Főoldal Hatóanyagok Készítmények Formulálás Kalkulátorok Dokumentumok Kereső
KÉSZÍTMÉNYEK
Keresendő szöveg:
Keresztjelzés szerint:
ATC keresés:
info_outlineKereshet kódra vagy megnevezésre
Gyógyszer megnevezése Alkalmazható oldószerek
ALPROLIX 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
[Eftrenonakog-alfa (humán IX-es alvadási faktor)]
Egyéb gyógyszerrel nem elegyíthető!

info_outlineGyógyszerészeti jellemzők megjelenítése az inkompatibilitás alatt

Segédanyagok: Por Szacharóz Hisztidin Mannit Poliszorbát 20 Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Oldószer Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz
Injekcióhoz való víz 0,9% NaCl 5% glükóz 10% glükóz Ringer Ringer-laktát Egyéb
Alkalmazás módja:
Öninjekciózás vagy gondozó általi beadás esetén megfelelő oktatás szükséges.

Az ALPROLIX-ot intravénásan kell befecskendezni, néhány perc alatt. A beadás sebességét úgy kell meghatározni, hogy az a betegnek kényelmes legyen, és nem haladhatja meg a 10 ml/percet.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Megjegyzések: Az injekcióhoz való port tartalmazó minden egyes injekciós üveg tartalmát fel kell oldani a mellékelt előretöltött fecskendőből származó oldószerrel (nátrium-klorid oldat) egy steril, feloldáshoz való injekciósüveg-adapter használatával.

Az injekciós üveget óvatosan, körkörös irányban kell mozgatni, amíg az összes por fel nem oldódik.

Az elkészített oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak és színtelennek kell lennie. Beadás előtt szemügyre kell venni a feloldott gyógyszert, és ellenőrizni kell, hogy van-e benne szemcsés anyag vagy látható-e elszíneződés. Zavaros vagy üledéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni.

Ez a készítmény kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó

előírások szerint kell végrehajtani.

Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasítások

Az alábbi eljárás ismerteti az ALPROLIX elkészítését és beadását.

Az ALPROLIX-ot intravénás (iv.) injekció formájában kell beadni, miután feloldották az injekcióhoz való

port az előretöltött fecskendőben mellékelt oldószerrel. Az ALPROLIX csomag tartalma:



Az ALPROLIX-ot nem szabad összekeverni más oldatos injekciókkal vagy infúziókkal.

A csomag felnyitása előtt mosson kezet!

Elkészítés:


1. Ellenőrizze a csomagon a nevet és a hatáserősséget, és győződjön meg róla, hogy a megfelelő gyógyszert tartalmazza. Ellenőrizze az ALPROLIX dobozán feltüntetett lejárati időt. Ha a gyógyszer lejárt, ne használja fel.
2. Ha az ALPROLIX-ot hűtőszekrényben tárolták, hagyja, hogy az ALPROLIX injekciós üveg (A) és az oldószert tartalmazó fecskendő (B) az alkalmazás előtt szobahőmérsékletűre melegedjen. Külső hőforrást ne alkalmazzon.
3. Helyezze az injekciós üveget tiszta, lapos felületre. Vegye le a lepattintható műanyag kupakot az injekciós üvegről.
4. Törölje le az injekciós üveg tetejét a csomagban mellékelt alkoholos törlők (F) egyikével, és hagyja a levegőn megszáradni. Ne érintse meg az injekciós üveg tetejét, és ügyeljen, hogy a tető a letörlése

után már ne érjen hozzá semmihez.
5. Húzza le a papír védőlapot az átlátszó műanyagból készült injekciósüveg-adapterről (D). Ne vegye ki az adaptert a védőkupakból. Ne érintse meg az injekciósüveg-adapter csomagolásának belsejét.
6. Helyezze az injekciós üveget egy lapos felületre. Fogja meg a védőkupakjában lévő injekciósüveg- adaptert, és helyezze merőlegesen az injekciós üveg tetejére. Határozott mozdulattal nyomja le, amíg az adapter be nem pattan a helyére az injekciós üveg tetején, és az adapter tüskéje át nem szúrja az injekciós üveg dugóját.





7. Csatlakoztassa a dugattyúrudat (C) az oldószert tartalmazó fecskendőhöz, behelyezve a dugattyúrúd végét a fecskendő dugattyújának nyílásába. Határozott mozdulattal fordítsa el a dugattyúrudat az óramutató járásával megegyező irányba, amíg stabilan be nem illeszkedik a fecskendő dugattyújába.
8. Törje le a fehér, garanciazáras műanyag kupakot az oldószert tartalmazó fecskendőről, addig hajlítva a perforált kupakot, amíg le nem pattan. Tegye félre a kupakot a tetejével lefelé egy lapos felületre. Ne érintse meg a kupak belsejét vagy a fecskendő hegyét.
9. Emelje le a védőkupakot az adapterről, és dobja ki.
10. Csatlakoztassa az oldószert tartalmazó fecskendőt az injekciósüveg-adapterre, behelyezve a fecskendő hegyét az adapter nyílásába. Erősen nyomja le, és fordítsa el a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba, amíg stabilan nem csatlakozik.
11. Lassan nyomja le a dugattyúrudat, hogy az oldószer teljes mennyiséget befecskendezze az ALPROLIX injekciós üvegbe.





12. Miközben a fecskendő továbbra is csatlakoztatva van az adapterhez, és a dugattyúrúd be van nyomva, óvatosan mozgassa körkörösen az injekciós üveget, amíg a por fel nem oldódik.

Ne rázza!
13. A keletkezett oldatot a beadása előtt szemügyre kell venni. Az oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak és színtelennek kell lennie. Ne használja fel az oldatot, ha zavaros vagy látható részecskéket tartalmaz.
14. Fordítsa fel az injekciós üveget, ügyelve rá, hogy a fecskendő dugattyúrúdja továbbra is teljesen be legyen nyomva. Lassan húzza vissza a dugattyúrudat, hogy az oldat teljes mennyiségét felszívja az injekciós üveg adapterén keresztül a fecskendőbe.

Megjegyzés: Ha több ALPROLIX injekciós üveget használ fel egy injekcióhoz, akkor mindegyik injekciós üveget külön kell elkészítenie az előbbi utasításoknak megfelelően (1-13. lépés), és az oldószert tartalmazó fecskendőt le kell vennie, helyén hagyva az injekciósüveg-adaptert. Az egyes injekciós üvegek elkészített tartalmának visszaszívásához egy nagy Luer-csatlakozóval ellátott fecskendőt lehet használni.
15. Válassza le a fecskendőt az injekciósüveg- adapterről, óvatosan húzva, és az óramutató járásával ellentétes irányba fordítva az injekciós üveget.
16. Dobja ki az injekciós üveget és az adaptert.

Megjegyzés: Ha az oldatot nem használják fel azonnal, a fecskendő kupakját óvatosan vissza kell tenni a fecskendő hegyére. Ne érintse meg a fecskendő hegyét vagy a kupak belsejét.

Elkészítése után az ALPROLIX szobahőmérsékleten, legfeljebb 6 órán át tárolható a beadása előtt. Ez idő után az elkészített ALPROLIX-ot ki kell dobni. Közvetlen napfénytől védve tartandó.




Beadás (intravénás injekció)

Az ALPROLIX-ot a csomagban mellékelt infúziós szerelék (E) használatával kell beadni.


1. Nyissa ki az infúziós szerelék csomagolását, és vegye le a védőkupakot a cső végéről. Csatlakoztassa az elkészített ALPROLIX oldatot tartalmazó fecskendőt az infúziós szerelék csövének végéhez, az óramutató járásával megegyező irányba csavarva a fecskendőt.
2. Amennyiben szükséges, helyezzen fel leszorítást, és készítse elő az injekció beadásának helyét, jól letörölve a bőrt a csomagban mellékelt másik alkoholos törlővel.

3. Az infúziós szerelék csövében esetlegesen megmaradt levegőt távolítsa el úgy, hogy lassan lenyomja a dugattyúrudat, amíg a folyadék el nem éri az infúziós szerelék tűjét. Ne nyomja át az oldatot a tűn. Vegye le a tűről az átlátszó műanyag védőborítást.
4. Szúrja be az infúziós szerelék tűjét a vénába, ahogyan kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember utasította, majd engedje fel a leszorítást. Ha kívánja, használhatja a csomaghoz mellékelt ragtapaszok (G) egyikét arra, hogy a helyén tartsa a tű műanyag szárnyait az injekció beadásának helyén. Az elkészített készítményt intravénásan kell befecskendezni, néhány perc alatt. Kezelőorvosa módosíthatja az injekció Önnek ajánlott beadási sebességét, hogy az kényelmesebb legyen az Ön számára.
5. Az injekció beadásának befejezése és a tű kihúzása után hajtsa fel

a tűvédőt, és pattintsa rá a tűre.
Inkompatibilitások: Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Csak a mellékelt infúziós szerelék használható, mert bizonyos injekciós felszerelések esetében a IX-es alvadási faktor belső felületekre történő adszorpciója következtében sikertelen lehet a kezelés.
Összetevők: ALPROLIX 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Névleges tartalma 250 NE humán IX-es alvadási faktor (rDNS), azaz eftrenonakog-alfa (eftrenonacogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ALPROLIX körülbelül 250 NE (50 NE/ml) humán

IX-es alvadási faktort (rDNS) (eftrenonakog-alfát) tartalmaz milliliterenként.

ALPROLIX 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Névleges tartalma 500 NE humán IX-es alvadási faktor (rDNS), azaz eftrenonakog-alfa (eftrenonacogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ALPROLIX körülbelül 500 NE (100 NE/ml) humán IX-es alvadási faktort (rDNS) (eftrenonakog-alfát) tartalmaz milliliterenként.

ALPROLIX 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Névleges tartalma 1000 NE humán IX-es alvadási faktor (rDNS), azaz eftrenonakog-alfa (eftrenonacogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ALPROLIX körülbelül 1000 NE (200 NE/ml) humán IX-es alvadási faktort (rDNS) (eftrenonakog-alfát) tartalmaz milliliterenként.

ALPROLIX 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Névleges tartalma 2000 NE humán IX-es alvadási faktor (rDNS), azaz eftrenonakog-alfa (eftrenonacogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ALPROLIX körülbelül 2000 NE (400 NE/ml) humán IX-es alvadási faktort (rDNS) (eftrenonakog-alfát) tartalmaz milliliterenként.

ALPROLIX 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Névleges tartalma 3000 NE humán IX-es alvadási faktor (rDNS), azaz eftrenonakog-alfa (eftrenonacogum alfa) injekciós üvegenként. Feloldást követően az ALPROLIX körülbelül 3000 NE (600 NE/ml) humán IX-es alvadási faktort (rDNS) (eftrenonakog-alfát) tartalmaz milliliterenként.

Az aktivitást (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerinti egyfázisú alvadási teszttel határozzák meg. Az ALPROLIX fajlagos aktivitása 55-84 NE/mg fehérje.

Az eftrenonakog-alfa (rekombináns humán IX-es alvadási faktor, Fc fúziós fehérje (rFIXFc))

867 aminosavból áll. Nagy tisztasági fokú alvadási faktor készítmény, melynek előállítása rekombináns DNS-technológiával történik humán embrionális vese (HEK) sejtvonalban, anélkül, hogy a sejtkultúrában, a tisztítás során vagy a készítmény végső formulálásakor humán vagy állati eredetű fehérjét adnának hozzá.

Ismert hatású segédanyag

0,3 mmol (6,4 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.



A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Javallatok:

Vérzések kezelésére és megelőzésére haemophilia B-ben (veleszületett IX-es faktorhiány) szenvedő betegeknél. Az ALPROLIX valamennyi korcsoportban alkalmazható.

Ellenjavallatok:

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Adagolás:

A kezelést a haemophilia kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. A kezelés monitorozása A kezelés alatt a IX-es faktor szintjének megfelelő meghatározása javasolt, ami irányt mutat a beadandó adagra és az injekciók ismétlésének gyakoriságára. Az egyes betegek IX-es faktorra adott válasza különbözhet, ami eltérő felezési időben és visszanyerésben nyilvánulhat meg. A normálisnál alacsonyabb testtömegű vagy túlsúlyos betegeknél szükséges lehet a testtömeg alapján meghatározott adag módosítása. Különösen nagyobb műtéti beavatkozásoknál elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés véralvadási próbával végzett precíz ellenőrzése (a plazma IX-es faktor aktivitása). Amennyiben a beteg vérmintáiban jelenlévő IX-es faktor aktivitás meghatározásához in vitro tromboplasztin időn (aPTI) alapuló egyfázisú alvadási tesztet alkalmaznak, a plazma IX-es faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja mind a teszt során alkalmazott aPTI-reagens típusa, mind a referencia standard. Ez különösen akkor fontos, ha változik a vizsgálatot végző laboratórium és/vagy a teszt során alkalmazott reagens. A kaolin alapú aPTI reagenst alkalmazó egyfázisú alvadási teszttel végzett meghatározások nagy valószínűséggel az aktivitási szint alulbecslését eredményezik.
Adagolás Az adag és a szubsztitúciós kezelés ideje a IX-es faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A IX faktorból beadandó egységek számát nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, IX-es véralvadási faktorkészítményekre vonatkozó standardjához viszonyítva határoznak meg. A plazma IX-es faktor aktivitását százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy nemzetközi egységben (a plazma IX-es faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) fejezik ki. Egy nemzetközi egység (NE) rekombináns IX Fc faktor aktivitás megfelel a normál humán plazma egy milliliterében lévő IX-es faktor mennyiségnek. Szükség szerinti kezelés A rekombináns IX Fc faktor szükséges adagjának kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, miszerint 1 nemzetközi egység (NE) IX-es faktor/testtömeg kg a normál aktivitás 1%-ával emeli a plazma IX-es faktor aktivitását (NE/dl). A szükséges adag a következő képlet alapján határozható meg: Szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × IX-es faktoraktivitás kívánt emelkedése (%) (NE/dl) × {a megfigyelt visszanyerés reciproka (NE/kg per NE/dl)} A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyedi esetben megfigyelt klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni. Amennyiben a vérzéscsillapításhoz ismételt dózis szükséges, az ALPROLIX elnyújtott felezési idejét figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). A csúcsaktivitásig eltelő idő várhatóan nem hosszabbodik meg. A következő vérzések esetén a IX-es faktor aktivitás nem eshet a megadott plazma aktivitási szint alá (a normálérték %-ában vagy NE/dl-ben) a vonatkozó időszakban. Az 1. táblázat adagolási útmutatóként használható vérzések és műtéti beavatkozások során:
1. táblázat: Útmutató az ALPROLIX vérzések kezelése és műtéti beavatkozások során történő adagolásához
A vérzés mértéke / műtéti beavatkozás típusa A szükséges IX-es faktor aktivitási szint (%) (NE/dl) Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap)
Vérzés
Kezdődő haemarthrosis, izom- vagy szájüregi vérzés 20-40 Az injekciót 48 óránként kell ismételni, amíg a fájdalom alapján ítélve a vérzés meg nem szűnik, vagy gyógyulás be nem következik.
Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma 30-60 Az injekciót 24-48 óránként, a fájdalom és az akut mozgáskorlátozottság megszűnéséig kell ismételni.
Életveszélyes vérzések 60-100 Az injekciót 8-24 óránként kell ismételni, amíg a veszély meg nem szűnik.
Műtét
Kisebb műtétek, beleértve a foghúzást is 30-60 Az injekciót 24 óra elteltével szükség esetén ismételni kell, amíg gyógyulás be nem következik1.
Nagy műtétek 80-100 (a pre- és a posztoperatív időszakban) Az injekciót 8-24 óránként, szükség szerint kell ismételni a megfelelő sebgyógyulásig, majd legalább még további 7 napig kell folytatni a terápiát, hogy a IX-es faktor aktivitás 30-60%-os szinten (NE/dl) maradjon.
1 Bizonyos betegeknél és bizonyos körülmények között az adagolási intervallum legfeljebb 48 órára meghosszabbítható (a farmakokinetikai adatokat illetően lásd 5.2 pont). Profilaxis Vérzés hosszú távú profilaxisának céljára az ajánlott kezdő adagolási rendek: · 50 NE/kg hetente egyszer, és az adagot az egyéni válasz alapján módosítani kell, vagy · 100 NE/kg 10 naponta, és az adagolási intervallumot az egyéni válasz alapján módosítani kell. Néhány beteg, akinek a 10 naponta egyszeri adagolás megfelelő, kezelhető 14 napos vagy hosszabb időközönként. A profilaxis céljára ajánlott legmagasabb adag 100 NE/kg. Idősek 65 éves és idősebb betegeknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A 12 év alatti gyermekeknél magasabb adagokra vagy gyakoribb adagolásra lehet szükség, és az ajánlott kezdő adag 50-60 NE/kg 7 naponta. 12 éves és idősebb serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Lásd 5.1 és 5.2 pont. A profilaxis céljára ajánlott legmagasabb adag 100 NE/kg.
Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Öninjekciózás vagy gondozó általi beadás esetén megfelelő oktatás szükséges. Az ALPROLIX-ot intravénásan kell befecskendezni, néhány perc alatt. A beadás sebességét úgy kell meghatározni, hogy az a betegnek kényelmes legyen, és nem haladhatja meg a 10 ml/percet. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Mellékhatások:

A biztonságossági profil összefoglalása Ritkán túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) progrediálhatnak. Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiáig progrediáltak, ami a IX-es faktor-inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd még 4.4 pont). Azoknál a haemophilia B-ben szenvedő betegeknél, akiknél IX-es faktor-inhibitorok és korábbi allergiás reakciók fordultak elő, immuntolerancia-indukció megkísérlését követően kialakult nephrosis szindrómáról számoltak be.
Haemophilia B-ben szenvedő betegeknél a IX-es faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Az inhibitorok megjelenése nem kielégítő klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot a haemophilia kezelésére szakosodott valamelyik központtal. IX-es faktor készítmények alkalmazását követően fennáll a thromboemboliás események potenciális kockázata, ami alacsony tisztasági fokú készítményeknél magasabb. Alacsony tisztasági fokú IX-es faktor készítmények alkalmazása myocardialis infarctus, disszeminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel volt összefüggésbe hozható. Nagy tisztasági fokú IX-es faktor alkalmazása ritkán jár thromboemboliás szövődményekkel. A mellékhatások táblázatos felsorolása Korábban kezelt betegek: Összesen 153, súlyos haemophilia B-ben szenvedő beteget figyeltek meg III. fázisú klinikai vizsgálatokban és egy kiterjesztett vizsgálatban. A mellékhatásokat összesen 561 betegéven át monitorozták. Az expozíciós napok száma összesen 26 106 volt, a vizsgálati alanyonkénti expozíciós napok mediánja pedig 165 (tartomány: 1-528). Korábban nem kezelt betegek: Összesen 33, súlyos haemophilia B-ben szenvedő beteget figyeltek meg egy klinikai vizsgálatban. A mellékhatásokat összesen 57,51 betegéven át monitorozták. Az expozíciós napok száma összesen 2233 volt, a vizsgálati alanyonkénti expozíciós napok mediánja pedig 76 (tartomány: 1-137). Az alábbiakban bemutatott 2. táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (szervrendszer és preferált kifejezések) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A táblázatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások szerepelnek.
2. táblázat: Az ALPROLIX alkalmazásakor jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer Mellékhatások Gyakorisági kategória
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek IX-es faktor gátlása Gyakori1
Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás reakció Gyakori1 Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Dysgeusia Gyakori Nem gyakori Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek Hypotonia Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Oralis paraesthesia Szájszag Gyakori Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Obstruktív uropathia Haematuria Vesekólika Gyakori Nem gyakori Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Bőrpír az injekció beadásának helyén Fáradékonyság Fájdalom az infúzió beadásának helyén Gyakori Nem gyakori Nem gyakori
1 A gyakoriság a korábban nem kezelt betegeknél történt vizsgálaton alapul. Mind a IX-es faktor gátlása, mind a túlérzékenység egyetlen, korábban nem kezelt betegnél fordult elő a IV. vizsgálatban. Lásd a kiválasztott mellékhatások leírását. Kiválasztott mellékhatások leírása A klinikai vizsgálati program során egy (korábban nem kezelt) betegnél a IV. vizsgálatban alakult ki a túlérzékenységhez társult alacsony IX-es faktor-inhibitor titer (lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatal után IX-es faktor-inhibitorok kialakulását és túlérzékenységet (az anaphylaxiát is beleértve) figyeltek meg. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyermekekről rendelkezésre álló biztonságossági adatbázis méretét és életkori jellemzőit illetően lásd az 5.1 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

Interakciók:

Az ALPROLIX és egyéb gyógyszerek közötti interakciókról nem számoltak be. Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Figyelmeztetések:

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Az ALPROLIX alkalmazása kapcsán allergiás típusú túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Amennyiben túlérzékenység tünetei jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal hagyják abba a gyógyszer alkalmazását, és forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, mint a csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, sípoló légzés, hypotonia és anaphylaxia. Anaphylaxiás sokk esetén a sokk kezelésére vonatkozó hagyományos orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok A humán IX-es véralvadási faktor készítményekkel végzett ismételt kezelés után ellenőrizni kell a betegeknél a neutralizáló antitestek (inhibitorok) esetleges kialakulását, melyet a megfelelő biológiai vizsgálat segítségével, Bethesda-egységben (BE) kell számszerűsíteni. A szakirodalomban olvashatók olyan beszámolók, melyek szerint korreláció áll fenn a IX-es faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy azok a betegek, akiknél előfordul IX-es faktor-inhibitor, újabb IX-es faktor-expozíciónál az anaphylaxia nagyobb kockázatának lehetnek kitéve. Az allergiás reakciók IX-es faktor készítmények alkalmazásakor fennálló kockázata miatt a IX-es faktor első beadását a kezelőorvos döntése alapján orvosi megfigyelés alatt kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható. Thromboembolia Ha a készítményt májbetegségben szenvedő betegnek, újszülötteknek, thromboticus jelenségek vagy disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) kockázatának kitett betegeknek, illetve műtét után adják be, a thromboticus szövődmények potenciális kockázata miatt meg kell kezdeni a thromboticus és consumptiós coagulopathia korai jeleinek klinikai monitorozását a megfelelő biológiai tesztek elvégzésével. Ezekben a helyzetekben az ALPROLIX-kezelés előnyeit a szövődmények kockázataival szemben kell mérlegelni.
Cardiovascularis történések Eleve fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a IX-es faktor készítményekkel végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás katéter alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás katéterrel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteriaemia és a katéter helyén kialakuló thrombosis kockázatát. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha a kezeléshez egynél több injekciós üvegre van szükség, figyelembe kell venni a teljes nátriumtartalmat.

Terhesség és szoptatás:

Terhesség és szoptatás Az ALPROLIX-szal reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek. Egereknél vizsgálták a placentán történő átjutást (lásd 5.3 pont). A haemophilia B nők körében ritka előfordulása miatt a IX-es faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ezért IX-es faktort terhesség és szoptatás alatt csak abban az esetben szabad alkalmazni, ha az egyértelműen javallott. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Állatokon termékenységi vizsgálatokat nem végeztek az ALPROLIX-szal.

Túladagolás:

Az ajánlottnál nagyobb ALPROLIX-adagok hatásait nem jellemezték.

Farmakodinámia:

Farmakoterápiás csoport: vérzés elleni szerek, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04 Hatásmechanizmus A IX-es faktor egy egyláncú glikoprotein, melynek molekulatömege körülbelül 55 000 Dalton. K-vitamin függő véralvadási faktor. A IX-es faktort a XIa faktor aktiválja az intrinzik alvadási útvonalon, illetve a VII-es faktor/szöveti faktor komplex az extrinzik útvonalon. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja át. A trombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék. A haemophilia B nemhez kötött, örökletes véralvadási zavar, amely a IX-es faktor csökkent szintje következtében alakul ki, és spontán módon vagy balesetek, illetve műtéti trauma hatására kialakuló vérzésekhez vezet az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben. A szubsztitúciós kezelés hatására emelkedik a plazma IX-es faktor szintje, ami lehetővé teszi a faktorhiány és a fokozott vérzéshajlam átmeneti korrigálását. Az ALPROLIX (eftrenonakog-alfa) egy hosszú hatástartamú, teljes mértékben rekombináns fúziós fehérje, amely rekombináns DNS-technológiával előállított humán G1 immunglobulin Fc-doménjéhez kovalensen kötött humán IX-es véralvadási faktort tartalmaz. A humán G1 immunglobulin Fc-régiója a neonatalis Fc-receptorhoz kötődik. Ez a receptor élethosszig expresszálódik annak a természetes módon jelenlévő útvonalnak a részeként, amely megvédi az immunglobulinokat a lizoszomális lebontással szemben, visszajuttatva ezeket a fehérjéket a keringésbe, ennek eredményeképpen e fehérjék plazmabeli felezési ideje hosszú. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ALPROLIX biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 2 multinacionális, nyílt elrendezésű, pivotális vizsgálatban értékelték korábban kezelt betegek esetén; egy felnőttek és serdülők bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban, a továbbiakban: I. vizsgálat, valamint egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, a továbbiakban: II. vizsgálat (lásd: Gyermekek és serdülők). Az ALPROLIX biztonságosságát és hatásosságát ugyancsak értékelték korábban nem kezelt, súlyos haemophilia B-ben szenvedő betegek esetén (IV. vizsgálat), lásd Gyermekek és serdülők. Az I. vizsgálatban 2 prophylacticus kezelési rend (fix heti adagolási gyakoriság 50 NE/kg adásával és egyénre szabott adagolási intervallum 10 naponta 100 NE/kg adásával) hatásosságát hasonlították össze a szükség szerinti kezelés hatásosságával. A vizsgálatba összesen 123, korábban kezelt, súlyos haemophilia B-ben szenvedő (≤2%-os endogén IX-es faktor aktivitás) férfibeteget (12-től 71 éves korig) vontak be. Az összes beteg ALPROLIX-szal végzett kezelésben részesült, és utánkövetés történt 77 hétig. Az I. vizsgálatot befejező 123 vizsgálati alany közül 93-at vontak be a III. vizsgálatba (kiterjesztett vizsgálat), így az összesített medián utánkövetési idő 6,5 év volt. Megjegyzendő, hogy a különböző faktor koncentrátumok mellett, illetve a különböző klinikai vizsgálatokban kapott éves vérzési gyakoriság (Annualised Bleeding Rates, ABR) értékek nem hasonlíthatók össze.
Fix heti adagolási gyakorisággal, illetve egyénre szabott adagolási intervallumokkal végzett prophylaxis Az I. vizsgálatban a fix heti adagolásban részesülő kar vizsgálati alanyainál a heti adag mediánja 45,17 NE/kg (interkvartilis tartomány [interquartile range, IQR]: 38,1-53,7) volt. A vonatkozó ABR mediánja azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél a hatásosság értékelhető volt, 2,95 (IQR: 1,01-4,35) volt, és a III. vizsgálat alatt mindvégig hasonló maradt (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). A III. vizsgálatban a spontán ízületi vérzések medián száma 0,38 (IQR: 0,00-1,43) volt a vizsgálati alanyoknál. A egyénre szabott adagolási intervallumú prophylaxist alkalmazó karra bevont vizsgálati alanyoknál az adagolási intervallum mediánja 12,53 nap (IQR: 10,4-13,4) volt az I. vizsgálatban. A vonatkozó medián ABR 1,38 (IQR: 0,00-3,43) volt, és a III. vizsgálatban mindvégig hasonló maradt (1,85 [IQR: 0,76-4,0]). Az adagolási intervallumok és a faktorfelhasználás a III. vizsgálatban mindkét prophylacticus kezelési rend esetében hasonló volt, mint az I. vizsgálatban. Az egyénre szabott prophylaxis ideje alatt a vizsgálati alanyok 42%-ánál, a heti prophylaxis alatt pedig a vizsgálati alanyok 23,0%-ánál nem tapasztaltak vérzést. Az egyénre szabott adagolási intervallumú prophylaxist alkalmazó csoportban alacsonyabb volt a kiinduláskor ≥1 target ízülettel rendelkezők aránya, mint a heti adagolási gyakoriságú prophylaxist alkalmazóknál (27,6% vs. 57,1%). Vérzés kezelése Az I. vizsgálat során megfigyelt 636 vérzéses esemény 90,4%-a volt uralható 1 injekcióval, és összességében 97,3%-a volt uralható 2 vagy kevesebb injekcióval. A vérzések kezelésére alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 46,07 (IQR: 32,86-57,03) NE/kg volt. A vérzések kezelésére alkalmazott teljes adag mediánja 51,47 NE/kg (IQR: 35,21-61,73) volt a heti adagolási gyakoriságú prophylaxist alkalmazó karon, 49,62 NE/kg (IQR: 35,71-94,82) az egyénre szabott adagolási intervallumú prophylaxist alkalmazó karon, és 46,58 NE/kg (IQR: 33,33-59,41) a szükség szerinti kezelést alkalmazó karon. Perioperatív kezelés (műtéti prophylaxis) Összesen 35 nagy műtéti beavatkozást végeztek és értékeltek az I. vizsgálatban és a III. vizsgálatban részt vevő 22 vizsgálati alanynál (21 felnőtt és serdülőkorú és 1 gyermekkorú, 12 év alatti beteg). A 35 nagy műtéti beavatkozás közül 28 műtétnél (80,0%) volt szükség egyszeri preoperatív adag alkalmazására a műtét alatti haemostasis fenntartására. A műtét alatti haemostasis fenntartására alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 94,7 NE/kg (tartomány: 49-152 NE/kg) volt. A műtét napján alkalmazott összadag 49 és 341 NE/kg között mozgott, a 14 napos perioperatív időszakban alkalmazott összadag pedig 60 és 1947 NE/kg között volt. A haemostaticus választ a nagy műtétek 100%-ában kiválónak vagy jónak értékelték. Gyermekek és serdülők A II. vizsgálatba összesen 30, súlyos haemophilia B-ben szenvedő (≤2%-os endogén IX-es faktor aktivitás), korábban már kezelt gyermek-, illetve serdülőkorú fiú beteget vontak be. A betegek 12 évesnél fiatalabbak voltak (15 beteg volt 6 év alatti, és 15 beteg volt 6 és <12 év közötti). Az összes beteg ALPROLIX-szal végzett kezelésben részesült, és utánkövetés történt 52 hétig. Mind a 30 betegnél prophylacticus adagolási rend szerint alkalmazták az ALPROLIX-ot, melyet 7 hetente adott 50-60 NE/kg-mal kezdtek, majd az adagot legfeljebb 100 NE/kg-ra, az adagolási gyakoriságot pedig legalább heti egyszeri, legfeljebb heti kétszeri adagolásra emelték. A II. vizsgálatot befejező 30 beteg
közül 27 beteget vontak be a III. vizsgálatba (kiterjesztett vizsgálat). A II. és a III. vizsgálatban együttvéve 2,88 év volt a részvétel medián időtartama, az expozíciós napok számának mediánja pedig 166. A IV. vizsgálatba 33, korábban nem kezelt, súlyos haemophilia B-ben (≤2% endogén FIX-aktivitás) szenvedő beteget választottak be. A beválasztáskor az átlagéletkor 0,6 év volt (tartomány: 0,08-2 év); a betegek 78,8%-a 1 évnél fiatalabb volt. Az ALPROLIX adagolás heteinek mediánja összességében 83,01 volt (tartomány: 6,7-226,7 hét), illetve az expozíciós napok számának mediánja összességében 76 nap volt (tartomány: 1-137 nap). Egyénre szabott adagolással végzett prophylaxis A II. vizsgálatban az ALPROLIX átlagos heti dózisainak mediánja a 6 év alatti vizsgálati alanyoknál 59,40 NE/kg volt (interkvartilis tartomány, 52,95-64,78 NE/kg), a 6 és <12 év közötti vizsgálati alanyoknál pedig 57,78 NE/kg (interkvartilis tartomány, 51,67-65,01 NE/kg). Az adagolási intervallum mediánja összességében 6,99 nap volt (interkvartilis tartomány, 6,94-7,03), és a korcsoportok között nem volt különbség a medián adagolási intervallumban. Egy beteg kivételével, akinél az utolsó felírt adag 100 NE/kg volt 5 naponta, a többi 29 beteg utolsó felírt adagja legfeljebb 70 NE/kg volt 7 naponta. A gyermek- és serdülőkorú betegek 33%-ánál nem tapasztaltak vérzést. Az adagolási intervallumok és a faktorfelhasználás a III. vizsgálatban hasonló volt, mint a II. vizsgálatban. Az éves vérzési gyakoriság mediánja azoknál a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál, akiknél a hatásosság értékelhető volt, 1,97 (interkvartilis tartomány: 0,00-3,13) volt a II. vizsgálatban, és a III. vizsgálatban (kiterjesztett vizsgálat) mindvégig hasonló maradt. A korábban nem kezelt betegek esetén (IV. vizsgálat) az ALPROLIX átlagos heti dózisainak mediánja 57,96 NE/kg volt (interkvartilis tartomány: 52,45-65,06 NE/kg) és az átlagos adagolási intervallumok mediánja 7 nap volt (interkvartilis tartomány: 6,95-7,12 nap). Az adagolási intervallumok és a faktorfelhasználás a IV. vizsgálatban hasonló maradt a II. és III. vizsgálatokkal összehasonlítva. A prophylacticus kezelésben részesülő korábban nem kezelt betegek esetén 8 beteg (28,6%) nem tapasztalt vérzéses epizódokat. A prophylacticus adagolási rendben részesülő betegeknél a medián ABR összességében 1,24 volt (interkvartilis tartomány: 0,0-2,49). Vérzések kezelése A II. vizsgálat során megfigyelt 60 vérzés 75%-át lehetett csillapítani 1 injekcióval, és összesítve a vérzések 91,7%-a volt csillapítható 2 vagy kevesebb injekcióval. A vérzések kezelésére alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 63,51 NE/kg (interkvartilis tartomány, 48,92-99,44) volt. A vérzések kezelésére alkalmazott teljes adag mediánja 68,22 NE/kg (interkvartilis tartomány, 50,89-126,19). A prophylacticus kezelésben részesülő korábban nem kezelt betegek esetén a IV. vizsgálatban megfigyelt 58 vérzéses eseményből 87,9%-a csillapítható volt 1 injekcióval, és összesítve a vérzéses epizódok 96,6%-a volt csillapítható 2 vagy kevesebb injekcióval. A vérzések kezelésére alkalmazott átlagos injekciónkénti adag mediánja 71,92 NE/kg (interkvartilis tartomány, 52,45-100,81) volt. A vérzések kezelésére alkalmazott teljes adag mediánja 78,74 NE/kg (interkvartilis tartomány, 53,57-104,90).

Farmakokinetika:

Az ALPROLIX-szal az összes farmakokinetikai vizsgálatot korábban kezelt, súlyos haemophilia B-ben szenvedő betegek bevonásával végezték. A jelen pontban szereplő adatokat IX-es faktor tekintetében standard plazmával szemben kalibrált, szilícium-dioxid alapú aPTI reagenssel végzett egyfázisú alvadási próbák alkalmazásával kapták.
A farmakokinetikai jellemzőket 22, ALPROLIX-ot (rFIXFc) kapó (≥19 éves) vizsgálati alany esetében értékelték. A vizsgálati alanyok legalább 120 órás (5 napos) kimosási időszakot követően egyszeri, 50 NE/kg-os adagot kaptak. Farmakokinetikai mintákat vettek az adag beadása előtt, majd azt követően 11 időpontban, az adag beadása utáni 240. óráig (10 nap). Az ALPROLIX 50 NE/kg-os adagjának alkalmazása után nem-kompartmentális elemzéssel kapott farmakokinetikai paramétereket a 3. táblázat mutatja be. 3. táblázat: Az ALPROLIX (50 NE/kg-os adag) farmakokinetikai paraméterei
Farmakokinetikai paraméterek1 ALPROLIX (95%-os CI)
N = 22
Inkrementális visszanyerés (NE/dl per NE/kg) 0,92 (0,77-1,10)
AUC/adag (NE×h/dl per NE/kg) 31,58 (28,46-35,05)
Cmax (NE/dl) 46,10 (38,56-55,11)
CL (ml/h/kg) 3,17 (2,85-3,51)
t½ (h) 77,60 (70,05-85,95)
t½α (h)2 5,03 (3,20-7,89)
t½β (h)2 82,12 (71,39-94,46)
MRT (h) 95,82 (88,44-106,21)
Vss (ml/kg) 303,4 (275,1-334,6)
1% eléréséhez szükséges idő (nap)2 11,22 (10,20-12,35)
1 A táblázatban szereplő farmakokinetikai paraméterek mértani átlagok (95%-os CI) 2 Ezeket a farmakokinetikai paramétereket kompartmentális elemzéssel kapták Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum; Cmax= maximális aktivitás; AUC = az FIX akitivitás-idő görbe alatti terület; t½α = eloszlási felezési idő; t½β = eliminációs felezési idő, t˝˝= terminális felezési idő; CL = clearance; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time). Az eliminációs felezési időt (82 óra) az Fc-régió befolyásolja, amiről állatmodellek során kimutatták, hogy a neonatalis Fc-receptor körforgásában részt vevő anyagcsereutak mediálják. Kidolgoztak egy populációs farmakokinetikai modellt a három klinikai vizsgálatban részt vevő 161, valamennyi korcsoportot (2-től 76 éves korig) képviselő, 12,5 kg és 186,7 kg közötti testtömegű vizsgálati alany IX-es faktor aktivitási adatai alapján (12 vizsgálati alany I/IIa fázisú, 123 vizsgálati alany I. fázisú és 26 vizsgálati alany II. fázisú vizsgálatban vett részt). A becsült clearance-értéke egy átlagos 70 kg-os testtömegű felnőtt esetében 2,30 dl/h, a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata pedig 194,8 dl. Az alábbiakban mutatjuk be az ALPROLIX egyszeri adagjának súlyos haemophilia B-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazását követően megfigyelt átlagos (SD) aktivitási idő profilt (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: Az ALPROLIX1 (rFIXFc) egyszeri adagjának beadását követően 12 éves és idősebb betegeknél megfigyelt átlagos (SD) IX-es faktor aktivitás [NE/dl]
Adag (NE/kg) 10 perc 1 h 3 h 6 h 24 h 48 h 96 h 144 h 168 h 192 h 240 h 288 h
50 52,9 (30,6) 34,5 (7,3) 28,7 (6,7) 25,1 (5,1) 15,1 (3,9) 9,7 (3,0) 5,0 (1,6) 3,4 (1,1) 3,2 (1,9) 2,6 (1,0) 2,1 (0,9) NA
100 112 (24) NA 77,1 (12,8) NA 36,7 (8,0) 21,8 (4,8) 10,1 (2,6) NA 4,81 (1,67) NA 2,86 (0,98) 2,30 (0,94)
1 Lásd 4.2 pont; NA: Adat nem áll rendelkezésre Gyermekek és serdülők Az ALPROLIX farmakokinetikai paramétereit serdülőknél az I. vizsgálatban (a farmakokinetikai mintavételt az adag beadása előtt végezték, majd az adag beadása után több időpontban, a 336. óráig (14 nap) végeztek értékelést), gyermekeknél pedig a II. vizsgálatban határozták meg (a farmakokinetikai mintavételt az adag beadása előtt végezték, majd az adag beadása után 7 időpontban, a 168. óráig (7 nap) végeztek értékelést). Az 5. táblázat mutatja be a 35, 18 év alatti vizsgálati alany gyermekgyógyászati adatai alapján kiszámított farmakokinetikai paramétereket. 5. táblázat: Az ALPROLIX (rFIXFc) farmakokinetikai (PK) paramétereinek összehasonlítása korcsoportonként
PK paraméterek1 II. vizsgálat I. vizsgálat
<6 év (2, 4) 6-<12 év (6, 10) 12-<18 év (12, 17)
N = 11 N = 13 N = 11
IR 0,5989 0,7170 0,8470
(NE/dl per NE/kg) (0,5152; 0,6752) (0,6115; 0,8407) (0,6767; 1,0600)
AUC/adag 22,71 28,53 29,50
(NE×h/dl per NE/kg) (20,32; 25,38) (24,47; 33,27) (25,13; 34,63)
t½ (h) 66,49 (55,86; 79,14) 70,34 (60,95; 81,17) 82,22 (72,30; 93,50)
MRT (h) 83,65 (71,76; 97,51) 82,46 (72,65; 93,60) 93,46 (81,77; 106,81)
CL (ml/h/kg) 4,365 (3,901; 4,885) 3,505 (3,006; 4,087) 3,390 (2,888; 3,979)
Vss (ml/kg) 365,1 (316,2; 421,6) 289,0 (236,7; 352,9) 316,8 (267,4; 375,5)
1 A nem-kompartmentális elemzésből származó PK paraméterek mértani átlagok (95%-os CI) Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum; IR = inkrementális hasznosulás, AUC = az FIX akitivitás-idő görbe alatti terület; t˝ = terminális felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő (mean residence time); CL = clearance; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban.

Kereső: