Rosszindulatú daganatos betegségek kombinált, szisztémás kemoterápiája: – A következő területek pikkelysejtes carcinomája: fej- és nyak, bőr, tüdő, nyelőcső, méh­nyak, vulva és penis. – Csírasejtes daganatok: testicularis (seminoma, non-seminoma), ovariális, mediastinális. – Hodgkin- és non-Hodgkin malignus lymphomák. – Anaplastikus pajzsmirigy carcinoma. A bleomicin a kombinált kemoterápiás kezelés része, mely a betegség stádiumától függően a gyógyító- vagy tüneti kezelés része. Rosszindulatú daganatok intraarteriális kemoterápiája: – A fej- és nyaki régió pikkelysejtes daganatai A bleomicin a kombinált regionális kemoterápia része azon inoperábilis tumorok esetében, melyeket előzetesen sugárkezeltek. A pleurális- és pericardiális üregek beöblítése malignus folyadékgyülemek kezelése céljából – pleurodesis, pericardodesis: A bleomycin a tüneti kezelés része azon, szubjektív tüneteket okozó malignus folyadékgyülemek esetében, melyek szisztémás kemoterápiával nem befolyásolhatók. Az indikáció független az elsődleges tumor szövettani típusától. A pleurodesis és pericardodesis leggyakrabban a következő esetekben indokolt: – Emlődaganat. – Tüdődaganat. – Malignus Hodgkin- és non-Hodgkin lymphomák. – Petefészek daganat.

– Obstructiv vagy restrictiv tüdőbetegségek. – Anuriával vagy oliguriával járó akut veseelégtelenség. – Uraemia. – Szívelégtelenség. – Terhesség vagy szoptatás. – Bleomicin túlérzékenység.

Alkalmazásához és a megfelelő adag meghatározásához elengedhetetlen a vonatkozó szakirodalom ismerete. Az egyszeri adagokat és az adagolás időközét az alkalmazási területtől és a kezelt betegség természetétől, valamint a beteg életkorától és általános állapotától függően kell meghatározni. A bleomicin beadása: – Szisztémás beadás: i.v. bolus, i.m. injekció, subcutan injekció. – Intraarteriálisan: gyors, vagy lassú cseppinfúzió. – Intracavitálisan: gyors infúzió formájában. A Bleomycin-Teva 15 Egység por oldatos injekcióhoz porampulla formájában kerül forgalomba, melynek tartalmát 0,9 %-os fiziológiás sóoldatban vagy 5 %-os glükóz oldatban kell feloldani használat előtt. Intravénás beadás esetén a 15 Egység (15 mg) (1 ampulla) Bleomycin-Teva-t 5-20 ml össztérfogatra kell hígítani, intramuscularis vagy subcutan beadáshoz pedig 5 ml-re. Intraarteriális beadáshoz a Bleomycin-Teva oldatos injekciót 200-1000 ml-re kell hígítani. Intracavitalis használatkor a Bleomycin-Teva oldatos injekciót gyors infúzióként kell bejuttatni, a kí­vánt térfogatra hígítani pedig fiziológiás konyhasó oldattal kell (lásd adagolási táblázat). A bleomicin dózisát általában a megfelelő terápiás protokollnak megfelelően állapítják meg. A protokoll szerint heti-, kétheti-, illetve havi ciklusokban folyik a kezelés. A standard egyszeri dózisok a következőkben kerültek meghatározásra: A bejuttatás módja Egyszeri dózis Megjegyzés Szisztémás beadás 15-20 mg i.m. beadás esetén a napi iv., i.m. (10 mg/m²) adagot két részletben kell beadni. Intraarteriális beadás 5-15 mg fej- és nyaki tumorok esetén Intracavitális beadás malignus folyadékgyülemek esetén Intrapleurálisan 60 mg 50-100 ml-re hígítva Intracardiálisan 15-60 mg 20-30 ml-re hígítva Intraperitoneálisan 60-90 mg Intramuscularis injekció: Szükség esetén helyi érzéstelenítőszerrel elegyítve is befecskendezhető. Az intramuscularis injekciót ismételten ugyanarra a helyre beadva lokális reakció léphet fel, ezért ajánlott állandóan váltogatni az injekció befecskendezésének helyét. Intravénás injekció: Feloldás után lassan, 5-10 perc alatt kell befecskendezni. Az injekciót nem szabad túlságosan gyorsan beadni, mert ebben az esetben túlságosan magasra emelkedik a vér bleomicin koncentrációja, ami a pulmonalis keringésen áthaladva tüdőkárosodást okozhat. Intravénás infúzió: Az elkészített oldatot rövid, 30 perces infúzióban kell beadni, azonban több napon keresztül is adható. Anaphylaxiás reakció veszélye miatt lymphomás betegek kezelésekor alacsonyabb kezdő adag (pl. 2-3 Egység) alkalmazása válhat szükségessé. Ha nem lép fel akut reakció, a továbbiakban a szokványos adagolási rend szerint alkalmazható a bleomicin. A bleomicint sugárterápia kiegészítéseképpen vagy kombinált kezelés összetevőjeként alkalmazva fokozódhat a toxikus mellékhatások veszélye, ezért csökkenteni kell az adagját. A bleomicin maximális kumulatív adagja felnőttekben – tekintettel a nemkívánatos pulmonalis mellékhatásokra – nem haladhatja meg az alábbi táblázatban meghatározott értékeket: Életkor Maximális kumulatív dózis Heti adag 15-60 év 400 Egység 30-60 Egység 60-70 év 200-300 Egység 30-60 Egység 70-80 év 150-200 Egység 30 Egység > 80 év 100 Egység 15 Egység A 15 év alatti gyermekek esetében az adagok külön protokollban meghatározottak. Az átlagos adag 10-15 mg, és max. 6 kezelési ciklus végezhető. 10 ttkg alatti kisgyermekek esetében az egyszeri adag nem haladhatja meg a 0,5 mg/ttkg-ot. Esetükben is max. 6 kezelési ciklus végezhető. A bleomicin kumulatív adagja gyermekek esetében kb. 90-100 mg. Veseelégtelenség esetén a gyógyszermennyiséget a szérum-kreatinin függvényében kell módosítani. Szérum-kreatinin Bleomicin dózis mg % mikromol/l < 2 < 177 100 % 2-4 177-354 50 % > 4 > 354 25 % vagy a kezelés leállítása

A mellékhatások gyakoriságát a következők szerint adtuk meg: nagyon gyakori (³1/10), gyakori (³1/100 – <1/10), nem gyakori (³1/1000 –<1/100), ritka (³1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka: Perifériás gangréna (ujjbegyek) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert: Tumoros fájdalom Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Haemolytikus uraemiás szindróma Nem ismert: Csontvelő depresszió, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anafilaxiás reakció Nem gyakori: Idioszinkráziás gyógyszerreakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: Étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Agyi keringési elégtelenség Nem ismert: Az ujjak paraesthesiája, hyperaesthesiája, agyi arteritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: Myocardialis infarktus, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Érbetegségek és tünetek Nem ismert: Hypotensio, Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Interstitialis pneumonia, tüdőfibrózis, pulmonalis toxicitás* * Részben az érfalak elaszticitását érintő vaszkuláris változások fordulnak elő a tüdőben. Ha megmagyarázhatatlan köhögés, dyspnoe, a bázison krepitáció vagy a mellkasröntgenen diffúz retikuláris árnyékoltság jelenik meg, bármelyik jelenség önmagában is elég indok a bleomicin adásának leállítására, amíg a bleomicin toxicitást, mint lehetséges okot ki nem zárták. Radiológiailag a bleomicin által kiváltott pneumonitis nemspecifikus foltos árnyékoltságot okoz, általában az alsó tüdőmezőkben. A légzésfunkcióban észlelhető leggyakoribb változások a teljes tüdő volumen és a vitálkapacitás csökkenése. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Stomatitis Nem ismert: Hányinger, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Bőrelváltozások (a bőr megvastagodása, striák, hólyagcsák, hiperpigmentáció, hiperkeratózis, pirosság, az ujjvégek duzzanata, a köröm elszíneződése, nyomásnak kitett helyeke, mint a könyök, a bőr duzzanata, hajhullás). A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: Izomfájdalom, végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Nyálkahártyát érintő rendellenességek Nem ismert: Nyálkahártya-gyulladás, a nyálkahártya kifekélyesedése, láz, fáradtság, fájdalom az injekció helyén, valamint intravénás adás esetén artériás hypotensio és vénás elzáródás Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem ismert: Fogyás

Bleomicin és BCNU, mitomicin-C, ciklofoszfamid, ill. metotrexát egyidejű adásakor fokozott a pulmonalis toxicitás kockázata. Nephrotoxikus hatású szerek, többek között egyes citosztatikumok (pl. ciszplatin) egyidejű alkalmazásakor lelassulhat a renális elimináció és emiatt fokozódhat a bleomicin toxikus mellékhatásainak a kockázata. Bleomicinnel kezelt betegeken csökkenhet a digoxin orális biohasznosulása és terápiás hatása, valamint a fenitoin vérszintje. A mellkas területére alkalmazott korábbi vagy aktuális sugárterápia esetén gyakrabban, ill. súlyosabb formában jelentkezik a bleomicin pulmonalis toxicitása. Tiszta oxigénnel (pl. műtét közben) lélegeztetett betegeken nagyobb valószínűséggel okoz pulmonalis toxicitást a bleomicin. Ennek megfelelően mind a műtét ideje alatt, mind a postoperatív szakban ajánlott csökkentett koncentrációban adagolni az oxigént. Bleomicin és Vinca-alkaloidok kombinációival kezelt heredaganatos betegekben Raynaud-szindrómának megfelelő tünetcsoportot észleltek: az acrák ischaemiája következtében a kéz- és lábuj­jakon, valamint az orrcsúcson szövetnekrózis alakulhat ki.

Relatív kontraindikációk: – Veseelégtelenség. – Szívbetegség, mely szívelégtelenséget okozhat. – Folyamatban lévő mellkasi sugárkezelés. – 70 év feletti életkor. – Lezajlófélben lévő varicella zooster fertőzés. A bleomicint kizárólag a daganatellenes szerek használatában jártas szakorvos gondos felügyelete alatt szabad alkalmazni, lehetőleg onkológiai terápiára szakosodott intézményben. A bleomicin-kezelés ideje alatt, ill. ezt követően további 8 héten keresztül rendszeres időközönként ellenőrizni kell a betegek légzésfunkcióját és mellkasröntgen-felvételeket kell készíteni. A mellkas területére adott egyidejű sugárkezelés esetén gyakrabban szükséges röntgenfelvételeket készíteni. A légzésfunkciós paraméterek (különösen a szénmonoxid-diffúziós kapacitás és a vitálkapacitás) monitorozásával gyakran idejekorán felismerhető a bleomicin okozta tüdőkárosodás. Ha látszólag ok nélküli köhögés vagy dyspnoe jelentkezik, ill. crepitatio észlelhető a tüdő bázisa fölött, vagy diffúz, reticularis rajzolat jelenik meg a mellkasröntgenen, abba kell hagyni a bleomicin adását és ki kell zárni a toxikus tüdőkárosodás lehetőségét. Ajánlott antibiotikumokat és kortikosztero­idokat adni. Toxikus tüdőkárosodás esetén nem szabad folytatni a bleomicin-kezelést. Valószínű, hogy a bleomicint rövid időtartamú infúzióban beadva csökkenthető a légzőszervek károsodásának kockázata. Noha 400 E (225 Egység/m²) kumulatív dózis alkalmazásakor egyértelműen nagyobb mértékű a bleomicin toxicitása; jelentősen alacsonyabb adagok adása után is felléphetnek toxikus mellékhatások. Ez a veszély különösen az időskorúakat (lásd 4.2), máj- vagy veseelégtelenségben, ill. tüdőbetegségben szenvedőket, korábban tüdő-irradiációval kezelt, ill. jelenleg oxigén terápiában részesülő betegeket fenyegeti. Idős korban fokozódik a szervezet bleomicin iránti érzékenysége. A beadott bleomicin adag 2/3-a változatlan formában, a vizelettel ürül ki a szervezetből; az excretio mértéke nagymértékben függ a veseműködés állapotától. Beszűkült veseműködésű betegeken szokványos dózisok adása után is magas plazmaszint alakul ki. A bleomicin a hím, ill. női ivarsejtekre potenciálisan teratogén és mutagén hatású gyógyszer, ezért a kezelés ideje alatt, ill. ezt követően még 3 hónapon keresztül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Extravasatio A bleomicin injekció véletlen paravénás beadása után rendszerint nem szükséges beavatkozás. Kétely esetén (pl. tömény oldat alkalmazásakor, vagy ha túlságosan sclerotikusak a szövetek) élettani sóoldatos öblítés végezhető. A bleomicin alkalmazása során a citosztatikum oldatok előkészítésére és beadására vonatkozó óvó rendszabályok betartásával kell eljárni (lásd 6.6).

Nincs elegendő adat arról, hogy a bleomicin milyen mértékben bizonyul ártalmasnak emberi terhességben. Mindenesetre, a bleomicin átjut a placentán és állatkísérletekben magzatkárosító hatású. Farmakológiai aktivitása alapján ítélve feltételezhetően ártalmas hatású, ezért a terhesség (különösen az első trimester) ideje alatt nem szabad bleomicint adni. A bleomicin-kezelés ideje alatt mellőzni kell a szoptatást.

Az alkalmazás módjából eredően és a szükséges óvintézkedések betartása esetén aligha fordulhat elő túladagolás. Mindazonáltal, a bleomicin túladagolása után akut reakció (hypotonia, láz, tachycardia, és keringési sokk) alakul ki. Tüneti kezelést kell alkalmazni és gondosan monitorozni kell légzésfunkciót, valamint a haematológiai paramétereket. Légzőszervi szövődmények kialakulásakor kortikoszteroidot és széles spektrumú antibiotikumot kell adni. A túladagolást követő pulmonalis toxicitás fibrózist okoz, ezért csak korai felismerés és kezelés esetén reverzibilis.

A bleomicin hasonló szerkezetű, lúgos vegyhatású, vízben oldódó, citosztatikus hatású, glikopeptid típusú antibiotikumok elegye. A bleomicin a DNS szimpla vagy kettős szálaiba ékelődve töréseket idéz elő és ezáltal gátolja a sejtek osztódását, szaporodását, és DNS-szintézisét. Kisebb mértékben az RNS és a fehérjék szintézisére is hat. A bleomicin szöveti specificitása az intracelluláris inaktiváció mértékében mutatkozó különbségeken alapul. A G2 és M fázis­ban lévő sejtek, valamint a csekély mennyiségű bleomicin hidrolázt tartalmazó hámsejtek érzékenyek a bleomicin hatásaira. Bleomicin-érzékeny (normál vagy daganatos) szövetekben gyakran észlelhetők kromoszóma-rendellenességek (kormoszómák feltöredezése, kromatid-törések, transzlokáció). A citosztatikumok többségével ellentétben a bleomicin alig károsítja a csontvelőt, nem fejt ki immun­szuppresszív hatást, továbbá neuro- és cardiotoxikus hatása sincs. Heretumor miatt bleomicinnel kezelt betegeken koszorúér-károsodást észleltek. Kedvező toxicitási profilja következtében a bleomicin előnyösen kombinálható egyéb citosztatikumokkal.

A bleomicin parenterálisan alkalmazandó készítmény. 15 Egység/m² bleomicint bolus injekcióban intravénásan adva 1-10 x 10^-3 Egység/ml maximális plazmakoncentráció érhető el. 15 Egység/m² bleomicint intramuscularisan adva 1 x 10^-3 Egység/ml maximális plazmakoncentráció érhető el 30 perccel a beadást követően. Napi 30 Egység bleomicint folyamatos infúzióban adva 4-5 napon keresztül 100-300 x 10^-6 Egység/ml átlagos steady state plazmakoncentráció érhető el. Eloszlás: A bleomicin rövid idő alatt eloszlik a szervezetben. A legmagasabb szöveti koncentrációt a bőrben, a tüdőben, a peritoneumon és a nyirokban éri el; a csontvelőben csupán alacsony koncentrációban mutatható ki. Az intravénásan adott bleomicin nem mutatható ki a liquorból. A bleomicin eloszlási térfogata emberben (kb. 22 liter) meghaladja az extracelluláris víztér térfogatát. A szisztémás keringésbe juttatott bleomicin csupán csekély hányada kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: A bleomicin biotranszformációjának mechanizmusai nem teljesen ismertek. In vivo különösen a plazmában, a májban és más zsigerekben, ill. kisebb mennyiségben a bőrben és a tüdőben is megtalálható bleomcin hidroláz bontja le. Elimináció: Az egyszeri, i.v. bolusban adott bleomicin rövid idő alatt, két fázisban eliminálódik a keringésből. A rövidebb (t_½a: 10-25 perc) kezdeti fázist hosszabb (t_½b: 2-6 óra) terminális fázis követi. Folyamatos intravénás infúzióban adva akár 9 órára is megnyúlhat a bleomicin eliminációs felezési ideje. A beadott adag kb. 2/3-a változatlan formában, feltehetően glomeruláris filtrációval eliminálódik. A dózis zöme 8-12 órán belül a vizelettel kiürül a szervezetből. Ennek megfelelően a bleomicin kiválasztása nagymértékben függ a veseműködéstől. Beszűkült veseműködésű betegeken a szokásos adagok adása után is meredeken emelkedik a bleomicin plazmakoncentrációja. A tapasztalatok szerint a bleomicin haemodialízissel nehezen távolítható el a vérkeringésből.