Főoldal
Hatóanyagok
Készítmények
Formulálás
Dokumentumok
Kereső
Bejelentkezés
HATÓANYAGOK

Javallatok:
Az INTEGRILIN acetilszalicilsavval és frakcionálatlan heparinnal történő alkalmazásra készült. Az INTEGRILIN a korai myocardialis infarctus megelőzésére szolgál instabil anginában vagy non-Q infarktusban szenvedő betegnél, ha az utolsó mellkasi fájdalom 24 órán belül jelentkezett és EKG eltéréssel és/vagy szívenzim emelkedéssel járt. Az INTEGRILIN-kezelés azon betegek számára a legelőnyösebb, akik esetében jelentős a myocardialis infarctus kialakulásának veszélye a heveny anginás panaszok jelentkezését követő 3-4 napos időszakban, beleértve a korai PTCA-ra (percutan transluminalis coronaria angioplasticára) szoruló betegeket is.

Ellenjavallatok:
- a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység - nyilvánvaló tápcsatornavérzés, jelentős húgy-ivarszervi vérzés, illetve egyéb kóros vérzés a kezelést megelőző 30 napban - a kórelőzményben szereplő, a kezelést megelőző 30 napon belül kialakult stroke vagy bármilyen vérzéses stroke az anamnézisben - a kórelőzményben szereplő ismert intracranialis betegség (daganat, arteriovenosus malformáció, aneurysma) - a kezelést megelőző 6 hetes időszakban elvégzett jelentős műtét vagy elszenvedett súlyos trauma - a kórelőzményben szereplő vérzéses diathesis - thrombocytopenia (< 100.000 sejt/mm3) - prothrombin idő hosszabb, mint a kontroll 1,2-szerese vagy a Nemzetközi Normalizált Arány (INR) >= 2,0 - súlyos hypertonia (szisztolés vérnyomás > 200 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás > 110 Hgmm antihypertenzív kezelés mellett) - súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), vagy ha a beteg dialízisre szorul - klinikailag jelentős májkárosodás - egyéb parenterális GP IIb/IIIa inhibitor egyidejű alkalmazása, vagy ha ezt tervezik

Adagolás:
A készítményt csak kórházban, az akut coronaria-szindrómák kezelésében jártas szakorvos alkalmazhatja. Felnőttek (>= 18 év felett) instabil anginával vagy non-Q myocardialis infarctussal A diagnózis felállítása után a javasolt adag 180 mikrogramm/ttkg/perc intravénás bólusban amilyen hamar csak lehet, amit legfeljebb 72 óráig tartó folyamatos infúzió követ 2,0 mikrogramm/ttkg/perc adagban a koszorúér bypass műtét (CABG) elkezdéséig, vagy a kórházból történő elbocsátásig (amelyik először bekövetkezik). Ha az eptifibatid alkalmazásának ideje alatt perkután koszorúér intervenciót (PCI) végeznek, az infúziót a PCI-t követően 20-24 óráig folytatni kell, a kezelés teljes időtartama 96 óra lehet. Sürgősségi vagy szemi-elektív műtétek Ha a betegnek sürgősségi ellátásra vagy sürgős szívsebészeti beavatkozásra van szüksége az eptifibatid kezelés folyamán, az infúziót azonnal le kell állítani. Ha a beteg szemi-elektív műtétre kerül, az eptifibatid infúziót úgy kell leállítani, hogy a thrombocyta funkció visszatérhessen a normáltartományba. Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegre vonatkozó tapasztalat nagyon korlátozott. Azoknak a májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknek a véralvadása érintett lehet, csak elővigyázatossággal adható (lásd Ellenjavallatok pont, prothrombin idő). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance . 30 - < 50 ml/perc) 180 mikrogramm/ttkg adása javasolt intravénás bolusban, melyet 1,0 mikrogramm/ttkg/perc adagú folyamatos infúzió követ a kezelés egész időtartama alatt. A súlyosabb vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatos tapasztalat korlátozott (lásd Ellenjavallatok pont). Gyermekgyógyászati alkalmazás Az INTEGRILIN nem javallott 18 életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Mellékhatások:
Az eptifibatiddel kezelt betegek által észlelt mellékhatások többsége általában vérzéssel, vagy olyan cardiovascularis szövődménnyel volt kapcsolatos, ami ebben a betegcsoportban gyakran jelentkezik. A javasolt terápiás adagokban, ahogy azt a csaknem 11 000 beteget vizsgáló PURSUIT vizsgálatban is adták, a vérzés volt a leggyakrabban észlelt szövődmény az eptifibatid kezelés alatt. Az eptifibatid adásával összefüggésben nőtt a Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) vizsgálati csoport alapján klasszifikált kritériumok szerinti súlyos és enyhe vérzések gyakorisága. Vérzés Az eptifibatid adás nagyon gyakori (> 1/10) szövődménye volt az enyhe fokú vérzés (13,1% az INTEGRILIN vs 7,6% placebo). Enyhe vérzésnek minősül a spontán jelentkező haematuria, a spontán haematemesis, ha az észlelt vérvesztés több mint 3 g/dl-es hemoglobin csökkenéssel, illetve több mint 4 g/dl-es csökkenéssel jár a nem kimutatható vérzésforrásnál. A vérzéses események gyakoribbak az egyidejűleg heparint is kapó betegeknél a PCI alatt, ha az ACT meghaladja a 350 másodpercet (lásd Figyelmeztetések pont; heparin alkalmazása). A súlyos vérzés szintén nagyon gyakori (> 1/10) volt, és gyakrabban tapasztalták az eptifibatiddel kezelt betegek esetében (10,8%), mint a placebóval kezeltekben (9,3%). Súlyos vérzésnek tekintették az intracranialis vérzést, illetve a haemoglobin-koncentráció 5 g/l-nél nagyobb arányú csökkenését (lásd 1. táblázat.) Gyakori (> 1/100, < 1/10) volt a súlyos-életveszélyes vérzéses esemény az eptifibatiddel kezelt betegeknél: 1,9%, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 1,1%-kal. Az eptifibatiddel kezelt csoportban a betegek valamivel nagyobb hányada szorult transzfúzióra (11,8% vs 9,3% placebo). A PCI-ben részesült betegek alcsoportjában gyakran figyeltek meg súlyos vérzést, az eptifibatiddel kezelteknél 9,7%-ban, szemben a placebót kapott betegek 4,6%-ával. Egyéb nemkívánatos hatások Az imént idézett vizsgálat eptifibatiddel, ill. placebo-készítménnyel kezelt résztvevőin hasonló gyakorisággal regisztráltak súlyos, nem-vérzéses mellékhatásokat. A gyakori (> 1/100, < 1/10) (a teljes vizsgálati populáció legalább 2%-ában észlelt) mellékhatások a PURSUIT vizsgálatban az alapbetegséggel álltak összefüggésben például pitvarfibrillatio, hypotonia, pangásos szívelégtelenség, szívmegállás és keringés-összeomlás. A PURSUIT vizsgálatban az eptifibatid kezelés elkezdését követő 30 napban észlelt mellékhatásokat az 1. táblázat ismerteti. Az instabil anginában/non-Q myocardialis infarktusban (NQMI) szenvedő betegek [PURSUIT vizsgálat] i.v. bólusban 180 mikrogramm/ttkg-ot kaptak, amit 2 mikrogramm/ttkg/perces infúzió követett maximum 72 órán át (illetve 96 órán át, ha PCI történt). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat. A PURSUIT vizsgálat résztvevőin a kezelés 30. napjáig észlelt mellékhatások * Nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori (> 1/1000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) Mellékhatás Placebo Eptifibatid (N=4696) (N=4679) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Súlyos vérzés 9,3% 10,8% A súlyos vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 1,3 2,7 CABG-vel összefüggő 6,7 6,5 Húgy-ivarrendszeri 0,3 0,8 Gyomor- bélrendszeri 0,4 1,5 Retroperitonealis 0,04 0,2 Szájüregi/oropharyngealis 0,2 1,6 Hemoglobin/hematokrit csökkenés 1,5 1,4 Intracranialis 0,06 0,1 Nagyon gyakori Enyhe vérzés 7,6% 13,1% Az enyhe vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 1,3 3,3 CABG-vel összefüggő 2,7 2,8 Húgy-ivarrendszeri 1,6 3,9 Gyomor- bélrendszeri 0,8 2,8 Szájüregi/oropharyngealis 0,3 3,0 Hemoglobin/hematokrit csökkenés 1,4 1,4 Nem gyakori Thrombocytopenia < 0,1 0,2 Nagyon gyakori Egyéb, nem-vérzéses mellékhatások 18,7% 19,0% Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szívmegállás 2,7 2,3 Kamarfibrilláció 1,4 1,3 Kamrai tachycardia 1,1 1,1 Pangásos szívelégtelenség 5,5 5,1 Atrioventricularis blokk 1,3 1,5 Pitvarfibrilláció 6,4 6,3 Érbetegségek és tünetek Gyakori Shock 2,5 2,6 Hypotonia 6,2 6,9 Phlebitis 1,5 1,4 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Agyi ischaemia 0,5 0,4 * Az okozati összefüggést nem igazolták minden mellékhatás esetében. A 2. táblázat (lent) a TIMI kritériumok alapján definiált vérzések gyakoriságát tünteti fel a PURSUIT vizsgálat során elvégzett invazív beavatkozások szerinti bontásban. 2. táblázat. Vérzések gyakorisága (a TIMI kritériumok szerint) a PURSUIT vizsgálat során elvégzett beavatkozások szerinti bontásban Súlyos Enyhe Placebo Eptifibatide Placebo Eptifibatide n (%) n (%) n (%) n (%) Betegek 4577 4604 4577 4604 A vérzések összegzett gyakorisága 425(9,3%) 498(10,8%) 347(7,6%) 604(13,1%) Beavatkozások szerinti bontásban: CABG 375(8,2%) 377(8,2%) 157(3,4%) 156(3,4%) Angioplasztika CABG nélkül 27(0,6%) 64(1,4%) 102(2,2%) 197(4,3%) Angiographia angioplasztika vagy CABG nélkül 11(0,2%) 29(0,6%) 36(0,8%) 102(2,2%) Csak gyógyszeres kezelés 12(0,3%) 28(0,6%) 52(1,1%) 149(3,2%) Az adatok a TIMI-besoroláshoz tartozó betegek összlétszámán alapulnak. A leggyakoribb vérzéses szövődmények az invazív kardiológiai beavatkozásokkal voltak összefüggésben (CABG vagy az arteria femoralis katéterezése). A PURSUIT vizsgálat beválogatást követő első 30 napban a CABG-re nem szoruló résztvevőinek túlnyomó többségén csupán ritkán léptek fel vérzéses szövődmények. Az ESPRIT vizsgálatban észlelt mellékhatásokat a 3. táblázatban soroltuk fel. 3. táblázat. Az ESPRIT vizsgálatban észlelt mellékhatások* Nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori (> 1/1 000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000) Mellékhatás Placebo Eptifibatid (N=1024) (N=1040) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Súlyos vérzés (4) 0,4% (13) 1,3% A súlyos vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 0,1 0,8 Húgy- ivarrendszeri 0,0 0,1 Retroperitonealis 0,0 0,3 Intracranialis 0,1 0,2 Haematemesis 0,0 0,1 Haematuria 0,0 0,1 Egyéb 0,2 0,4 Gyakori Enyhe vérzés (18) 1,8% (29) 2,8% Az enyhe vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 0,9 1,0 Gyomor- bélrendszeri 0,2 0,1 Haematemesis 0,4 0,6 Haematuria 0,9 1,4 Egyéb 0,2 0,5 Nem gyakori Thrombocytopenia 0,0 0,2 Gyakori Egyéb nem-vérzéses mellékhatások (35) 3,4% (34) 3,3% Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Szívmegállás 0,4 0,3 Kamrafibrilláció 0,0 0,1 Kamrai tachycardia 0,1 0,1 Szívelégtelenség 0,5 0,0 Atrioventricularis blokk 0,1 0,0 Pitvarfibrilláció 0,3 0,3 Ér betegségek és tünetek Hypotonia 0,2 0,0 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Agyi ischaemia 0,1 0,2 * Az okozati összefüggést nem igazolták minden mellékhatás esetében. A vérzéses eseményeket 48 óra után, a nem vérzéses eseményeket pedig 30 nap után jelentették. Forgalomba kerülés utáni tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: fatális kiementelű vérzés (többségében a központi és perifériás idegrendszeri rendellenességeket foglalt magában: cerebralis vagy intracranialis vérzések), tüdővérzés, akut igen alacsony thrombocytopaenia, haematoma, anaemia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anafilaxiás reakciók. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: bőrkiütés, alkalmazás helyén jelentkező eltérések, mint urticaria. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Az eptifibatid kezelés alatt észlelt változások az ismert farmakológiai hatás, azaz a thrombocyta aggregáció gátlás eredményei. Ezért, a vérzéssel összefüggő laboratóriumi paraméterek változásai (pl. a vérzési idő) gyakoriak és várhatóak. A májfunkciós értékekben (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalikus foszfatáz) vagy a vesefunkciós értékekben (szérum kreatinin, vér karbamidnitrogén) nem észleltek jelentős eltérést sem az eptifibatiddel kezelt, sem a placebót kapó betegeknél. Az enyhe vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 1,3 3,3 CABG-vel összefüggő 2,7 2,8 Húgy-ivarrendszeri 1,6 3,9 Gyomor- bélrendszeri 0,8 2,8 Szájüregi/oropharyngealis 0,3 3,0 Hemoglobin/hematokrit csökkenés 1,4 1,4 Nem gyakori Thrombocytopenia < 0,1 0,2 Nagyon gyakori Egyéb, nem-vérzéses mellékhatások 18,7% 19,0% Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szívmegállás 2,7 2,3 Kamarfibrilláció 1,4 1,3 Kamrai tachycardia 1,1 1,1 Pangásos szívelégtelenség 5,5 5,1 Atrioventricularis blokk 1,3 1,5 Pitvarfibrilláció 6,4 6,3 Érbetegségek és tünetek Gyakori Shock 2,5 2,6 Hypotonia 6,2 6,9 Phlebitis 1,5 1,4 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Agyi ischaemia 0,5 0,4 * Az okozati összefüggést nem igazolták minden mellékhatás esetében. A 2. táblázat (lent) a TIMI kritériumok alapján definiált vérzések gyakoriságát tünteti fel a PURSUIT vizsgálat során elvégzett invazív beavatkozások szerinti bontásban. 2. táblázat. Vérzések gyakorisága (a TIMI kritériumok szerint) a PURSUIT vizsgálat során elvégzett beavatkozások szerinti bontásban Súlyos Enyhe Placebo Eptifibatide Placebo Eptifibatide n (%) n (%) n (%) n (%) Betegek 4577 4604 4577 4604 A vérzések összegzett gyakorisága 425(9,3%) 498(10,8%) 347(7,6%) 604(13,1%) Beavatkozások szerinti bontásban: CABG 375(8,2%) 377(8,2%) 157(3,4%) 156(3,4%) Angioplasztika CABG nélkül 27(0,6%) 64(1,4%) 102(2,2%) 197(4,3%) Angiographia angioplasztika vagy CABG nélkül 11(0,2%) 29(0,6%) 36(0,8%) 102(2,2%) Csak gyógyszeres kezelés 12(0,3%) 28(0,6%) 52(1,1%) 149(3,2%) Az adatok a TIMI-besoroláshoz tartozó betegek összlétszámán alapulnak. A leggyakoribb vérzéses szövődmények az invazív kardiológiai beavatkozásokkal voltak összefüggésben (CABG vagy az arteria femoralis katéterezése). A PURSUIT vizsgálat beválogatást követő első 30 napban a CABG-re nem szoruló résztvevőinek túlnyomó többségén csupán ritkán léptek fel vérzéses szövődmények. Az ESPRIT vizsgálatban észlelt mellékhatásokat a 3. táblázatban soroltuk fel. 3. táblázat. Az ESPRIT vizsgálatban észlelt mellékhatások* Nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori (> 1/1 000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000) Mellékhatás Placebo Eptifibatid (N=1024) (N=1040) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Súlyos vérzés (4) 0,4% (13) 1,3% A súlyos vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 0,1 0,8 Húgy- ivarrendszeri 0,0 0,1 Retroperitonealis 0,0 0,3 Intracranialis 0,1 0,2 Haematemesis 0,0 0,1 Haematuria 0,0 0,1 Egyéb 0,2 0,4 Gyakori Enyhe vérzés (18) 1,8% (29) 2,8% Az enyhe vérzés típusa vagy lokalizációja: Arteria femoralis behatolási hely 0,9 1,0 Gyomor- bélrendszeri 0,2 0,1 Haematemesis 0,4 0,6 Haematuria 0,9 1,4 Egyéb 0,2 0,5 Nem gyakori Thrombocytopenia 0,0 0,2 Gyakori Egyéb nem-vérzéses mellékhatások (35) 3,4% (34) 3,3% Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Szívmegállás 0,4 0,3 Kamrafibrilláció 0,0 0,1 Kamrai tachycardia 0,1 0,1 Szívelégtelenség 0,5 0,0 Atrioventricularis blokk 0,1 0,0 Pitvarfibrilláció 0,3 0,3 Ér betegségek és tünetek Hypotonia 0,2 0,0 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Agyi ischaemia 0,1 0,2 * Az okozati összefüggést nem igazolták minden mellékhatás esetében. A vérzéses eseményeket 48 óra után, a nem vérzéses eseményeket pedig 30 nap után jelentették. Forgalomba kerülés utáni tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: fatális kiementelű vérzés (többségében a központi és perifériás idegrendszeri rendellenességeket foglalt magában: cerebralis vagy intracranialis vérzések), tüdővérzés, akut igen alacsony thrombocytopaenia, haematoma, anaemia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: anafilaxiás reakciók. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: bőrkiütés, alkalmazás helyén jelentkező eltérések, mint urticaria. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Az eptifibatid kezelés alatt észlelt változások az ismert farmakológiai hatás, azaz a thrombocyta aggregáció gátlás eredményei. Ezért, a vérzéssel összefüggő laboratóriumi paraméterek változásai (pl. a vérzési idő) gyakoriak és várhatóak. A májfunkciós értékekben (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalikus foszfatáz) vagy a vesefunkciós értékekben (szérum kreatinin, vér karbamidnitrogén) nem észleltek jelentős eltérést sem az eptifibatiddel kezelt, sem a placebót kapó betegeknél.

Interakciók:
Az INTEGRILIN valószínűleg nem növeli a warfarin és a dipiridamol egyidejű adásával összefüggő nagyobb vagy kisebb vérzés veszélyét. Azoknál az INTEGRILIN-nel kezelt betegeknél, akiknek a prothrombin ideje (PT) > 14,5 másodperc volt, és egyidejűleg warfarint kaptak, nem észlelték a vérzésveszély fokozódását. Thrombolytikus kezelésben részesülő betegek esetében kevés a tapasztalat az INTEGRILIN alkalmazásával kapcsolatban. Egy PCI-val kezelt, ill. egy másik, akut myocardialis infarctust elszenvedett betegeken elvégzett vizsgálat eredményei alapján nincs konzekvens bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a plasminogén aktivátorral egyidejűleg adott eptifibatid fokozná az enyhe vagy a súlyos vérzés kockázatát, mindazonáltal, egy akut myocardialis infarctusos betegek körében végzett vizsgálat tapasztalatai szerint sztreptokinázzal együttadva az eptifibatid fokozhatja a vérzés veszélyét. 181 akut myocardialis infarktusban szenvedő beteg vizsgálata során az eptifibatidet(180 mikrogramm/ttkg bólust követően 72 órán át 2 mikrogramm/ttg/perc infúzió) sztreptokinázzal (1,5 millió egység 60 perc alatt) adták együtt. A leggyorsabb ütemben infundált (1,3 és 2,0 mcg/ttkg/perc) eptifibatiddel kezelt csoportokban nagyobb volt a vérzés gyakorisága és a transzfúziós szükséglet, mint a monoterápiaként adott sztreptokinázzal kezelt csoportban.

Figyelmeztetések:

Farmakodinámia:
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek (thrombocyta-aggregációgátlók, kivéve heparin) Az eptifibatid egy hat aminosavat, köztük egy cisztein-amidot és egy merkaptopropionil (dezaminociszteinil) gyököt tartalmazó szintetikus heptapeptid, a thrombocyta aggregáció gátlója és az RGD (arginin-glicin-aszpartát)-mimetikumok csoportjába tartozik. Az eptifibatid a fibrinogén, a von Willebrand faktor és egyéb adhéziós ligandok glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptorokhoz történő kötődésének megakadályozásával reverzíbilisen gátolja a thrombocyta aggregációt. Az eptifibatid a thrombocyta aggregációt dózis- és koncentrációfüggő módon gátolja, ahogy azt ex vivo thrombocyta aggregációval adenozin difoszfát (ADP) és egyéb, thrombocyta aggregációt indukáló agonisták segítségével kimutatták. Az eptifibatid hatása a 180 mikrogramm/ttkg-os bólus adása után azonnal megfigyelhető. Ha ezt követően 2,0 mikrogramm/ttkg/perc-es folyamatos infúziót adtak, fiziológiás kalcium koncentráció mellett a betegek több mint 80 %-ánál > 80 %-ban gátolta az ADP-vel kiváltott ex vivo thrombocyta aggregációt. A thrombocytagátlás gyorsan megszűnt, és a thrombocyta-funkció visszatért a kiindulási értékhez (> 50%-os thrombocyta aggregáció) a 2,0 mikrogramm/ttkg/perc-es folyamatos infúzió leállítását követően 4 órával. Instabil anginában és non-Q myocardialis infarktusban szenvedő betegeknél fiziológiás kalcium koncentrációknál (D-fenilalanin-L-propil-L-arginin klórmetil keton [PPACK] antikoagulánssal) mért, ADP-vel indukált ex vivo thrombocyta aggregáció koncentrációfüggő gátlást mutatott, ahol az IC50 (50%-os gátló-koncentráció) körülbelül 550 ng/ml, az IC80 (80%-os gátlókoncentráció) pedig 1100 ng/ml volt. PURSUIT vizsgálat Az instabil anginával (UA)/non-Q myocardialis infarktussal (NQMI) kapcsolatos pivotális vizsgálat volt a PURSUIT. A vizsgálatot 726 centrumban, 27 országban végezték, kettős vak, randomizált, placebo kontrollos volt és 10.948 UA-ban vagy NQMI-ban szenvedő beteget vontak be. A betegeket csak akkor lehetett bevonni, ha . 10 perces nyugalmi szívizom ischemiájuk volt az elmúlt 24 óra során, és: - ST-szakasz eltérésük volt: 30 percnél rövidebb ideig észlelhető ST depresszió > 0,5 mm, vagy perzisztáló, 0,5 mm-nél nagyobb ST eleváció, ami reperfúziós kezelést vagy thrombolitikus kezelést nem tett szükségessé, T hullám inverzió (> 1 mm), - vagy emelkedett volt a CK-MB. A betegek randomszerűen placebót, vagy eptifibatidet kaptak, az eptifibatid adagja 180 mikrogramm/ttkg bólust követően 2,0 mikrogramm/ttkg/perc infúzióban (180/2,0), vagy 180 mikrogramm/ttkg bólust követően 1,3 mikrogramm/ttkg/perc infúzió (180/1,3) volt. Az infúzió adását a kórházból történő elbocsátásig, a koszorúér artériás bypass műtétig (CABG) vagy akár 72 óráig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb. Ha PCI-t végeztek, az eptifibatid infúziót folytatták a beavatkozás után 24 órán át, és így az infúzió maximális időtartama 96 óra lehetett. A PURSUIT 180/1,3 csoportját a vizsgálati protokollban előírt időközi elemzés után megszüntették, ugyanis kiderült, hogy a két aktív szerrel kezelt betegcsoportban nagyjából azonos a vérzés gyakorisága. A betegeket a vizsgálati központban szokványos klinikai előírásoknak megfelelően kezelték, ennek megfelelően központonként és országonként különbözött az angiographia, a PCI és a CABG gyakorisága. A PURSUIT résztvevőinek 13%-át kezelték PCI-vel az eptifibatid infúzió ideje alatt; e betegek mintegy felének koszorúereibe stenteket helyeztek be, 87%-uk gyógyszeres kezelésben részesült (nem végeztek PCI-t az eptifibatid infúzió ideje alatt). A betegek túlnyomó többsége (naponta egyszer 75-325 mg) acetilszalicilsavat is kapott. A kezelőorvos belátása szerint frakcionálatlan heparint is alkalmaztak, rendszerint 5000 E intravénás bolusban, majd 1000 E/óra folyamatos infúzióban. A heparin kezeléssel 50-70 másodperc közé igyekeztek beállítani az aktivált parciális thromboplastin időt. A randomizálást követő 72 órán belül összesen 1250 betegnél végeztek PCI-t, és ezekben az esetekben az intravénás frakcionálatlan heparinnal az aktivált alvadási időt (ACT) 300-350 másodperc között tartották. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból vagy újabb myocardialis infarktusból (MI) származó halál volt a randomizálást követő 30 napon belül (az értékelést egy Klinikai Esemény Bizottság [Clinical Events Comittee; CEC] végezte, amely előtt a beteg besorolása nem volt ismert). A MI komponensnek a meghatározás szerint tünetmentesnek kellett lennie, és CK-MB enzim emelkedéssel vagy új Q hullám megjelenésével kellett járnia. A placebóval összehasonlítva a 180/2,0 adagban adott eptifibatid szignifikánsan csökkentette az elsődleges végponti események gyakoriságát (4. táblázat): ez 1000 kezelt beteg esetében 15 esemény prevencióját jelenti. 4. táblázat Halálozási incidencia/CEC által MI-nak ítélt esemény incidenciája („randomizáció szerint kezelt” populáció) Idő Placebo Eptifibatid p-érték 30 nap 743/4,697(15,8%) 667/4,680 (14,3%) 0,034(a) (a): placebo és eptifibatid közötti különbség Pearson-féle khi-négyzet tesztje. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények elsősorban a myocardialis infarctus előfordulásának tulajdoníthatók. A végponti események gyakoriságának csökkenése az eptifibatidet kapó betegeknél már a kezelés elején (az első 72-96 órában) észlelhető volt és ez a csökkenés 6 hónapon át fennmaradt, a mortalitásra kifejtett bármilyen jelentős hatás nélkül. Az eptifibatid kezelés azon betegek számára a legelőnyösebb, akik esetében a heveny anginás panaszok jelentkezését követő 3-4 napos időszakban jelentős a myocardialis infarctus kialakulásának veszélye. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján a következő kockázati tényezők fennállása esetén nagyobb a cardiovascularis szövődmények gyakorisága: - életkor - tachycardia vagy hypertonia - perzisztáló vagy ismétlődő angina pectoris - kifejezett EKG-elváltozások (különösen az ST-szakasz rendellenességei) - a myocardialis enzimek és markerek (pl. CK-MB, troponinok, stb.) aktivitásának fokozódása, valamint - szívelégtelenség. ESPRIT vizsgálat Az ESPRIT (a thrombocyta IIb/IIIa receptor fokozott szupressziója eptifibatid kezeléssel) egy kettős vak, randomizált, placebo kontrollos vizsgálat volt (n = 2064) intracoronariás stenteléssel végzett nem sürgős PCI-re kerülő betegek körében. Minden beteg a rutin standard kezelést kapta, valamint randomszerűen vagy placebót vagy eptifibatidet (2 bólus adag 180 mikrogramm/ttkg-mal és folyamatos infúzió a kórházból történő távozásig vagy maximum 18-24 óráig). Az első bólust és az infúziót szimultán kezdték el, közvetlenül a PCI beavatkozás előtt, és a második bólus 10 perccel az első után következett. Az infúzió sebessége 2,0 mikrogramm/ttkg/perc volt azoknál a betegeknél, akiknek a szérum kreatininszintje <= 175 mikromol/l volt, és 1,0 mikrogramm/ttkg/perc azoknál, akiknek a szérum kreatininértéke 175 mikromol/l és 350 mikromol/l között volt. A vizsgálat eptifibatid szárnyában gyakorlatilag az összes beteg kapott acetilszalicilsavat (99,7%), és 98,1%-uk kapott valamilyen tienopiridint (95,4%-ban klopidogrel, és 2,7%-ban tiklopidin) A PCI napján, a katéterezés előtt a betegek 53,2 %-a kapott valamilyen tienopiridint (klopidogrel 52,7% tiklopidin 0,5%) – általában telítő dózisként (300 mg-ot vagy többet). A placebo szárny ezzel összehasonlítható volt (acetilszalicilsav 99,7%, klopidogrel 95,9%, tiklopidin 2,6%). Az ESPRIT vizsgálatban a heparint a PCI alatt egyszerűsített módszerrel adták, ami egy 60 egység/ttkg kezdő bólusból állt, és a cél ACT 200-300 másodperc volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a halál (H), MI, sürgős stentelt ér revascularisatio (UTVR) és a GP IIb/IIIa inhibitorral végzett életmentő akut antithrombotikus kezelés (RT) volt a besorolást követő 48 órán belül. A MI meghatározása a CK-MB központi laboratóriumi kritériumai alapján történt. Ehhez a diagnózishoz a PCI beavatkozást követő 24 órában a CK-MB értékeknek legalább kétszer kellett meghaladniuk a normál felső határának háromszorosát, így a CEC jóváhagyása nem volt szükséges. A MI-t a vizsgálói jelentés CEC általi jóváhagyását követően is lehetett jelenteni. Az elsődleges végpontelemzés [a halál, MI, a sürgős stentelt ér revascularisatio (UTVR) és a thrombolitikus segítség (TBO) négyes összetétele 48 óránál] az eptifibatid csoportban 37%-os relatív és 3,9%-os abszolút csökkenést mutatott (6,6% esemény szemben a 10,5%-kal, p = 0,0015). Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények főként az enzimatikus - a PCI után a szívenzimek korai emelkedésével meghatározott - MI előfordulásában észlelt csökkenésnek tulajdoníthatók (a 92 MI-ból 80 a placebo csoportban, az 56 MI-ból pedig 47 az eptifibatid csoportban). Az ilyen enzimatikus MI klinikai jelentősége még ellentmondásos. Hasonló eredményeket kaptak a 30. napon értékelt másodlagos végpontokon; a halál, az MI és az UTVR hármas összetétele, valamint a halál és az MI még jelentősebb kombinációja. A végponti események gyakoriságának csökkenése az eptifibatidet kapó betegeknél a kezelés korai szakaszában jelentkezett. Ezt követően további javulás 1 évig nem volt. A vérzési idő megnyúlása Az eptifibatid intravénás bólusban és infúzióban történő adás a vérzési idő 5-szörös megnyúlását okozza. A megnyúlás gyorsan normalizálódik az infúzió leállítását követően, és a vérzési idő körülbelül 6 (2-8) óra alatt tér vissza a kiindulási értékre. Ha monoterápiaként adják, az eptifibatidnek nincs mérhető hatása a prothrombin időre (PT) vagy az aktivált parciális thromboplastin időre (aPPT).

Farmakokinetika:
Az eptifibatid farmakokinetikája lineáris és a dózissal arányos a 90-250 mikrogramm/ttkg bólus adagok, és 0,5-3,0 mikrogramm/ttkg/perc infúziós sebesség esetén. 2,0 mikrogramm/ttkg/perc infúzió esetén az egyensúlyi plazma eptifibatid koncentrációk 1,5-2,2 mikrogramm/ml között vannak coronaria betegeknél. Ezek a plazma koncentrációk gyorsan kialakulnak, ha az infúziót 180 mikrogramm/ttkg-os bólus előzi meg. Az eptifibatid 25%-ban kötődik az emberi fehérjékhez. Ugyanebben a populációban a plazma felezési ideje körülbelül 2,5 óra, a plazma clearance 55-80 ml/ttkg/óra és a megoszlási térfogat körülbelül 185-260 ml/ttkg. Egészséges önkéntesekben a teljes clearance 50%-áért a renális kiválasztás felelt, és a beadott mennyiség körülbelül 50%-a ürült ki változatlan formában. Közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) az eptifibatid-clearance kb. 50%-kal csökken, és az egyensúlyi plazmaszintek mintegy megkétszereződnek. Szabályszerű farmakokinetikai interakciós vizsgálatot nem végeztek. Azonban egy populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy farmakokinetikai kölcsönhatás lenne az eptifibatid és a következő, egyidejűleg adott gyógyszerek között: amlodipin, atenolol, atropin, kaptopril, kefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, difenhidramin, enalapril, fentanil, furoszemid, heparin, lidokain, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfin, nitrátok, nifedipin, és warfarin.

Minden jog fenntartva © 2015-2018 Parenterális Munkacsoport
Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Intézeti Gyógyszertár