Mell-, tüdő-, hólyag-, pajzsmirigy-, petefészek carcinoma; csont és lágyszövet sarcoma; Hodgkin- és non-Hodgkin- lymphoma; neuroblastoma; Wilms-tumor; akut lymphoid- és myeloid leukémia; hólyag carcinoma intravesicalis, profilaktikus (transurethralis resectiót követő), valamint terápiás kezelése.

A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával valamint más antraciklin származékkal, antracén-dionnal szembeni túlérzékenység. Terhességben történő alkalmazás csak az előny/kockázat mérlegelését követően (lásd Figyelmeztetés: Terhesség és szoptatás pont). Szoptatás - a szoptatást fel kell függeszteni (lásd Figyelmeztetés: Terhesség és szoptatás pont). Intravénás alkalmazás: - kemoterápia vagy sugárkezelés miatt fennálló myelosuppressio, - súlyos májbetegség, - súlyos szívelégtelenség, - friss myocardialis infarctus, - súlyos arrhytmia, - doxorubicin, daunorubicin, epirubicin idarubicin vagy más antraciklin és antracén-dion maximális (kumulativ) dózisával korábban végzett kezelés. Intravesicalis alkalmazás: - húgycsőszűkület, - terápiarezisztens húgyúti fertőzés, - húgyhólyaggyulladás, - a hólyag falán penetrálódott invazív tumor - haematuria.

Intravénásan, intraartériásan és intravesicalisan alkalmazható mono-, illetve kombinált terápiában. Intravénás alkalmazás - monoterápiában általában 60-90 mg/testfelület m2 (egy adagban vagy 2-3 egymást követő napon 2, ill. 3 részre osztva, vagy az első és nyolcadik napon), vagy 20 mg/ testfelület m2 hetente egyszer. Elsősorban gyermekgyógyászatban alkalmazható a 30 mg/testtömeg m2 doxorubicin három egymást követő napon át történő adagolása 4 hetenként ismételve; - kombinált terápiában egyéb myelosuppressiv citosztatikumokkal, a fokozott toxicitás veszélye miatt az adag általában 30-40 mg/ testfelület m2 3 hetenként; A doxorubicin 3 hetenként egy adagban történő alkalmazása kevésbé toxikus, míg a 3 napra elosztott adagolás hatásosabbnak bizonyult a nagyobb toxicitás veszélye mellett. Tapasztalatok szerint a hetenként egy adagban (10-20 mg/m2) történő alkalmazás ugyanolyan hatásos, de kevésbé cardiotoxikus, mint a 3 hetenként történő adagolás. A doxorubicin összadagja nem haladhatja meg az 550 mg/m2-t. Általában alacsonyabb kezdőadag szükséges előzetes kemo-, ill. sugárterápiában részesült betegek, csontvelőt infiltráló neoplasma esetén, valamint idős- és gyermekkorban. Májkárosodás esetén a doxorubicin adagot az alábbiak szerint kell csökkenteni: Szérum bilirubinszint Javasolt adag 1,2-3,0 mg/100 ml a szokásos adag fele >3,0 mg/100 ml a szokásos adag negyede Mérsékelt vesekárosodás esetén, mivel a doxorubicin csak kis mértékben választódik ki a vesén keresztül általában nem szükséges az adag csökkentése. Az elkészített doxorubicin injekciós oldatot nátrium-klorid infúzió alkalmazásával egyidejűleg, az infúzió szerelékcsövén keresztül ajánlatos 3-10 perc alatt beadni. Ezzel a módszerrel minimálisra csökkenthető a thrombosis és az extravasatio veszélye. Intraarteriális alkalmazás: akkor választandó, ha intenzív lokális hatás (májmetasztázis) elérése a cél, miközben a teljes doxorubicin adag alacsony és ezáltal az általános toxicitás veszélye csökkenthető. Ez az alkalmazási mód azonban igen nagy kockázattal jár, és kiterjedt nekrózist okozhat az érintett szövetben a megfelelő óvintézkedések hiányában. Intravesicalis alkalmazás: elsősorban átmeneti sejtes carcinoma, papilláris hólyagtumor és in situ carcinoma esetén javasolt. Ez az alkalmazási mód nem javasolt a hólyag falát már érintő invasiv tumorok kezelésekor. Az ajánlott adag 30-50 mg doxorubicin 25-50 ml kompatibilis infúziós oldatban (1 mg/ ml) instillációként. A megfelelő koncentráció hígulásának elkerülésére a kezelés megkezdése előtt 12 órával már ne igyon folyadékot a beteg. Az instilláció után a beteget 15 percenként negyed fordulattal el kell forgatni 1 órán keresztül. Ha lokális intoxikáció lépett fel ("chemocystitis"), az adag 50-100 ml só-oldatban is instillálható, ami heti vagy havi időközönként ismételhető.

A mellékhatásokkal kapcsolatban gyakorisági adatok nem állnak rendelkezésre. A következő mellékhatásokat jelentették a doxorubicin- kezeléssel összefüggésben: Fertőző betegségek és parazitafertőzések: fertőzések, sepsis/septicaemia. Jó, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is): akut lymphoid leukemia, akut myeloid leukemia. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek: anafilaxia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: étvágytalanság, dehidráció, hyperuricaemia. Szembetegségek és szemészeti tünetek: conjunctivitis/ceratitis, könnyezés. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: sinus tachycardia, EKG abnormalitások, tachyarrhytmia, atrioventricularis blokk, szárblokk, a balkamrai ejekciós frakció tünetmentes redukciója, pangásos szívelégtelenség. Érbetegségek és tünetek: haemorrhagia, hőhullámok, phlebitis, thrombophlebitis, thromboembolia, sokk. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hányinger /hányás, mucositis / stomatitis, a szájnyálkahártya hiperpigmentációja, nyelőcsőgyulladás, hasi fájdalom, gyomorerózió, gyomor-bélrendszeri vérzés, hasmenés, vastagbélgyulladás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: alopecia, helyi toxicitás, kiütés / viszketés, bőrelváltozások, bőr- és körömelszíneződés, fényérzékenység, a besugárzott bőr túlérzékenysége (radiation recall reaction), csalánkiütés, acralis erythema, palmaris-plantaris erythrodysaesthesia. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: a vizelet vörösre színeződik az alkalmazást követő 1-2 napig. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: amenorrhoea, oligospermia, azoospermia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: rossz közérzet/gyengeség, láz, hidegrázás. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: a transzamináz-szint változása. Doxorubicin tartalmú adjuváns terápiában részesülő korai emlőrákban szenvedő betegek esetében megfigyelt nemkívánatos reakciók: Egy az AC-kezelést a CMF-kezeléssel összehasonlító randomizált nyílt vizsgálatban (NSABP B-15) biztonságossági adatokat gyűjtöttek. A vizsgálatban kb. 2300 olyan korai emlőrákban szenvedő beteg vett részt, akiknél a hónalji nyirokcsomók érintettek voltak. A legfontosabb nemkívánatos események, amelyekről ebben a tanulmányban számoltak be, konzisztensnek bizonyultak a doxorubicin mellékhatás profiljának biztonságossági adataival. A további mellékhatások közé tartozik az alábbi: Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás.

A doxorubicint főleg egyéb citotoxikus gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg. Additív toxicitás alakulhat ki, különösen a csontvelői/hematológiai, és a gyomor-bélrendszeri hatásokat tekintve (lásd Figyelmeztetés pont). A doxorubicin egyéb potenciálisan cardiotoxikus kemoterápiás gyógyszerekkel, valamint a szívműködésre ható egyéb készítményekkel (pl. kalcium-csatorna blokkolókkal) való együttes alkalmazása a terápia alatt a szívfunkciók folyamatos ellenőrzését igényli. A máj- vagy vesefunkciók változását indukáló egyidejűleg alkalmazott terápia befolyásolhatja az doxorubicin metabolizmusára, farmakokinetikáját, terápiás hatékonyágát és/vagy toxicitását (lásd Figyelmeztetés pont). Inkompatibilitás veszélye miatt a doxorubicin nem adható együtt injekcióban vagy infúzióban heparinnal, ill. más gyógyszerekkel. A doxorubicin alkalmazását megelőzően adott paklitaxel a doxorubicin és/ vagy metabolitjai plazmakoncentrációjának növekedését okozza. Bizonyos adatok azt mutatják, hogy ez a hatás kisebb, ha az antraciklint a paklitaxel előtt alkalmazzák. Naponta kétszer 400 mg szorafenibbel történő együttes kezelés esetén a doxorubicin AUC értéke emelkedett (21%-47%) vagy változatlan maradt. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.

Doxorubicin-kezelés csak a citosztatikus kemoterápiában jártas szakorvos által, ill. felügyelete mellett végezhető. A betegnek az előzetes citotoxikus kezelés akut toxicitásából (mint stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia, és generalizált fertőzések) fel kell épülnie a doxorubicin kezelés megkezdése előtt. A doxorubicin szisztémás clearance-e obes (azaz az ideális testsúlynál 130%-kal nagyobb) betegeknél lecsökken. Szívműködés: Az antraciklin-kezelés kockázata a cardiotoxicitás, mely korai (azaz akut) és késői tünetek (azaz késleltetett) formájában jelentkezhet. Korai (akut) tünetek: A doxorubicin akut cardiotoxicitása főként tachycardiaként és/vagy az EKG eltérésként, pl. nem-specifikus ST-T hullám változásként jelentkezik. Tachyarrhythmiát, beleértve a korai kamrai kontrakciókat és a kamrai tachycardiát, bradycardiát; AV blokkot és Tawara-szár blokkot is jelentettek. Ezek az események általában nem jelzik előre a késői cardiotoxicitás kialakulását, ritkán jelentősek klinikailag, és általában nem teszik szükségessé a doxorubicin-kezelés megszakítását. Késői (késleltetett) tünetek: A késleltetett cardiotoxicitás rendszerint a kezelés későbbi szakaszában vagy a kezelés befejezése után 2-3 hónappal alakul ki, de késői esetekről beszámoltak akár több hónappal-évvel a kezelés befejeztét követően is jelentkezhet. A késői cardiomyopathia a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenésben és / vagy a pangásos szívelégtelenség tüneteiben (pl. dyspnoe, tüdő oedema, perifériás oedema, szív- és májmegnagyobbodás, oliguria, ascites, mellkasi folyadékgyülem, galoppritmus) manifesztálódik. Szubacut hatásokat, mint pericarditist / myocarditist szintén leírtak. Az antraciklinek indukálta cardiomyopathia legsúlyosabb formája az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség, és a gyógyszer legfontosabb dózis-limitáló toxicitását reprezentálja. A doxorubicin-kezelés megkezdése előtt a beteg szívfunkcióit meg kell határozni, és a szívfunkciókat ellenőrizni kell a kezelés során is a felmerülő súlyos szívkárosodások kockázatának minimalizálása céljából. A kockázat csökkenthető a LVEF rendszeres ellenőrzésével a kezelés során, és a funkciócsökkenés első jelére a doxorubicin kezelés megszakításával. A szívfunkció ismételt értékelésére (LVEF-értékelés) szolgáló kvantitatív módszerek közé tartozik a MUGA (Multiple Uptake Gated Acquisition, nukleáris medicinális vizsgálat a kamrafunkció meghatározására) vagy az echocardiográfia (ECHO). A terápia kezdetén EKG-val és vagy MUGA-scan, vagy echocardiographiás vizsgálattal történő kardiológiai kivizsgálás javasolt, különösen a fokozott cardiotoxicitási rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. A LVEF MUGA-val vagy ECHO-val történő meghatározását meg kell ismételni, különösen magasabb, kumulatív dózisok esetén. A kamrafunkció meghatározásához használt vizsgálómódszert kell konzisztensen alkalmazni az utánkövetés során. A pangásos szívelégtelenség kifejlődésének valószínűsége 1-2%-ra becsülhető 300 mg/m2 kumulatív dózis alkalmazásakor, ami 450-500 mg/m2 maximális kumulatív dózisig enyhén emelkedik. Ezután a pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata meredeken nő, és ezért nem javasolt a maximális kumulatív dózis nem lépheti át az 550 mg/m2-t. A cardiotoxicitás rizikófatorai között szerepelnek az aktív és látens cardiovasculáris betegségek, a mediastinum/pericardium területét érintő korábbi vagy egyidejű sugárkezelés, egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett korábbi kezelés, illetve egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés a szív kontraktilitását csökkentő vagy cardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. trasztuzumab). Az antraciklinek, köztük a doxorubicin nem alkalmazható egyidejűleg egyéb cardiotoxikus gyógyszerekkel, kivéve ha a beteg szívfunkcióit gondosan ellenőrzik. Egyéb cardiotoxikus szerekkel, különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például a trasztuzumabbal történő kezelést követően az antraciklin kezelésben részesülő betegek szintén fokozott kockázatnak vannak kitéve a cardiotoxicitás kialakulásának tekintetében. A trasztuzumab felezési ideje kb. 28,5 nap, emellett a gyógyszer további 24 héten át a keringésben marad. Ezért, amennyiben lehetséges, legalább 24 hétig a trasztuzumab-kezelés abbahagyását követően a kezelőorvosnak kerülni kell az antraciklin alkalmazását. Ha ez időn belül antraciklin terápiát kezdenek el, a szívfunkciók szoros monitorozása ajánlott. A szívfunkciót szorosan ellenőrizni magas kumulatív dózist kapó vagy kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Azonban doxorubicin-függő cardiotoxicitás alacsonyabb kumulatív dózisoknál és a kockázati tényezők jelenlététől függetlenül is kialakulhat. Doxorubicin alkalmazását követően gyerekeknél és serdülőkorúaknál nagyobb a késői cardiotoxicitás kialakulásának kockázata. A nők nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve, mint a férfiak. Időszakosan utánkövetéses szívfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt ezen hatás monitorozása céljából. A doxorubicin és más antraciklinek vagy antracén-dionok toxicitása összeadódhat. Hematológiai toxicitás Mint más citotoxikus anyag, a doxorubicin is okozhat myelosuppressiót. A doxorubicin-kezelés megkezdése előtt és a terápia alatt minden kezelési ciklusban fel kell mérni a beteg hematológiai státuszát, beleértve a differenciált fehérvérsejtszám meghatározást. A dózisfüggő reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia a legfontosabb manifesztációja a doxorubicin hematológiai toxicitásának, és a gyógyszer leggyakoribb akut dózis-limitáló toxicitása. A leukopenia és a neutropenia nadírja általában a gyógyszer alkalmazását követő 10-14. napon lakul ki, és a fehérvérsejtszám/neutrofil szám a legtöbb esetben a 21. napra normalizálódik. Thrombocytopenia és anaemia szintén kialakulhat. A súlyos myelosuppressio klinikai következményei/tünetei közé tartoznak a láz, fertőzések, sepsis/ septicemia, septicus shock, vérzések, szöveti hypoxia vagy halál. Másodlagos leukémia Preleukémiás fázissal járó vagy anélkül jelentkező másodlagos leukémát írtak le antraciklin, köztük doxorubicin terápiában részesült betegek esetében. A másodlagos leukémia sokkal gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket DNS-t károsító antineoplasztikus szerekkel, sugárkezeléssel kombinálják, ha a beteget előzetesen citotoxikus gyógyszerekkel kezelték, vagy ha az antraciklinek adagját emelték. A látencia időszaka 1-3 év is lehet. Hatása a gyomor-bélrendszerre. A doxorubicin emetogén. Általában már a kezelés elején mucositis/ stomatitis lép fel, és súlyosabb esetben néhány nap múlva a nyálkahártya kifekélyesedéséhez vezethet. A legtöbb beteg esetében azonban ez a mellékhatás a terápia harmadik hetére megszűnik. Májműködés. A doxorubicin eliminációja elsősorban a hepatobiliaris rendszer útján megy végbe. A szérum bilirubinszintet monitorozni kell a doxorubicin-kezelés előtt és a terápia alatt is. Megemelkedett bilirubinszint esetén a clearance megnyúlása, ezzel a doxorubicin általános toxicitásának növekedése tapasztalható. Ilyen esetekben dóziscsökkentés javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak doxorubicint (lásd Ellenjavallat pont). Az injekció alkalmazásával kapcsolatos tudnivalók. Ha ismételten ugyanabba a vénába, vagy kis vénába történik az injektálás, phlebosclerosis léphet fel. Ha pontosan követjük a javasolt alkalmazás menetét, ezzel minimalizálható a vénagyulladás/ thrombophlebitis kockázata az infúzió bekötésének helyén (lásd Adagolás pont). Extravasatio Intravénás alkalmazás során fellépő extravasatio fájdalom, súlyos szövetkárosodás (hólyagosodás, súlyos fokú cellulitis) és nekrózis kialakulását eredményezheti. A doxorubicin intravénás adagolása során az extravasatióra utaló tünetek esetén a gyógyszerinfúzió adását azonnal le kell állítani. Tumor-lízis szindróma A doxorubicin hyperuricaemiát okozhat a megnövekedett purin katabolizmus következményeként, amely kísérőjelensége a hatóanyag-által indukált gyors tumorsejt szétesésnek ("tumor-lízis-szindróma"). A kezdő terápiát követően ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-foszfát- és kreatinin-szintjét. A hidratáció, a vizelet lúgosítása valamint a hyperuricaemia megelőzése céljából alkalmazott allopurinol profilaxis csökkentheti a tumor-lízis szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszupresszív hatások/Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt: Kemoterápiás szerekkel, köztük a doxorubicinnal történő kezelés következtében immunkomprimált betegek élő, vagy élő attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Doxorubicin-kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Egyéb A doxorubicin fokozhatja egyéb daganatellenes terápia toxicitását. A ciklofoszfamid indukálta haemorrhagiás cystitis és a 6-merkaptopurin okota hepatotoxicitás fokozódásáról számoltak be. Sugárzás/radioterápia indukálta toxicitást (myocardium, nyálkahártya, bőr és máj) szintén beszámoltak. Más citotoxikus szerekhez hasonlóan thrombophlebitisről és thromboemboliás eseményekről, köztük tüdőembóliáról (néhány esetben halálos kimenetelűről) számoltak be a doxorubicin alkalmazásával összefüggésben. További figyelmeztetések a doxorubicin egyéb alkalmazási módjainak megfelelően Intravesicalis alkalmazás A doxorubicin intravesicalis alkalmazása a kémiai cystitisnek megfelelő tüneteket (dysuria, polyuria, nycturia, stranguria, haematuria, diszkomfort érzés a hólyagban, nekrózis a hólyag falában) és hólyagkonstrikciót okozhat. Megfelelő figyelmet kell fordítani a katéterezési nehézségekre (masszív intravesicalis tumor okozta urethra obstrukció!). Intraarteriális alkalmazás A doxorubicin intraarterialis alkalmazása (katéteren keresztüli embolizáció) a primer hepatocellularis carcinoma vagy a májmetasztázisok lokális vagy regionális kezelésére alkalmazható. Az intraarteriális alkalmazás (a szisztémás toxicitáson túl, mely minőségileg az intravénás doxorubicin alkalmazásakor megfigyelthez hasonló) okozhat még gastro-duodenalis ulcust (valószínűleg azért, mert a gyógyszer bejut a gyomor artériába is), valamint a gyógyszer által indukált sclerotisaló cholangitis következményeként epeút szűkületet eredményezhet. Az alkalmazás ezen módja a perfundált szövetek kiterjedt nekrózisához vezethet. A fertilitás károsodása/Reprodukciós hatás: A mutagenitás az emberi spermiumok kromoszomáinak károsodásában nyilvánul meg. Állandósulhat az oligospermia vagy azoospermia, bár esetenként a spermiumszám visszatér a normális szintre. Ez a kezelés befejezése után néhány évvel is bekövetkezhet. Doxorubicin-kezelés alatt a férfiaknak megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség és szoptatás A fertilitás károsodása: Nőknél a doxorubicin infertilitást okozhat a gyógyszer alkalmazása során. A doxorubicin amenorrhoeát eredményezhet. Az ovuláció és a menstruáció visszatérhet a kezelés befejeztét követően, bár korai menopauza is kialakulhat. Férfiaknál a doxorubicin mutagén és kromoszómakárosodást indukálhat a human spermiumban. Az oligspermia vagy azoospermia tartós lehet, azonban a spermiumszám normális értékre történő visszatéréséről is beszámoltak egyes esetekben. Ez néhány évvel a terápiát követően alakulhat ki. Doxorubicin kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség: A doxorubicin embriotoxikus potenciálját in vitro és in vivo vizsgálatokban egyaránt megerősítették. A doxorubicin az anyaállatra és a magzatra egyaránt toxikusnak bizonyult, ha a gyógyszert nőstény patkányoknak párzás, terhesség és szoptatás előtt vagy alatt adták. Az állatkísérletek eredményei szerint a doxorubicin mutagén, karcinogén, teratogén és embriotoxikus, ezért terhesség idején általában nem vagy csak az előny /kockázat szigorú mérlegelésével alkalmazható. A doxorubicin magzati károsodást okozott, amikor egy terhes nő kezelésére alkalmazták. Ha egy nő a terhessége során doxorubicint kap vagy akkor lesz terhes, amikor a gyógyszert szedi, akkor a beteget fel kell világosítani a magzatot fenyegető veszély lehetőségéről. Szoptatás: Egy szoptatós beteg anyatejébe kiválasztódott a doxorubicin. A csúcskoncentrációja 24 órával a kezelés elkezdése után jelentkezett és a megfelelő plazmakoncentrációnál körülbelül 4,4-szer volt magasabb. 70 mg/m2 doxorubicin 15 perces intravénás infúzióban, valamint 100 mg/m2 ciszplatin 26 órás intravénás infúzióban történő alkalmazásakor a doxorubicin 72 óráig volt a tejben kimutatható. A doxorubicinolnak a tejben mért csúcskoncentrációja a 24. órában 0,11 mcg/ml, a 24. óráig mért AUC-értéke 9,0 mcgh/ml volt, ugyanakkor a doxorubicin AUC-értéke 5,4 mcgh/ml-nek felelt meg. A kezelés alatt a szoptatást meg kell szakítani. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Túladagolás Akut túladagolás súlyos myelosuppressiót (főként leukopeniát és thrombocytopeniát), a gastrointestinalis traktusra kifejtett toxikus hatást (főként mucositist) és akut cardiális elváltozásokat eredményez.

Farmakoterápiás csoport: Anthracyclinek és rokon vegyületek A doxorubicin citosztatikus hatású antraciklin- glikozid. Ismeretes, hogy az antraciklinek az eukarióták számos biokémiai és biológiai funkcióját befolyásolják, a doxorubicin citotoxikus és/vagy antiproliferatív tulajdonsága mégsem tisztázott teljesen. Amikor a vegyület bekerül a sejtbe, elsősorban annak kromatin állományához kötődik. A doxorubicin komplexet képez a DNS-sel és a bázispárok közötti interkaláció révén meggátolja a DNS és az RNS szintézist az osztódási ciklus "S" fázisában. Újabb vizsgálatok szerint a komplex gátolja a DNS hasítását a topoizomeráz II révén és ez a harmadlagos DNS szerkezet teljes bomlásához vezet. A hatás a kémiailag releváns dózistartományban figyelhető meg. A doxorubicin redox folyamatoknak is részese lehet; nagyszámú NADPH-hoz rendelt sejtreduktáz képes a doxorubicint szemikinon-szabadgyökké redukálni, amely molekuláris oxigénnel reagálva erősen citotoxikus vegyületeket képez, peroxidokat, hidroxil gyököket, valamint hidrogén-peroxidot. Ezek a szabad gyökök hozzájárulnak a doxorubicin kardiotoxicitásához. A doxorubicin a sejtmembrán lipidjeihez kötődve, annak számos funkcióját is képes befolyásolni. A doxorubicin citotoxicitása és antiproliferatív hatása a felsorolt mechanizmusokra vezethető vissza. Sejtkinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a doxorubicin aktív az egész sejtciklus folyamán és a köztes fázisokban is. Ezért a gyorsan szaporodó sejtek / szövetek, mint a tumorok (de a csontvelő, a gyomor-bélnyálkahártya, szájnyálkahártya, hajtüsző is) a legérzékenyebbek a doxorubicin sejtszaporodást gátló hatására. Klinikai vizsgálatok A korai emlőrák adjuváns terápiájában alkalmazott doxorubicin tartalmú kezelési sémák hatásosságát elsősorban az Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) 1998-ban publikált meta-analízis adatai alapján állapították meg. Az EBCTCG az elsődleges adatokat a korai emlőrákkal foglalkozó releváns tanulmányokból - publikált és a nem publikált vizsgálatokból egyaránt -gyűjti, és ezeket az analíziseket rendszeresen frissíti. Az adjuváns kemoterápiás vizsgálatok elsődleges végpontja a betegségmentes túlélési idő (Disease Free Survival, DFS) és a teljes túlélési idő (Overall Survival, OS) volt. A meta-analízisek lehetővé tették a ciklofoszfamid, metotrexát, és 5-fluorouracil (CMF) tartalmú kezelés összehasonlítását a kemoterápia mentes kezeléssel (19 vizsgálat 7523 beteg részvételével) valamint a doxorubicint-tartalmazó sémák összehasonlítását az aktív kontrollként alkalmazott CMF-kezeléssel (6 vizsgálat 3510 beteg részvételével). A fenti vizsgálatokból összesített DFS és OS paraméterek felhasználásával becsülték meg a CMF-kezelés hatásosságát a kemoterápia mentes kezeléshez képest. A CMF-kezelés DFS paraméterének kockázati aránya 0,76 (95%-os CI 0,71-0,82), az OS paraméterek kockázati aránya 0,86 volt (95%-os CI 0,80-0,93) a kemoterápia mentes kezeléssel összehasonlítva. A CMF-kezelés hatásosságának konzervatív becslése (a kockázati arány 2-oldalú, 95%-os konfidencia tartományának alsó értéke alapján) és a CMF- kezelésnek a DFS paraméterre gyakorolt 75%-os hatása alapján megállapították, hogy a doxorubicin tartalmú sémák nem bizonyulnának kevésbé hatásosnak (inferiornak) a CMF-kezelésnél, feltéve hogy a kockázati arány 2-oldalú, 95%-os konfidencia tartományának felső értéke 1,06-nál kisebb, azaz a CMF-nél 6%-kal kevésbé "rossz". A fentihez hasonlóan 1,02-es küszöbérték volna szükséges az OS paraméter esetében. Az EBCTCG meta-analízisben hat randomizált vizsgálat hasonlította össze a doxorubicint-tartalmazó sémákat a CMF kezeléssel. Összesen 3510 olyan korai emlőrákban szenvedő nő esetében folytattak értékeléseket, akiknél a hónalji nyirokcsomók érintettek voltak. A nők körülbelül 70%-a menopausa előtt, míg 30%-a menopausa után állott. A meta-analízis során 1745 első visszaesés, illetve 1348 halálozás fordult elő. Az analízis kimutatta, hogy a doxorubicin tartalmú sémák elérték a historikus adjuváns CMF-kezelés 75 %-os hatását a DFS paraméterre és így hatásosnak bizonyultak. A DFS paraméterek kockázati aránya (dox: CMF) 0,91 (95%-os CI 0,82-1,01), míg az OS paraméterek aránya 0,91 (95%-os CI 0,81-1,03) volt. Az EBCTCG meta-analízisben szereplő hat vizsgálat közül a legnagyobb egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt (NSABP B-15), amelyet körülbelül 2300 olyan korai emlőrákban szenvedő nő beválasztásával folytattak (80% menopausa előtt, 20% menopausa után), akiknél érintettek voltak a hónalji nyirokcsomók. Ebben a tanulmányban 6 konvencionális CMF ciklust hasonlítottak össze 4 doxorubicinből és ciklofoszfamidból (AC) álló ciklussal, és az ezt követő 3 CMF-ciklussal. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a DFS vagy az OS paraméterek tekintetében.

Felszívódás: A doxorubicin per os adva nem szívódik fel. Mivel rendkívül szövetkárosító tulajdonságú, csak intravascularisan (intravénásan vagy intraarteriálisan) és intravesicalisan alkalmazható. Megoszlás: Alkalmazást követően testszerte gyorsan eloszlik. Ezt tükrözi a gyors (5-10 perces) kezdő plazmafelezési idő és a 20-30 l/ kg "steady state" megoszlási térfogat. A doxorubicin nem jut át a vér-agy gáton mérhető mennyiségben. A doxorubicin és metabolitjai erősen kötődnek a plazmafehérjékhez (kb. 74-76%-ban), mely kötődés 2 mcM-ig nem koncentrációfüggő. Metabolizmus: Elsődlegesen a májon keresztül metabolizálódik. Fő metabolitja az aldoketoreduktáz hatására keletkező 13-OH doxorubicinol, ami bizonyos mértékben még antitumor hatású. A doxorubicin és a 13-OH-doxorubicinol az epében és a vizeletben is dominánsan mutatható ki. Kiválasztódás: Iv. alkalmazást követően a hatóanyag plazmaszintje multiexponenciálisan csökken, mind a doxorubicin, mind a 13-OH-doxorubicinol esetén. 24-48 óra végső felezési idővel. A beadott adag 40-50 %-a 7 nap alatt az epén keresztül és kb. 5%-a 5 napon belül a vesén át választódik ki. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egerekben, ill. patkányokban az LD50 érték 21,9 ill.12,5 mg/kg, kutyákban 2,0 mg/kg. Egyszeri alkalmazást követően a legfontosabb vizsgált célszervek a vérképzőrendszer és különösen a kutyákban a gyomor-bélrendszer. Ismételt alkalmazás után a toxikus hatást patkányokban, nyulakban és kutyákban vizsgálták. A célszervek az előbbieken kívül a vese, a máj és a reprodukciós szervek voltak. Akut, szubakut és cardiotoxikológiai vizsgálatok valamennyi specieszre nézve cardiotoxikusnak találták a doxorubicint. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok genotoxikusnak, a reprodukciós szervekre toxikusnak, patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak, patkányokban teratogénnek találták a doxorubicint. Nincsenek adatok állatok peri-és postnatalis időszakban történt doxorubicin kezeléséről. Mint más antraciklinek és citotoxikus vegyületek, a doxorubicin is karcinogén patkányokban. Patkányokban az emlőtumor gyakoriságának fokozódását jelentették, nőstény kutyákban a folliculus érés lassulását / leállását észlelték. Állatkísérletekben a doxorubicin toxikusnak bizonyult a hímek reprodukciós szerveire, hereatrófiát, a spermavezetékek diffúz degenerációját és hypospermiát okozva. Biztonsági vizsgálatok kutyákban extravasatio következtében kialakuló szöveti nekrózist mutattak.