelű eseteket is. A pembrolizumab-kezelés alatt előforduló, az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások többsége reverzibilis, és a pembrolizumab-kezelés megszakításával, illetve kortikoszteroidok alkalmazásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordultak a pembrolizumab utolsó adagja után is. Felléphetnek egyidejűleg olyan immunrendszerrel összefüggő mellékhatások, amelyek több mint egy szervrendszert érintenek. A feltételezett, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások esetén megfelelő értékelésre van szükség az etiológia igazolásához valamint az egyéb okok kizárásához. A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Ha a beteg állapota 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, meg kell kezdeni a kortikoszteroid adagjának csökkentését, és azt legalább 1 hónapon keresztül folytatni kell. Az olyan betegekkel folytatott klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat alapján, akiknél az immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem tudták kontrollálni, fontolóra vehető az egyéb szisztémás immunszupresszánsok adása. Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó adagját követő 12 héten belül, ha a mellékhatás tartósan 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatú marad, és a kortikoszteroid napi adagját legfeljebb 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkentették. A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásként jelentkező toxicitás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endokrin betegségeket (lásd 4.2 és 4.8 pont). Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Pembrolizumabot kapó betegeknél pneumonitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló panaszokat és tüneteket. Pneumonitis gyanúja esetén radiológiai képalkotó vizsgálattal kell azt megerősíteni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú pneumonitis esetén, illetve végleg le kell állítani 3. fokozatú, 4. fokozatú, illetve visszatérő 2. fokozatú pneumonitis esetén (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő colitis Pembrolizumabot kapó betegeknél colitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a colitisre utaló panaszokat és tüneteket, és ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú vagy 3. fokozatú colitis esetén, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab-kezelést 4. fokozatú colitis esetén (lásd 4.2 pont). Figyelembe kell venni a gastrointestinalis perforatio potenciális kockázatát. Immunrendszerrel összefüggő hepatitis Pembrolizumabot kapó betegeknél hepatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a májfunkció változásait (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt időszakosan és amikor az a klinikai vizsgálat alapján indokolt) és a hepatitis tüneteit, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni, a kezdő adag 0,5-1 mg/ttkg/nap (a 2. fokozatú eseményeknél) és 1-2 mg/ttkg/nap (a 3. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél) prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell. Ezen kívül a májenzim-értékek emelkedése súlyosságának megfelelően fel kell függeszteni, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab adását (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő nephritis Pembrolizumabot kapó betegeknél nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell), valamint a kreatininszint emelkedésétől függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú, illetve a pembrolizumab-kezelést véglegesen le kell állítani 3. fokozatú vagy 4. fokozatú nephritis esetén (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek Súlyos endokrin betegségeket, beleértve hypophysitist, 1-es típusú diabetes mellitust, diabeteses ketoacidosist, hypothyerosist, és hyperthyreosist figyeltek meg a pembrolizumab-kezeléssel összefüggésben. Hosszú távú hormonpótló-kezelésre lehet szükség immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek esetén. Pembrolizumabot kapó betegeknél hypophysitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hypophysitisre utaló panaszokat és tüneteket (beleértve a hypopituitarismust és a másodlagos mellékvese-elégtelenséget), valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni a másodlagos mellékvese-elégtelenség kezelésére, illetve egyéb hormonpótlást kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. Szimptómás hypophysitis esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, amíg az esemény hormonpótlással kontrollálhatóvá nem válik. A kortikoszteroid adagjának csökkentését követően fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása, amennyiben szükséges (lásd 4.2 pont). A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell az agyalapimirigy-funkciót és a hormonszinteket. Pembrolizumabot kapó betegeknél 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiat és a diabetesszel összefüggő egyéb panaszokat és tüneteket. Inzulint kell alkalmazni az 1-es típusú diabetes kezelésére, valamint 3. fokozatú hyperglykaemia esetén az anyagcsere-egyensúly eléréséig a pembrolizumab adását fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Pembrolizumabot kapó betegeknél pajzsmirigy-rendellenességeket (beleértve hypothyreosist, hyperthyreosist és thyreoiditist) jelentettek, amelyek a kezelés folyamán bármikor jelentkezhetnek. A korábban sugárkezelést kapó HNSCC-s betegeknél gyakrabban jelentenek hypothyreosist. A betegeknél monitorozni kell a pajzsmirigyműködést (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt időszakosan, és a klinikai értékelés alapján indokolt esetekben), valamint a pajzsmirigy-rendellenesség okozta klinikai panaszokat és tüneteket. A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a kezelés megszakítása, illetve kortikoszteroidok alkalmazása nélkül. A hyperthyreosis tünetileg kezelhető. A pembrolizumab-kezelést 3. vagy magasabb fokozatú hyperthyreosis esetén annak legfeljebb 1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. A 3. vagy 4. fokozatú hyperthyreosisban szenvedő betegek esetében, akiknek állapota 2. fokozatúra javult a kortikoszteroid adagjának csökkentését követően, fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása, amennyiben szükséges (lásd 4.2, 4.8 pont). A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell a pajzsmirigy funkciót és a hormonszinteket. Immunrendszerrel összefüggő cutan mellékhatások Pembrolizumabot kapó betegeknél immunrendszerrel összefüggő, súlyos bőrreakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a gyanított súlyos bőrreakciókat, és ki kell zárni az egyéb okokat. A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni vagy véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Pembrolizumabot kapó betegeknél Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek (lásd 4.8 pont). SJS vagy TEN okozta panaszok vagy tünetek esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és a beteget kivizsgálásra és kezelésre kórházba kell utalni. A SJS vagy TEN beigazolódásakor a pembrolizumab adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Elővigyázatosság szükséges a pembrolizumab adásának mérlegelésekor az olyan betegnél, akinél előzőleg egy súlyos vagy életveszélyes cutan mellékhatás lépett fel más immunstimuláns daganatellenes szerekkel történő korábbi kezelés alatt. Egyéb, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Az alábbi klinikailag jelentős, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatokban, vagy a forgalomba hozatalt követően: uveitis, arthritis, myositis, myocarditis, pancreatitis, Guillain–Barré-szindróma, myastheniás szindróma, haemolyticus anaemia, sarcoidosis és encephalitis (lásd 4.2 és 4.8 pont). A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó adagját követő 12 héten belül, ha a mellékhatás tartósan 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatú marad, és a kortikoszteroid napi adagja legfeljebb 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre lett csökkentve. A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás esetén (lásd 4.2 és 4.8 pont). A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A pembrolizumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetében a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a pembrolizumab kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést követően Korábbi pembrolizumab-expozíciót követően graft-versus-host betegség (GVHD) és venoocclusiv májbetegség (VOD) eseteket figyeltek meg allogén HSCT-n átesett, Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél. Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, a HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációval összefüggő szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont). Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést megelőzően Allogén HSCT-n átesett betegeknél akut GVHD-t – ide értve a halálos kimenetelű GVHD-t is – jelentettek a pembrolizumab-kezelést követően. Fokozott lehet a pembrolizumab-kezelést követő GVHD kockázata azoknál, akiknél a transzplantációs eljárást követően GVHD lépett fel. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében allogén HSCT szerepel, a pembrolizumab-kezelés előnyét az esetleg fellépő GVHD kockázatával összehasonlítva kell mérlegelni. Infúzióval kapcsolatos reakciók Pembrolizumabot kapó betegeknél súlyos, infúzió adásával összefüggő reakciókat jelentettek, ide értve a túlérzékenységet és az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont). Súlyos, infúzió adásával összefüggő reakció esetén az infúzió adását abba kell hagyni, és a pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az infúzió adásával összefüggő enyhe vagy közepesen súlyos reakciók jelentkeznek, szoros monitorozás mellett folytatható a pembrolizumab-kezelés. Fontolóra vehető a lázcsillapítóval és antihisztaminnal történő premedikáció. Betegség-specifikus óvintézkedések Pembrolizumab alkalmazása korábban platina-tartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél A rosszabb prognosztikus jellemzőkkel bíró és/vagy agresszív megbetegedésben szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a pembrolizumab hatásának késleltetett megjelenését. Urothelialis carcinoma esetén 2 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a pembrolizumab mellett a kemoterápiával összehasonlítva (lásd 5.1 pont). A korai halálesetekkel összefüggő tényezők a korábbi platina-kezelés mellett gyorsan progrediáló betegség és a májmetasztázis voltak. Pembrolizumab alkalmazása urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket nem tartanak ciszplatin tartalmú kemoterápiára alkalmasnak, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszál PD-L1-et A vizsgálat kezdetén fennálló és a betegség prognosztikus jellemzői alapján a KEYNOTE-052 vizsgálati populáció egy olyan betegcsoportot is tartalmazott, akik a karboplatin-alapú kombinációs terápiára alkalmasak voltak, és amely csoportnál a terápiás előny jelenleg is értékelés alatt áll egy összehasonlító vizsgálatban, valamint a mono-kemoterápiára alkalmas betegeknél, akiknél a randomizálást követő adatok nem állnak rendelkezésre. Továbbá, a rossz általános állapotú (pl.: 3-as ECOG performance státuszú), kemoterápiára alkalmatlannak tartott betegeknél nem állnak rendelkezésre biztonságossági és hatásossági adatok. Ezeknek az adatoknak a hiányában a lehetséges előnyök és kockázatok személyre szabott, gondos mérlegelését követően a pembrolizumabot körültekintéssel kell alkalmazni ebben a populációban. Kemoterápiával kombinált pembrolizumab alkalmazása a NSCLC-s betegek első vonalbeli kezelésére Általánosságban véve, gyakrabban figyeltek meg mellékhatásokat a pembrolizumab kombinációs kezelés, mint a pembrolizumab monoterápia vagy az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén, ami az egyes komponenseknek tulajdonítható (lásd 4.2 és 4.8 pont). A pemetrexed és platina-tartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab és a pembrolizumab monoterápia biztonságosságáról végzett közvetlen összehasonlítás nem áll rendelkezésre. A ≥75 éves betegektől származó, hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége korlátozott. A ≥75 éves betegeknél a pembrolizumab kombinációs kezelés körültekintéssel alkalmazandó a lehetséges előny/kockázat alapos, egyéni alapon történő mérlegelését követően (lásd 5.1 pont). Pembrolizumab alkalmazása melanomában szenvedő betegek adjuváns kezelésekor A ≥75 éves betegeknél a nagyon súlyos és súlyos mellékhatások gyakorisága növekedésének tendenciáját figyelték meg. A ≥75 éves betegektől származó, adjuváns melanoma-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A következő betegségekben szenvedő betegeket zárták ki a klinikai vizsgálatokból: aktív központi idegrendszeri metasztázisok; ≥2 ECOG pontszám (kivéve urothelialis carcinoma esetén); HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C- fertőzés; aktív szisztémás autoimmun-betegség; interstitalis tüdőbetegség; szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő, korábban előforduló pneumonitis; egyéb monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenység a kórtörténetben; immunszuppresszív-kezelésben való részvétel és akiknek kórtörténetében az ipilimumab-kezeléssel összefüggő súlyos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások fordultak elő, amelyek besorolás szerint 4. vagy 3. fokozatú toxicitásúak voltak és kortikoszteroid kezelést igényeltek (>10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű adag) 12 hétnél hosszabb ideig. Az aktív fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és a fertőzésük kezelésére volt szükség a pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt. Azok a betegek, akiknél az aktív fertőzés a pembrolizumab-kezelés során jelentkezett, megfelelő orvosi kezelésben részesültek. A vizsgálat megkezdésekor klinikailag jelentős vese- (kreatininszint >1,5× ULN) vagy májműködési zavarban (bilirubin >1,5× ULN, GOT, GPT (ALT, AST) >2,5× ULN májmetasztázisok nélkül) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból, ezért súlyos vese-, valamint közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél az ASCT-ra a salvage kemoterápia sikertelenségén kívüli okok miatt nem alkalmas betegek esetében a pembrolizumab alkalmazására vonatkozó klinikai adatok mennyisége korlátozott (lásd 5.1 pont). A megnövekedett potenciális kockázat alapos mérlegelése után ezeknél a betegeknél a pembrolizumab megfelelő orvosi ellátás mellett alkalmazható. Betegkártya A KEYTRUDA-t felíró minden orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót és kezelési irányelveket. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a KEYTRUDA-kezelés kockázatait. A beteg minden egyes vénnyel együtt megkapja a Betegkártyát.

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek. ATC kód: L01XC18 Hatásmechanizmus A KEYTRUDA egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptor a T- sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz szabályozásában. A KEYTRUDA azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében levő sejteken is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Adagolás melanomában és NSCLC-ban szenvedő betegeknél A 3 hetente adott 2 mg/ttkg, a 3 hetente adott 10 mg/ttkg és a 2 hetente adott 10 mg/ttkg pembrolizumab dózisok hatásait értékelték melanoma vagy korábban már kezelt NSCLC indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban. A pembrolizumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó dózis/expozíciós összefüggések alapján nincs klinikailag jelentős különbség a melanomában vagy NSCLC-ban szenvedő betegeknek 3 hetente adott 200 mg vagy 2 mg/ttkg adagok között. A javasolt pembrolizumab adag 3 hetente 200 mg. Melanoma KEYNOTE-006: Ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-006 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, kontrollos, olyan, előrehaladott melanomában szenvedő betegek kezelésével végzett 3. fázisú vizsgálat volt, akik korábban nem kaptak ipilimumab-kezelést. A betegeket (1:1:1 arányban) 2 (n = 279) vagy 3 hetente (n = 277) adott 10 mg/ttkg pembrolizumabra, illetve 3 hetente adott 3 mg/ttkg ipilimumabra (n = 278) randomizálták. A BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő betegeknél nem volt követelmény a korábban kapott BRAF-gátló terápia. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azután pedig 12 hetente. A vizsgálatban részt vevő 834 beteg 60%-a volt férfi, 44%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év volt [18-89 éves tartomány]) és 98%-uk fehér bőrű volt. A betegek 65%-a volt M1c stádiumban, 9% kórelőzményében szerepelt agyi áttét, 66% korábban nem kapott, 34% korábban kapott egy kezelést. Harmincegy százaléknak volt 1-es ECOG performance státusza, 69%-nál az ECOG performance státusz 0 volt, és 32%-nak volt emelkedett LDH-szintje. 302 betegnél (36%) számoltak be BRAF mutációról. BRAF mutáns tumorban szenvedő betegek közül 139-et (46%) kezeltek korábban BRAF inhibitorral. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a progressziómentes túlélés ([PFS, progression free survival], melyet az integrált radiológiai és onkológiai elemzés [IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment] értékelt a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok [RECIST, Response Evaluation criteria in Solid Tumors] 1.1 változata) alapján valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az összesített válaszarány (ORR, overall response rate) és a válasz időtartama voltak. A 3. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze ipilimumab kezelésben még nem részesült betegeknél a legalább 21 hónapos követés után elvégzett végső elemzésben. A végső elemzés alapján a teljes túlélésre (OS) és progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja. 3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 277 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente n = 279 Ipilimumab 3 mg/ttkg 3 hetente n = 278
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 119 (43%) 122 (44%) 142 (51%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,68 (0,53, 0,86) 0,68 (0,53, 0,87) ---
p-érték† < 0,001 < 0,001 ---
Medián érték hónapokban Nem érték el Nem érték el 16
kifejezve (95% -osCI) (24, NA) (22, NA) (14, 22)
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 183 (66%) 181 (65%) 202 (73%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,61 (0,50, 0,75) 0,61 (0,50, 0,75) ---
p-érték† < 0,001 < 0,001 ---
Medián érték hónapokban 4,1 5,6 2,8
kifejezve (95%-os CI) (2,9, 7,2) (3,4, 8,2) (2,8, 2,9)
Legjobb összesített válaszarány
Összesített válaszarány 36% 37% 13%
(ORR) % (95%-os CI) (30, 42) (31, 43) (10, 18)
Teljes válasz % 13% 12% 5%
Részleges válasz % 23% 25% 8%
Válasz időtartama
Medián érték hónapokban (tartomány) Nem érték el (2,0, 22,8+) Nem érték el (1,8, 22,8+) Nem érték el (1,1+, 23,8+)
% folyamatban van a 18. hónapnál 68%§ 71%§ 70%§
* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb összesített válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján § A Kaplan–Meier-becslések alapján NA = nem áll rendelkezésre 1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Idő hónapban kifejezve
Kockázati csoportba tartozók száma
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente: 279 249 221 202 176 156 44 0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: 277 251 215 184 174 156 43 0
ipilimumab: 278 213 170 145 122 110 28 0
2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Idő hónapban kifejezve
Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente: 279 148 116 98 82 52 16 0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: 277 136 111 91 84 60 13 0
ipilimumab: 278 88 48 34 29 16 5 0
KEYNOTE-002: A korábban ipilimumab-kezelésben részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-002 multicentrikus, kontrollos, az előrehaladott melanoma kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akik korábban ipilimumab-kezelésben részesültek, és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátló kezelést is kaptak. A betegeket (1:1:1 arányban) randomizálták 2 mg/ttkg (n = 180) vagy 10 mg/ttkg (n = 181) 3 hetente adott pembrolizumabra, illetve kemoterápiára (n = 179), ideértve a dakarbazint, a temozolomidot, a karboplatint, a paklitaxelt vagy a karboplatinnal kombinált paklitaxelt). Kizárták a vizsgálatból az autoimmun betegségben szenvedő, illetve az immunszuppresszánst kapó betegeket. További kizárási kritérium volt a korábbi ipilimumab-kezelésből eredő súlyos vagy életveszélyes, 4. fokozatú toxicitásként vagy 3. fokozatú toxicitásként definiált, több mint 12 hétig tartó kortikoszteroid-kezelést igénylő (>10 mg/nap-os prednizon adag vagy ennek megfelelő adag) immunrendszerrel összefüggő mellékhatások; a vizsgálatkor fennálló, korábbi ipilimumab-kezelésből eredő 2. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások; az egyéb monoklonális antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység; a kórelőzményben szereplő pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség; a HIV-, hepatitis B vagy hepatitis C-fertőzés és az ECOG performance státusz≥2. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának első bizonyítékáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente. Azok a kemoterápiás kezelésben részt vevő betegek, akiknél független értékeléssel a betegség progresszióját állapították meg a betegség első, tervezett értékelése után, átkerülhettek egy másik karra, és kettős vak elrendezésben 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaphattak 3 hetente. A vizsgálatban részt vevő 540 beteg 61%-a férfi, 43%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év [15-89 éves tartomány]) és 98%-a fehér bőrű volt. A betegek nyolcvankét százaléka volt M1c stádiumban, előrehaladott melanoma kezelésére a betegek 73%-a kapott legalább kettő, 32%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. Negyvenöt százaléknál volt az 1-es ECOG performance státusz, 40%-nál fordult elő emelkedett LDH-szint, és 23%-nak volt BRAF mutáns tumora. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a progressziómentes túlélés (PFS, progression free survival), melyet az IRO (Integrated Radiology and Oncology Assessment) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criterta in Solid Tumors) 1.1 változata alapján és az OS (overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az ORR (overall response rate) és a válasz időtartama voltak. A 4. táblázat a végső elemzésben szereplő legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a korábban ipilimumab-kezelésben részesült betegek esetében, a progressziómentes túlélést (PFS) pedig Kaplan–Meier-görbe szemlélteti a 3. ábrán. A progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében mindkét pembrolizumab-kar jobbnak bizonyult a kemoterápiánál és a pembrolizumab adagok között nem volt különbség. A végső teljes túlélés (OS) elemzése során nem volt olyan statisztikailag jelentős különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között, ahol ne vették volna figyelembe a kezelés váltásának (crossover) potenciálisan zavaró hatásait. A kemoterápiás karra randomizált betegek 55%-a lépett át másik karra, és kapott a továbbiakban pembrolizumabot. 4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente n = 180 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 181 Kemoterápia n = 179
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 150 (83%) 144 (80%) 172 (96%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,58 (0,46, 0,73) 0,47 (0,37, 0,60) ---
p-érték† < 0,001 < 0,001 ---
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 2,9 (2,8, 3,8) 3,0 (2,8, 5,2) 2,8 (2,6, 2,8)
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,86 (0,67, 1,10) 0,74 (0,57, 0,96) ---
p-érték† 0,1173 0,0106‡ ---
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 13,4 (11,0, 16,4) 14,7 (11,3, 19,5) 11,0 (8,9, 13,8)
Legjobb összesített válaszarány
Összesített válaszarány (ORR) % (95%-os CI) 22% (16, 29) 28% (21, 35) 5% (2, 9)
Teljes válasz % 3% 7% 0%
Részleges válasz % 19% 20% 5%
Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente n = 180 Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 181 Kemoterápia n = 179
Válasz időtartama§
Medián érték hónapokban (tartomány) 22,8 (1,4+, 25,3+) Nem érték el (1,1+, 28,3+) 6,8 (2,8, 11,3)
% folyamatban van a 12 hónapnál 73% ¶ 79% ¶ 0% ¶
* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Statisztikailag nem szignifikáns a multiplicitásra igazítást követően § A végső elemzésben a legjobb összesített válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján 3. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-002 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapban kifejezve
Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente: 180 59 36 29 19 1 0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: 181 69 48 42 30 5 0
Kemoterápia: 179 31 9 2 1 0 0
KEYNOTE-001: A korábban ipilumumabbal kezelt és az ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát az előrehaladott melanomában szenvedő betegek esetében a KEYNOTE-001-es vizsgálatban értékelték, amely egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat. A hatásosságot 276 betegnél vizsgálták két, meghatározott kohorszból, amelyből az egyikben a korábban ipilimumab-kezelésben részesült (és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátlóval is kezelt), a másikban pedig ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegek voltak. A betegeket véletlenszerűen választották a 2 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente vagy a 10 mg/ttkg-ot 3 hetente kapó csoportba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a betegség korábban progrediált. A kizárás kritériumai hasonlóak voltak a KEYNOTE-002-nél alkalmazottakéhoz. A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 89 beteg közül, akiket korábban ipilimumabbal kezeltek, 53% volt férfi, 33% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 59 év volt [18-88 éves tartomány]). Kettő kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Nyolcvannégy százalék volt M1c stádiumban és a betegek 8%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. A betegek 70%-a kapott előrehaladott melanoma kezelésére legalább kettő, és 35%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A vizsgálati populáció 13%-ánál jelentettek BRAF mutációkat. Valamennyi BRAF mutáns daganatban szenvedő beteg részesült korábban BRAF-gátló kezelésben. A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 51 beteg közül, akik korábban nem részesültek ipilimumab-kezelésben, 63% volt férfi, 35% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 60 év volt [35-80 éves tartomány]). Egy kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Hatvanhárom százalékuk volt M1c stádiumban és a betegek 2%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. Negyvenöt százalék nem kapott korábbi kezelést előrehaladott melanoma ellen. Húsz betegnél (39%) jelentettek BRAF mutációt. A BRAF mutáns daganatokban szenvedő betegek közül 10 (50%) részesült korábban BRAF-gátló kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont mutatója az összesített válaszarány (ORR) volt, amelyet független vizsgálat határozott meg a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (RECIST) 1.1 változata alapján. A másodlagos hatásossági végpont mutatói a betegség kontroll-arány (DCR, disease control rate, beleértve a teljes választ, a részleges választ és a stabil betegséget), a válasz időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A tumorválaszt 12 hetes időközönként vizsgálták. Az 5. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az ipilimumabbal korábban már kezelt vagy korábban nem kezelt, pembrolizumabot kapó betegeknél, egy 2 mg/ttkg-os adag esetében, minden betegnél legalább 30 hónapos követési idő alapján. 5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-001 vizsgálatban
Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél n = 89 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknél n = 51
Legjobb összesített válaszarány* az IRO alapján
Összesített válaszarány (ORR) %, (95%-os CI) 26% (17; 36) 35% (22; 50)
Teljes válasz 7% 12%
Részleges válasz 19% 24%
Betegség kontroll-arány (%)‡ 48% 49%
Válasz időtartama§
Medián érték hónapban kifejezve (tartomány) 30,5 (2,8+, 30,6+) 27,4 (1,6+, 31,8+)
% folyamatban van a 24. hónapnál¶ 75% 71%
Progressziómentes túlélés (PFS)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8)
Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapnál 34% 38%
Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél n = 89 2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknél n = 51
Teljes túlélés (OS)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 18,9 (11, nem áll rendelkezésre) 28,0 (14, nem áll rendelkezésre)
Teljes túlélési (OS) arány a 24. hónapnál 44% 56%
* Beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor független radiológiai vizsgálat által megállapított mérhető betegsége nem volt † IRO = Integrált radiológiai és onkológiai értékelés a RECIST 1.1 felhasználásával ‡ A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján § Olyan betegeket alapul véve, akiknél a választ független értékelés erősítette meg, a válasz első feljegyzett dátumától kezdődően; n = 23 a korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél; n = 18 a korábban ipilimumab kezelésben nem részesült betegeknél ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján Az eredmények a 10 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente kapó, korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 84) illetve az ipilimumabbal korábban nem kezelteknél (n = 52) hasonlóak voltak azokhoz a betegekéhez, akik 2 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak 3 hetente. Alpopulációs elemzések BRAF mutáció-státusz melanomában A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 414; 77%) vagy a korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt (n = 126; 23%) hordozó betegeknél, ahogyan a 6. táblázat mutatja. 6. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban
BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett
Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 136) Kemoterápia (n = 137) Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 44) Kemoterápia (n = 42)
PFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,50 (0,39, 0,66) --- 0,79 (0,50, 1,25) ---
OS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,78 (0,58, 1,04) --- 1,07 (0,64, 1,78) ---
ORR % 26% 6% 9% 0%
* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 vizsgálat alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 525; 63%), a korábbi BRAF-kezelés nélküli BRAF mutációt (n = 163; 20%) és korábban BRAF-kezelésben részesülő BRAF mutációt hordozó betegeknél (n = 139; 17%), ahogyan a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban
BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés nélkül BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett
Végpont Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab (n = 170) Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab (n = 55) Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab (n = 52)
PFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,61 (0,49, 0,76) --- 0,52 (0,35, 0,78) --- 0,76 (0,51, 1,14) ---
OS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,68 (0,52, 0,88) --- 0,70 (0,40, 1,22) --- 0,66 (0,41, 1,04) ---
ORR % 38% 14% 41% 15% 24% 10%
* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával PD-L1 státusz melanomában A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését PD-L1 pozitív betegeknél (PD-L1-expresszió a tumorsejtek és a tumorasszociált immunsejtek ≥ 1%-ában, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva – MEL-skála) a PD-L1 negatívokhoz képest. A PD-L1-expressziót retrospektíven vizsgálták a 22C3 PD-L1-elleni antitesttel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal. A PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (79%) közül 69% (n = 294) volt PD-L1 pozitív, és 31% (n = 134) volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente Kemoterápia Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente Kemoterápia
PD-L1 pozitív PD-L1 negatív
PFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,55 (0,40, 0,76) --- 0,81 (0,50, 1,31) ---
OS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,90 (0,63, 1,28) --- 1,18 (0,70, 1,99) ---
ORR % 25% 4% 10% 8%
* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 alcsoport elemzését a PD-L1 pozitív betegeknél (n = 671; 80%) a PD-L1 negatívokkal összehasonlítva (n = 150; 18%). A PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (98%) közül 82% volt PD-L1 pozitív, és 18% volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 9. táblázat foglalja össze. 9. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve) Ipilimumab
PD-L1 pozitív PD-L1 negatív
PFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,53 (0,44, 0,65) --- 0,87 (0,58, 1,30) ---
OS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,63 (0,50, 0,80) --- 0,76 (0,48, 1,19) ---
ORR % 40% 14% 24% 13%
* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával Ocularis melanoma A 20, KEYNOTE-001-es vizsgálatban részt vevő, ocularis melanomában szenvedő betegnél nem jelentettek objektív választ; 6 betegnél jelentettek stabil betegséget. KEYNOTE-054: placebo-kontrollos vizsgálat teljes reszekción átesett melanomás betegek adjuváns kezelésére A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-054 elnevezésű multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIIA (> 1 mm nyirokcsomó metastasis), IIIB vagy IIIC melanoma stádiumú, teljes reszekción átesett betegekkel végeztek. Összesen 1019 felnőtt beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (n = 514) vagy placebót (n = 505) kaptak. A randomizálás stratifikációja az American Joint Committee on Cancer (AJCC, a ráktípusok stádiumainak meghatározásával foglalkozó amerikai bizottság) 7. kiadásában ismertetett stádiumok (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1–3 pozitív nyirokcsomó vs. IIIC ≥ 4 pozitív nyirokcsomó) valamint a földrajzi régiók (Észak-Amerika, európai országok, Ausztrália és egyéb országok, kijelölés szerint) alapján történt. A kezelésbe nyirokcsomó disszekción átesett és, ha szükséges volt, a kezelés megkezdését megelőző 13 héten belül sugárterápiában részesült betegeket vontak be. Az aktív autoimmun megbetegedésben szenvedő, az immunszuppressziót igénylő állapotú, vagy a mucosalis vagy ocularis melanomában szenvedő betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik korábban a sebészi vagy interferon-kezelés kivételével kezelést kaptak a bizonyított nyirokcsomó érintettség nélküli, vastag, elsődleges melanomára. A betegeket az első pembrolizumab adagot követő első két évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 6 havonta, ezt követően pedig évente képalkotó eljárással monitorozták. Az 1019 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 54 év medián életkor (25%-uk 65 éves vagy idősebb); 62%-uk férfi, és az ECOG performance státusz 0 (94%) és 1 (6%). Tizenhat százalékuk volt IIIA, 46%-uk IIIB, 18%-uk IIIC (1–3 pozitív nyirokcsomó), és 20%-uk IIIC (≥ 4 pozitív nyirokcsomó) stádiumban; 50%-uknál állt fenn pozitív BRAF V600 mutáció, és 44%-uknál volt megfigyelhető vad típusú BRAF. A PD-L1-expressziót immunhisztokémiai módszerrel, retrospektíven tesztelték a 22C3 anti-PD-L1 antitest segítségével; a betegek 84%-ánál a melanoma PD-L1-pozitív volt (PD-L1 expresszió ≥ 1% a tumorsejtekben és a tumor-asszociált immunsejtekben, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva). Az értékelési rendszer ugyanaz volt, mint amit metastaticus melanoma esetén használtak (MEL-skála). Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított, kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt a teljes és a PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A vizsgálat előre meghatározott interim analízise az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. A további hét hónapos követésen alapuló hatásossági adatokat a 10. táblázat és a 4. ábra foglalja össze. 10. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-054 vizsgálatban
Végpont KEYTRUDA 200 mg 3 hetente n = 514 Placebo n = 505
Eseményt mutató betegek száma (%) 158 (31%) 246 (49%)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) NR 21,7 (17,1, NR)
Relatív hazárd* (98%-os CI) 0,56 (0,44, 0,72)
p-érték (stratifikált lograng-próba) < 0,0001
6 hónapos RFS
RFS arány 82% 73%
12 hónapos RFS
RFS arány 76% 61%
18 hónapos RFS
RFS arány 72% 54%
* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával NR = nem került elérésre A KEYNOTE-054 vizsgálatba az AJCC 7. kiadása alapján vonták be a betegeket, és az RFS vizsgálati eredmények jelentését követően egy alcsoport elemzést is végeztek az RFS vonatkozásában az AJCC 8. kiadása alapján. Az AJCC 7. kiadása alapján a teljes populációban előforduló III. stádiumú reszektált melanoma esetén az RFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a pembrolizumab karra randomizált betegek között a placebóval összehasonlítva. Az AJCC 8. kiadása által meghatározott IIIA stádiumú melanoma olyan betegpopulációt definiál, mely jobb prognózissal rendelkezik, mint az AJCC 7. kiadása által meghatározott IIIA stádium. Az AJCC 8. kiadásának besorolása alapján összesen 82 vizsgálati alanyt soroltak be IIIA stádiumba; 42-t a pembrolizumab és 40-et a placebo karon, összesen 13 RFS esemény történt, 6 a pembrolizumab karon és 7 a placebo karon. Az AJCC 8. kiadása által meghatározott IIIA stádiumba sorolt betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre a jelen RFS analízis idejében. 4. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20
Pembrolizumab 72% 0,56 (0,44, 0,72) < 0,0001
Placebo 54%
10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapban kifejezve
Pembrolizumab: 514 439 413 393 375 362 340 207 92 25 3
Placebo: 505 415 363 323 300 283 251 164 63 18 2
Habár a PD-L1 pozitív daganatos betegekkel végzett analízis összetett elsődleges végpont volt, előre meghatározott alcsoport analíziseket végeztek azokkal a betegekkel, akiknél a daganat PD-L1 negatív, BRAF mutáció pozitív vagy negatív volt. A 11. táblázat a hatásossági eredményeket a PD-L1 expresszió és a BRAF mutációs státusz alapján összegzi. 11. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1 expresszió és a BRAF mutációs státusz alapján a KEYNOTE-054 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab 200 mg 3 hetente Placebo Pembrolizumab 200 mg 3 hetente Placebo
PD-L1 pozitív PD-L1 negatív
n = 428 n = 425 n = 59 n = 57
RFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,54 (0,42, 0,69) --- 0,47 (0,26, 0,85) ---
6 hónapos RFS arány 84% 75% 81% 64%
BRAF mutáció pozitív BRAF mutáció negatív
n = 245 n = 262 n = 233 n = 214
RFS relatív hazárd* (95%-os CI) 0,49 (0,36, 0,67) --- 0,64 (0,47, 0,87) ---
6 hónapos RFS arány 83% 73% 80% 72%
*A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával NSCLC KEYNOTE-024: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ban szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-024 multicentrikus, kontrollos, korábban még nem kezelt, metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték. A betegeknek PD-L1-expressziójuk volt, ³50%-os PD-L1-et expresszáló tumorsejt arány (TPS) mellett, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kittel meghatározva. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente 200 mg pembrolizumab adagot kapó csoportba (n = 154) vagy a vizsgáló által meghatározott, platina tartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 151; ide értve a pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+ciszplatin, gemcitabin+ciszplatin, gemcitabin+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatin tartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ban szenvedő betegek fenntartó pemetrexed-kezelést kaphattak). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték pembrolizumabbal. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból kizárták az EGFR vagy ALK genomikus tumor aberrációval rendelkező betegeket; a kezelést megelőző 2 év alatt szisztémás terápiát igénylő, autoimmun megbetegedésben szenvedőket; az immunszupressziót igénylő betegségben szenvedőket; vagy azokat, akik a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. Azok a kemoterápiát kapó betegek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, átállhattak pembrolizumab-kezelésre. A KEYNOTE-024 vizsgálat 305 betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor (54%-uk 65 éves vagy idősebb); 61%-uk férfi; 82%-uk fehér bőrű, 15%-uk ázsiai, valamint 35%-uknál az ECOG performance státusz 0, és 65%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámrák (18%) és nem laphámsejtes NSCLC (82%); M1 (99%); és agyi metasztázis (9%). Az elsődleges hatásossági végpont mutatója a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az OS (overall survival – teljes túlélés) és az ORR (overall response rate – összesített válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A 12. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes beválasztás szerinti (ITT) populáció vonatkozásában. A PFS és az ORR eredményeket egy időközi elemzés során, 11 hónapos medián követési idő mellett jelentették. Az OS eredményeket a végső elemzés során, 25 hónapos medián követési idő mellett jelentették. 12. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-024 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab 200 mg 3 hetente n = 154 Kemoterápia n = 151
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 73 (47%) 116 (77%)
Relatív hazárd (HR)* (95%-os CI) 0,50 (0,37, 0,68)
p-érték† <0,001
Medián érték hónapokban kifejezve (95% -os CI) 10,3 (6,7, NA) 6,0 (4,2, 6,2)
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 73 (47%) 96 (64%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,63 (0,47, 0,86)
p-érték† 0,002
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI) 30,0 (18,3, NA) 14,2 (9,8, 19,0)
Legjobb összesített válaszarány
Összesített válaszarány (ORR) % (95%-os CI) 45% (37, 53) 28% (21, 36)
Teljes válasz (%) 4% 1%
Részleges válasz (%) 41% 27%
Válasz időtartama
Medián érték hónapokban (tartomány) Nem érték el (1,9+, 14,5+) 6,3 (2,1+, 12,6+)
% ≥ 6 hónapja folyamatban van 88%§ 59%¶
* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb összesített válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján § A Kaplan–Meier-becslések alapján; 43, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 16, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával NA = nem áll rendelkezésre 5.
30
ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 6. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20
Kemoterápia 55% 35%
10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapban kifejezve
Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0
Kemoterápia: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0
Egy alcsoport elemzésben kis számú, soha nem dohányzó betegnél a pembrolizumab által biztosított csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiával összehasonlítva. A betegek kis száma miatt azonban ezekből az adatokból végleges következtetéseket nem lehet levonni. KEYNOTE-189: A korábban kezelésben nem részesült, nem laphámsejtes NSCLC-ban szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A pemetrexeddel és platina-tartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-189 multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, kettős vak vizsgálatban tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC volt, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC-ra korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és nem volt EGFR vagy ALK genomikus tumor aberrációjuk. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun megbetegedésben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszupressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A betegeket (2:1) arányban randomizálták az alábbi kezelést kapó csoportok egyikébe: · 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott 200 mg pembrolizumab 500 mg/m2 pemetrexeddel és a vizsgáló döntése alapján 75 mg/m2 ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott 200 mg pembrolizumab és 500 mg/m2 pemetrexed (n = 410) · 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott placebo 500 mg/m2 pemetrexeddel és a vizsgáló döntése alapján 75 mg/m2 ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott placebo és 500 mg/m2 pemetrexed (n = 206). A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló által megállapított betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a BICR által a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vagy a pemetrexed abbahagyását követően is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A 24 hónapos kezelést befejező, vagy teljes választ mutató betegeknél a pembrolizumab-kezelés a betegség progressziójakor újrakezdhető volt, és legfeljebb további 1 évig volt folytatható. A tumorstátuszt a 6. héten és a 12. héten, majd ezt követően 9 hetente értékelték. Azoknak a placebót és kemoterápiát kapó betegeknek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak. A KEYNOTE-189 vizsgálatba bevont 616 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián életkor (49%-uk 65 éves vagy idősebb); 59%-uk férfi; 94%-uk fehér bőrű és 3%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOG performance státusz 0, míg 56%-uknál 1 volt; 31%-uk volt PD-L1 negatív (TPS < 1%); és 18%-uk kórtörténetében szerepelt kezelt vagy kezeletlen agyi metasztázis a vizsgálatba történő belépéskor. A placebo plusz kemoterápia karon összesen 67 beteget állítottak át a betegség progressziójakor pembrolizumab monoterápiára, és 18 további beteg kapott következő kezelésként valamilyen immun-ellenőrzőpont gátló készítményt. Az elsődleges hatásossági végpont mutatója az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (overall response rate – összesített válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A medián követési idő 10,5 hónap volt (tartomány: 0,2–20,4 hónap). A 13. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze. A teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) a Kaplan–Meier-görbék szemléltetik a 7. és 8. ábrán. 13. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-189 vizsgálatban
Végpont Pembrolizumab + pemetrexed + platina-tartalmú kemoterápia n = 410 Placebo + pemetrexed + platina-tartalmú kemoterápia n = 206
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 127 (31%) 108 (52%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,49 (0,38, 0,64)
p-érték† < 0,00001
Medián érték hónapokban Nem érték el 11,3
(95%-os CI) (NA, NA) (8,7, 15,1)
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 244 (60%) 166 (81%)
Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,52 (0,43, 0,64)
p-érték† < 0,00001
Medián érték hónapokban (95%-os CI) 8,8 (7,6, 9,2) 4,9 (4,7, 5,5)
Objektív válaszarány
ORR‡ % (95%-os CI) 48% (43, 53) 19% (14, 25)
Teljes válasz % 0,5% 0,5%
Részleges válasz % 47% 18%
p-érték§ < 0,0001
Válasz időtartama
Medián hónapokban 11,2 7,8
(tartomány) (1,1+, 18,0+) (2,1+, 16,4+)
% folyamatban van a ≥ 6 hónapnál¶ 81% 63%
% folyamatban van a ≥ 9 hónapnál¶ 60% 44%
* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb összesített válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján § A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a PD-L1 státusz, a platina-tartalmú kemoterápia és a dohányzási státusz alapján stratifikálva ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján NA = nem értelmezhető 7. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-189 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20
Pembrolizumab 85% 72% 0,49 (0,38, 0,64) < 0,00001
Kontroll 78% 56%
10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapban kifejezve
Pembrolizumab: 410 377 347 278 163 71 18 0
Kontrollcsoport: 206 183 149 104 59 25 8 0
8. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-189 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapokban kifejezve Pembrolizumab: Kontrollcsoport: 410 322 256 149 60 17 5 0 206 141 80 40 16 3 1 0 A KEYNOTE-189 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS <1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 127 (31%) vs. kemoterápia: n = 63 (31%)], a TPS 1-49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 128 (31%) vs. kemoterápia: n = 58 (28%)] vagy ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 132 (32%) vs. kemoterápia: n = 70 (34%)] (lásd 14. táblázat).

Farmakokinetika:
A pembrolizumab farmakokinetikai tulajdonságait 2993, olyan metasztatizáló vagy nem reszekábilis melanomában, NSCLC-ban vagy karcinomában szenvedő betegnél vizsgálták, akik 2 hetente 1 és 10 mg/ttkg, 3 hetente 2 és 10 mg/ttkg vagy 3 hetente 200 mg közötti dózist kaptak. Felszívódás A pembrolizumab intravénásan kerül beadásra, így a biohasznosulása azonnali és teljes mértékű. Eloszlás A korlátozott extravascularis eloszlásnak megfelelően a pembrolizumab eloszlásának mértéke a dinamikus egyensúlyi állapotban kicsi (~6,0 l; CV: 20%). Ahogyan az egy antitesttől várható, a pembrolizumab nem kötődik specifikusan a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A pembrolizumab nem-specifikus útvonalon katabolizálódik; clearance-éhez a metabolizmus nem járul hozzá. Elimináció A pembrolizumab szisztémás clearance-e (CL) hozzávetőleg 23%-kal alacsonyabb (geometriai átlag, napi 195 ml [CV%: 40%]) a dinamikus egyensúlyi állapotban elért legnagyobb változás után, mint az első dózis esetén (napi 252 ml [CV%: 37%]); a CL ilyen mértékű időbeli csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A terminális felezési idő geometriai átlagértéke (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 22 nap (32%). Linearitás/nem-linearitás A pembrolizumab expozíció csúcskoncentrációval (Cmax) vagy a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területtel (AUC) kifejezve dózisarányosan emelkedett a hatásossági dózistartományon belül. A pembrolizumab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációit 16 hétig tartó, 3 hetente ismételt adagoláskor érték el, és a szisztémás akkumuláció 2,1-szeres volt. A platókoncentrációk (Cmin) medián értéke dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 22 µg/ml volt 3 hetente adott 2 mg/ttkg dózis és 29 µg/ml 3 hetente adott 200 mg dózis esetén. A koncentrációs időgörbe alatti medián terület dinamikus egyensúlyi állapotban 3 hét után (AUC0-3 hét) 794 µg∙nap/ml volt 3 hetente adott 2 mg/ttkg dózis, és 1053 µg∙nap/ml volt 3 hetente adott 200 mg dózis esetén. Klasszikus HL-ban szenvedő betegeknek 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt medián Cmin legfeljebb 40%-kal volt magasabb, mint az ugyanezzel a dózissal kezelt egyéb tumorfajták esetén, azonban a minimális koncentrációk tartománya hasonló volt. A medián Cmax-ot illetően nincs érdemi különbség a cHL és egyéb tumorfajták között. A cHL és az egyéb tumorfajták vonatkozásában elérhető biztonságossági adatok alapján ezek a különbségek klinikailag nem jelentősek. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a különböző kovariánsok hatását a pembrolizumab farmakokinetikájára. Az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatásuk a pembrolizumab clearance-ére: életkor (15-94 éves tartomány), nem, rassz, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás, enyhe májkárosodás, illetve tumorterhelés. A testtömeg és a clearance közötti összefüggés vagy a fix dózisú, vagy a testtömeg alapján történő adagolást támasztja alá az expozíció kielégítő és hasonló szabályozása érdekében. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a vesekárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a normál vesefunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az Amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján meghatározva) populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a májkárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál májfunkciójú betegekhez képest. Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a normál májfunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Minden jog fenntartva © 2015-2019 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár