Az antithrombin hiány lehet veleszületett, vagy szerzett, különböző klinikai rendellenességekhez társulva. A szerzett antithrombin hiányt a fokozott fehérje-felhasználás, illetve -vesztés, vagy az antithrombin szintézis hibája okozhatja. Az ANTITHROMBIN III BAXALTA alkalmazása a trombózisos és tromboembóliás rendellenességek megelőzésére és kezelésére javallt, azon betegek esetében, akiknek a plazma antithrombin aktivitása a normál 70%-a alatt van. Az antithrombin infúzió különösen a következő klinikai állapotokban javasolt: - sebészi beavatkozások, vagy terhesség és szülés a veleszületett antithrombin hiányos betegek esetében; - heparinra nem, vagy nem kielégítő mértékben reagáló betegek esetében; - trombózis fennállása vagy veszélye nefrózis szindrómában vagy gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek esetében; - sebészi beavatkozás vagy vérzés súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében, különösen, ha a betegeket alvadási faktor koncentrátumokkal kezelik.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Heparin által kiváltott thrombopenia a kórelőzményben.

A kezelést antithrombin hiányos betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás Veleszületett hiányban az adagolást egyénileg kell meghatározni, ehhez tekintetbe kell venni a családi anamnézist, ezen belül a thromboembóliás történéseket, továbbá az aktuális klinikai rizikófaktorokat és a laboratóriumi értékeket. A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama szerzett hiányban a plazma antithrombin szinttől, a fokozott felhasználódás jeleinek meglététől, az alapbetegségtől és a klinikai állapot súlyosságától függ. Az alkalmazandó mennyiség és az alkalmazás gyakorisága mindig az egyedi esetekben tapasztalt klinikai hatékonyságon és laboratóriumi értékeken kell, hogy alapuljon. A beadott antithrombin aktivitást nemzetközi egységekben (NE) fejezik ki, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) jelenleg érvényes antithrombin standardjához viszonyítva. A plazmában lévő antithrombin aktivitást vagy százalékban (a normális emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységekben (a plazma antithrombin nemzetközi standardjához viszonyítva) fejezik ki. 1 Nemzetközi Egység (NE) antithrombin aktivitás 1 ml normál emberi plazmában lévő antithrombin mennyiséggel egyenértékű. A szükséges adag kiszámítása azon az empirikus észlelésen alapszik, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) antithrombin körülbelül 2%-kal emeli a plazma antithrombin aktivitását. A kezdő adagot a következő képlet segítségével határozzuk meg: Szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × (kívánt szint – aktuális antithrombin aktivitás [%]) × 0,5 A kezdeti kívánt antithrombin aktivitás a klinikai szituációtól függ. Ha megállapították az antithrombin szubsztitúció javallatát, akkor az adagnak elegendőnek kell, lennie a kívánt antithrombin aktivitás eléréséhez és a hatékony szint fenntartásához. Az adagolást az antithrombin aktivitás laboratóriumi meghatározásai alapján kell megállapítani és ellenőrizni, amit naponta legalább kétszer el kell végezni, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik, utána pedig naponta egyszer, lehetőleg közvetlenül a következő infúzió előtt. Az adag módosításához számításba kell venni mind a fokozott antithrombin felhasználás jeleit a laboratóriumi kontrollvizsgálatok alapján, mind a klinikai lefolyást. A kezelés ideje alatt az antithrombin aktivitást 80% felett kell tartani, hacsak ettől eltérő szintre vonatkozó klinikai javallat nem áll fenn. Veleszületett hiányban a szokásos kezdő adag 30–50 NE/ttkg. Ezt követően az adagot és az adagolás gyakoriságát, valamint a kezelés időtartamát a laboratóriumi adatokhoz és a klinikai szituációhoz kell igazítani. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az ANTITHROMBIN III BAXALTA alkalmazását 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében javasolni lehetne. Az alkalmazás módja A készítményt intravénásan kell alkalmazni. A beadás maximális sebessége 5 ml/perc lehet. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása Az ANTITHROMBIN III BAXALTA-val végzett cég által támogatott klinikai vizsgálatokból származó nemkívánatos hatásokról nincsenek adatok. Túlérzékenységet és anafilaxiás reakciókat jelentettek az ANTITHROMBIN III BAXALTA készítménnyel kapcsolatos posztmarketing tapasztalatok során. A fertőző ágensekre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban felsorolt mellékhatások az ANTITHROMBIN III BAXALTA készítmény posztmarketing vizsgálataiból származnak. A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításban, a MedDRA rendszerben használt megnevezéssel, ahol lehetséges, a súlyosságuk sorrendjében, vannak feltüntetve. A gyakoriságot a következő kritériumrendszer alapján határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1 000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszer	MedDRA rendszerben használt megnevezés	Gyakorisági kategória
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység (anafilaxiás reakció)	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	remegés	nem ismert
Érbetegségek és tünetek	hőhullám	nem ismert

A kiválasztott mellékhatások leírása Ritkán megfigyelhetők túlérzékenység, vagy allergiás reakciók (beleértve angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, vérnyomásesés, levertség, émelygés, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anafilaxiába mehetnek át (a sokkot is beleértve). Alkalmanként lázat is észleltek. Ritkán előfordulhat heparin által kiváltott antitestek következtében fellépő thrombocytopenia (II típus); 100 000/μl-nél alacsonyabb thrombocyta szám vagy a thrombocyta szám 50%-os csökkenése figyelhető meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Heparin A terápiás adagú heparin alkalmazása alatt történő antithrombin pótlás növeli a vérzés kockázatát. A heparin nagyban fokozza az antithrombin hatását. Egyidejű heparin kezeléskor az antithrombin felezési ideje számottevően csökkenhet az antithrombin gyorsult elhasználódása miatt. Ezért a vérzés fokozott kockázatának kitett betegek egyidejű heparin és antithrombin kezelését klinikailag és laboratóriumi úton is ellenőrizni kell.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Mint minden intravénás fehérjekészítmény esetében, fennáll az allergiás típusú túlérzékenységi reakciók lehetősége. A betegeket az infúzió egész ideje alatt szorosan ellenőrizni kell, és meg kell figyelni, hogy nem jelentkezik-e valamilyen tünet. A betegeket fel kell világosítani a túlérzékenységi reakció korai tüneteiről, ezen belül a következőkről: csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, sípolás, vérnyomásesés és anafilaxia. Amennyiben az alkalmazást követően jelentkeznek ezek a tünetek, akkor a betegek forduljanak az orvosukhoz. Sokk esetén a szokásos orvosi kezelést kell alkalmazni. Fertőző ágensek A humán vérből vagy vérplazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásából származó fertőzések megelőzésére előírt és jóváhagyott módszereket alkalmaznak. Ilyenek a donorok megválasztása, az egyéni vérminták és a plazma pool-ok szűrővizsgálata bizonyos fertőzés markerek szempontjából, valamint a gyártás során alkalmazott vírus inaktiválási/eltávolítási eljárások. Mindezek ellenére, ha humán vérből vagy plazmából készített gyógyszert alkalmaznak, a fertőző – akár eddig még ismeretlen természetű - ágensek átvitele miatt kialakuló fertőző betegségek előfordulása nem zárható ki teljesen. Az alkalmazott módszerek hatékonynak bizonyultak bizonyos burokkal rendelkező vírusok ellen, mint pl. HIV, HBV és HCV, valamint a burokkal nem rendelkező HAV ellen. Ezek az eljárások korlátozott értékűek lehetnek bizonyos burok nélküli vírusokkal szemben, mint amilyen a parvovírus B19. A parvovírus B19 fertőzés súlyos betegséget okozhat terhes nőknél (magzati fertőzés), és olyan egyéneknél, akiknek károsodott az immunrendszere, vagy fokozott a vörösvérsejt képződés (pl. hemolitikus anémia). Humán plazmából előállított antithrombin rendszeres/ismételt alkalmazása esetén megfelelő védőoltás (hepatitis A és B) adása javasolt. Heparin Klinikai és laboratóriumi ellenőrzés antithrombin és heparin együttes alkalmazásakor: - A heparin adag megfelelő beállítása érdekében, valamint a túlzott mértékben csökkent véralvadékonyság elkerülésére rendszeresen és gyakran kell ellenőrizni a véralvadás gátlásának mértékét (APTT és – ahol lehetőség van rá – anti-FXa aktivitás), különösen az antithrombin alkalmazásának a megkezdését követő első percekben, illetve órákban. - Naponta mérni kell az antithrombin szintet, hogy egyénileg állíthassák be az adagot, mivel fennáll az antithrombin szint csökkenésének kockázata a nem frakcionált heparinnal történő tartós kezelés miatt. Nátrium 500 NE/10 ml Ez a gyógyszer 37,7 mg számított mennyiségű nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által javasolt napi 2 mg maximális nátriumbevitel 1,8%-ának felnőtteknél. 1000 NE/20 ml Ez a gyógyszer 75,4 mg számított mennyiségű nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által javasolt napi 2 mg maximális nátriumbevitel 3,7%-ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők Az ANTITHROMBIN III BAXALTA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében cég által támogatott klinikai vizsgálatokkal nem igazolták. Az antithrombin III-nak koraszülött csecsemők respiratorikus distress syndromájában (IRDS) nem jóváhagyott indikációban történő alkalmazása a klinikai vizsgálatok és a szisztematikus áttekintések adatai alapján, fokozott kockázatot hordoz az intracraniális vérzésre és halálozásra vonatkozóan anélkül, hogy bizonyítottan kedvező hatása lenne.

Az emberi eredetű antithrombin készítmények humán terhességben történő alkalmazásának biztonságos voltáról korlátozottak a tapasztalatok. Az ANTITHROMBIN III BAXALTA alkalmazásának biztonságos voltát terhes vagy szoptató nők esetében nem bizonyították kontrollált klinikai vizsgálatokkal. Az ANTITHROMBIN III BAXALTA terhes vagy szoptató antithrombin hiányos nőknek kizárólag akkor adható, ha egyértelműen fennáll az alkalmazás javallata, számításba véve azt a tényt, hogy ilyen betegeknél a terhesség a tromboembóliás történések fokozott kockázatával jár.

Antithrombin túladagolási tünetekről nem számoltak be.

Farmakoterápiás csoport: Trombózis elleni szerek - heparin csoport. ATC kód: B01AB02 Az antithrombin, egy 58 kD molekulatömegű, 432 aminosavat tartalmazó glikoprotein, a serpin (szerin-proteáz-gátló) szupercsaládba tartozik. Az egyik legfontosabb természetes véralvadásgátló. A legerősebben a thrombint és a Xa faktort gátolja, de a kontakt-aktiválásra, az intrinsic rendszerre és a VIIa faktor/szöveti faktor komplexre is hat. A heparin nagymértékben fokozza az antithrombin aktivitást, a heparin véralvadásgátló hatása pedig az antithrombin jelenlététől függ. Az antithrombinnak két funkcionálisan jelentős doménje van. Az első tartalmazza a reaktív centrumot, és hasítási helyet kínál a proteázoknak, mint pl. a thrombin, ami a stabil proteináz-gátló vegyület komplex kialakulásának a feltétele. A másik egy glükóz-aminoglikán-kötő domén, amely felelős a kölcsönhatásért a heparinnal és rokon vegyületekkel, ami meggyorsítja a thrombin gátlását. A gátló fehérje-alvadási enzim komplexeket a reticulo-endothelialis rendszer távolítja el. Az antithrombin aktivitás felnőttekben 80-120%, újszülöttekben pedig mintegy 40-60%.

Az antithrombin farmakokinetikai vizsgálatai kimutatták, hogy átlagos biológiai felezési ideje körülbelül 3 nap. Az egyidejű heparin kezelés körülbelül másfél napra csökkentheti a felezési időt. Nagyfokú felhasználódással járó állapotokban a felezési idő órákra csökkenhet.