A készítmény alkalmas a tobramicinre érzékeny kórokozók által kiváltott súlyos bakteriális fertőzések kezelésére: · Egyes központi idegrendszeri fertőzések kezelésére, mint meningitis, septicaemia és neonatális szepszis; · Egyes gastrointestinalis fertőzések kezelésére (szekunder peritonitis); · Komplikációval járó, illetve visszatérő urogenitális fertőzések kezelésére (pyelitis, pyelonephritis, cystitis); · Alsó légúti fertőzésekben (pneumonia, bronchiolitis, súlyos bronchitis); · Endocarditis; · Bőr-, csont-, lágyrész infekciók esetén, beleértve az égéseket is; · Cysticus fibrosis kezelésére; A tobramicin választható egyes súlyos, Staphylococcus okozta fertőzésekben, amikor a penicillin vagy más kevésbé toxikus antibiotikumok ellenjavalltak, és amikor a baktérium-érzékenységi teszt és a klinikai megítélés ezt indokolja.

A készítmény hatóanyagával (tobramicinnel) ill. más aminoglikoziddal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás időszaka. A készítmény tartósítószer-tartalma miatt intrathecalisan nem szabad alkalmazni!

A tobramicint (a többi aminoglikozid származékhoz hasonlóan) csak húgyúti infekciókban alkalmazzák monoterápiában. A többi esetben β-laktám antibiotikummal (penicillin, cefalosporin) vagy anaerobok esetében klindamicinnel, metronidazollal kombinálva alkalmazzák. A terápiát lehetőleg mikrobiológiai vizsgálat és az antibiotikum-érzékenység meghatározása előzze meg. Sürgős esetben a kezelés megkezdhető bakteriológiai eredmény nélkül is, de a mikrobiológiai vizsgálathoz a mintavétel lehetőleg történjen meg az első adag beadása előtt. Intravénásan és intramuscularisan adható. Felnőtteknek: 1. Normális veseműködés esetén szokásos egyszeri adagja 1,0-1,5 mg/ttkg 8-12 óránként, a fertőzés súlyossága szerint. Cysticus fibrosisban 6-10 mg/ttkg/nap im. vagy iv. 3 részre elosztva. Napi egyszeri adagolás esetén az infúzió időtartama 60 perc. Húgyúti infekcióban a Brulamycin javasolt dózisa 1,5-3,0 mg/ttkg/nap. 2. A teljes napi dózis egyszeri adagolása, amely 40-50 ml/perc kreatinin-clearance felett javasolt. Az infekció súlyosságától függően 3-6 mg/ttkg/nap im. vagy 30-60 perces infúzióban. Az egyszeri napi dózis magasabb csúcs- és alacsonyabb minimum koncentrációt biztosít, ami biztonságosabb és megbízhatóbb terápiát eredményez. A hosszú posztantibiotikus effektus következtében a baktériumok újranövekedése akkor is gátolt, amikor az aminoglikozid koncentrációja a MIC érték alá csökkent. Az újfajta dozírozással a terápiás index javítható, a hosszabb adagolási intervallum lehetővé teszi az antibiotikum-szint toxicitás szempontjából kritikus érték alá csökkenését. 3. Beszűkült vesefunkció esetén 1 mg/ttkg telítő adagot követően normál adagokat kell adni hosszabb időközönként. A dózisok megállapítása és az adagok közötti időtartam meghatározása a szérum kreatinin-szint, a kreatinin-clearance és a szérum tobramicin-szint alapján történik az alábbiak szerint: A Brulamycin injekció adagolási intervalluma 1 mg/ttkg dózis alkalmazása esetén:

Szérum kreatinin		Kreatinin-clearance	Rögzített dózis változtatható adagolási időszakokkal
mg%	µmol/l	ml/perc	egyszeri dózis 1 mg/ttkg
1,3	<114,9	70	8 óránként
1,4-1,9	123,8-168	69-40	12 óránként
2,0-3,3	176,8-291,7	39-20	18 óránként
3,4-5,3	300,6-468,5	19-10	24 óránként
5,4-7,5	477,4-663	9-5	36 óránként
>7,6	>671,8	<4	48 óránként

Közvetlen életveszélyt jelentő súlyos fertőzések esetén az általában alkalmazott 1 mg/ttkg dózis 150%-a is adható. Ez a dózis a beteg állapotának javulása esetén azonnal csökkenthető. Krónikus hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél általában a szokásos dózis 2/3-át javasolt adni minden egyesdialízis -kezelést követően. Az adagolási mintát a beteg gondos klinikai és laboratóriumi monitorozásával együtt kell alkalmazni, és szükség szerint módosítani kell. Mivel az egyéni ingadozás jelentős lehet, ha mód van rá, ajánlatos a tobramicin-szintjét ellenőrizni. A maximális érték 1 órával az injekció vagy 30 perccel a 30-60 perces infúzió befejezése után mérhető. 1 mg/ttkg beadása után várható csúcskoncentráció 4-7 mg/l, 3 mg/ttkg beadása után 9‑12 mg/l. Mindkét dozírozási formánál úgy kell irányítani a gyógyszer adagolását, hogy a következő esedékes injekció előtt mérhető minimumkoncentráció 2 mg/1 alá csökkenjen. A tobramicin szérumszintjének ellenőrzése javasolt a terápia megkezdését követő 48 órán belül, majd normál értékek, illetve változatlan vesefunkció esetén hetente 1-2 alkalommal. Napi egyszeri dozírozás esetén elegendő a 24 órás (tehát a következő esedékes injekció beadása előtt levett vérminta) szérumkoncentráció meghatározása. Miután az egyszeri adagolás a megfelelően magas csúcskoncentrációt mindenképpen biztosítja, a monitorozás a kumuláció megelőzését célozza. Változó vagy beszűkült vesefunkció esetén ennél gyakoribb monitorozásra van szükség. Megfelelő vesefunkciójú beteg 7-10 napos kezelése esetén - az előírt dozírozást alkalmazva- a toxicitás veszélye igen alacsony, és a napi egyszeri adagolás biztonságosan hatékony terápiát biztosít. Ezzel szemben monitorozás javasolt, amennyiben a beteg toxicitás szempontjából a fokozott rizikójú csoportba tartozik: - a szokásosnál (7-10 nap) hosszabb vagy nagyobb dózisú terápia, - eleve beszűkült vesefunkció, ill. már fennálló oto- és vestibularis károsodás - változó vesefunkció, ill. hidráltsági állapot, - fennálló májfunkció zavar, - potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerekkel történő együttadása - idős kor, - súlyos, életveszélyes infekció esetén. Gyermekek: Újszülötteknek (7 napnál fiatalabb csecsemőben az éretlen vesefunkció miatt az aminoglikozidok eliminációja lassabb): 4 mg/ttkg/nap 2 részben adagolva (12 óránként) im. és iv. Újszülötteknél a dózis a gesztációs kortól függ. A dózis a vesefunkció alapján módosítandó, és a szérum tobramicin koncentráció monitorozása is javasolt. Újszülöttek részére javasolt dózis:

Gesztációs idő	Tobramicin dózis
< 32. gesztációs hét	4 mg/ttkg/48 óra 2 részben adagolva
a 32. és a 37. gesztációs hét között	4 mg/ttkg 36 óra 2 részben adagolva
> 37. gesztációs hét	4 mg/ttkg 24 óra 2 részben adagolva

Csecsemőknek: 6 mg/ttkg/nap 3 részben adagolva (8 óránként). Gyermekeknek: 6-7,5 mg/ttkg/nap 3 vagy 4 egyenlő adagra elosztva im. és iv. Az egyszeri javasolt maximális intravénás tobramicin-dózis gyermekeknek (17 éves kor alatt) 2,5 mg/ttkg. Az alkalmazás átlagos időtartama: 7-10 nap, kivételes esetben, pl. endocarditisben 3-6 hétig is adható folyamatos ellenőrzés mellett. Az aminoglikozidok toxicitásának fellépte a 7-10. nap után várható. Ennél hosszabb időtartamú kezelés mellett a szérum-kreatinin 2-3 naponta történő ellenőrzése, és a gyógyszer szérumszintjének rendszeres (hetente legalább egy alkalommal) meghatározása szükséges. A VIII. agyideg károsodásának megelőzésére a betegnél naponta rá kell kérdezni, hogy nem észlel-e halláscsökkenést, fülzúgást, szédülést. Amennyiben a betegnek ilyen jellegű panaszai vannak, tartós adagolás során hetente audiológiai vizsgálat ajánlott. Az infúziós oldat elkészítése: Intravénás adagoláskor az egyszeri felnőtt adagot 0,9% NaCl vagy 5%-os glükóz oldatban (100‑200 ml) hígítva, gyermekek esetében arányosan kisebb volumenben kell alkalmazni. Az oldatban a hatóanyag koncentrációja lehetőség szerint 1 mg/ml alatt legyen. Csak frissen készített infúziós oldat használható. A fel nem használt antibiotikum oldat a későbbiekben nem alkalmazható.

Az aminoglikozidok legfontosabb mellékhatása a potenciális nephro-, oto- és vestibulotoxicitás. Ezek a mellékhatások az aminoglikozidok vesekéregben, ill. a belsőfülben történő kumulációjával hozhatók összefüggésbe. Megfelelő dozírozás esetén ritkán lépnek fel, és kellő gondossággal nagyrészt megelőzhetőek. A nephrotoxicitás reverzibilis, az oto- és vestibulotoxicitás nagyrészt irreverzibilis károsodással jár. Fontos tudni, hogy önmagában a károsodott vese-, ill. hallásfunkció nem jár az aminoglikozidok fokozott toxicitásával, de ezekben a betegekben a nem kellő gondossággal végzett terápia nagyobb arányban okozhat ilyen mellékhatást. MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák: ­ Nagyon gyakori (≥1/10) ­ Gyakori (≥1/100 - <1/10) ­ Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) ­ Ritka (≥1/10000 - <1/1000) ­ Nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vesetoxicitás* *A vesefunkció károsodásának első jeleként a vizeletben proteinuria, a vese koncentráló képességének csökkenése, majd a szérum kreatinin koncentráció emelkedése észlelhető. Toxicitás jeleként értékelendő, ha az eredetileg normál tartományban lévő szérum kreatinin érték megkétszereződik vagy 50 μmol/1-rel megemelkedik. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: ototoxicitás (szimptómái: fülzúgás, halláscsökkenés, halláskiesés), vetibulotoxicitás (szimptómái: szédülés, bizonytalanság érzés) Az oto- és a vestibulotoxicitás általában együtt jelentkezik. A halláscsökkenés kezdetben csak a magas hangfrekvencia tartományt érinti, így klinikailag nem vagy csak már előrehaladott fázisban észlelhető. A szokásosnál hosszabb ideig tartó adagolás során ezért műszeres hallásvizsgálat kontroll javasolt. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: izomgyengeség Ez a mellékhatás léphet fel műtéti anesztézia során, ha a beteg neuromuscularis blokkolókat kap (tubokurarin, szukcinilkolin). A mellékhatás kalcium adásával megszűntethető, súlyos esetben lélegeztetésre, ill. az extubatio elhalasztására van szükség. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Ritka: szérum–transzamináz szint emelkedés, szérum-bilirubin szint emelkedés Nagyon ritka: szérum kalcium szint csökkenés, szérum magnézium szint csökkenés, szérum nátrium szint csökkenés, szérum kálium szint csökkenés. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anémia, leukopenia, thrombocytopenia, granulocytopenia, leucocytosis, eosinophilia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: láz, bágyadtság, fájdalom az injekció beadásának helyén Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: fejfájás, szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: hányinger, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: bőrkiütés, urticaria, viszketés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Együttadása kerülendő: - Egyéb neuro- és nephrotoxicus antibiotikumokkal, pl. aminoglikozid és polipeptid antibiotikumokkal (neuro- és nephrotoxicitás fokozódása). - Diuretikumok (pl. furoszemid, etakrinsav) - Neuromuscularis blokkolókkal (pl. tubokurarinnal, szukcinilkolinnal) történő együttadásakor fennáll az izomrelaxáns hatás fokozódásának lehetősége (légzésbénulás veszélye). Ugyanezen megfontolásból neuromuscularis megbetegedésekben (myasthenia gravis) is csak óvatossággal adható. Parkinson-kórban szenvedő, valamint idős betegek esetében óvatos alkalmazás, megfelelő orvosi ellenőrzés szükséges. - Aminoglikozidok és terápiás dózisú magnézium együttes adása esetén neuromuscularis gyengeség, vagy akár paralízis is kialakulhat az acetilkolin-kiáramlás csökkenése miatt. - Az aminoglikozidok a β-laktám antibiotikumokkal komplexet alkotva hatáscsökkentő interakcióba lépnek (a tobramicin elsősorban a karbenicillinnel, tikarcillinnel), ezért a gyógyszereket azonos fecskendőbe vagy azonos infúziós oldatba összeszívni nem szabad. In vivo a kölcsönhatás csak beszűkült vesefunkciónál, magas szérumkoncentrációk esetén jön létre. - A betegek egy kis részénél az aminoglikozid-terápia fokozhatja a kumarin származékok antikoaguláns hatását. Az aminoglikozidok csökkentik a normál bélflóra K-vitamin termelését, ezért ez az interakció leginkább a K-vitaminban szegény étrenden élőket érintheti. A csekély klinikai jelentősége miatt ezen interakció miatt nem kell e két szer együttes alkalmazását kerülni, azonban a klinikai gyakorlatban az antikoaguláns terápia fokozott hatásának lehetőségére figyelni kell. - Cefotaxim és tobramicin együttes alkalmazása esetén a foszfor szérumkoncentrációja növekszik, azonban e jelenség pontos klinikai jelentősége sem ismert. Ha a hyperphosphataemia klinikai tünetei jelentkeznek (irritabilitás, paraesthesia, izomgörcsök, izomspazmus), akkor javasolt a foszfor szérumkoncentráció meghatározása, majd a tüneteket okozó hyperphosphataemia kezelése.

Az aminoglikozidokra jellemző potenciális toxicitás miatt a betegek gondos klinikai megfigyelése szükséges. Kimutatható vagy feltételezhető vesekárosodás esetén, ill. ha a kezelés során a kezdetben ép vesefunkció károsodásának jelei mutatkoznak, különös óvatosság ajánlott, és rendszeresen ellenőrizni kell a vese-és a VIII. agyideg működését. Renalis, vestibularis vagy acusticus funkcióromlás észlelésekor a kezelést abba kell hagyni, ill. az adagolást megfelelően módosítani kell. Egyéb neuro- és nephrotoxikus gyógyszerekkel való együttadása növeli az aminoglikozidok toxicitását. Diuretikumokkal való együttadása emeli az ototoxicitás kialakulásának esélyét. A tobramicin és neuromuszkuláris blokkolók (tubucurarin, szukcinilkolin) együttadása légzésbénulást okozhat. Az aminoglikozidok, mint a tobramicin, béta-laktám anitibiotikumokkal komplexet képeznek, ezért együttes adásuk kerülendő (lásd 4.5 pont). Koraszülötteknek és újszülötteknek a veseműködés éretlensége miatt csak különös óvatossággal adható. A kezelés alatt a hatóanyagra nem érzékeny mikroorganizmusok előretörése előfordulhat. A készítmény segédanyagként nátrium-diszulfitot tartalmaz, mely ritkán túlérzékenységi reakciót, illetve bronchospazmust okozhat. Az arra érzékeny krónikus légúti betegségben szenvedőknél (asztma, COPD) provokálhatja, vagy súlyosbíthatja az asztmás tüneteket, illetve a hörgőszűkületet. Amennyiben a készítményt a fenti betegcsoportban alkalmazzák, úgy fokozott elővigyázatosság szükséges, és asztmás roham vagy bronchoconstrictio tüneteinek észlelésekor a készítmény adását azonnal be kell szüntetni.

A tobramicin a többi aminoglikozid antibiotikumhoz hasonlóan átjut a méhlepényen. A terhesség alatt a kockázat gondos mérlegelése mellett lehet a Brulamycin 40mg/ml oldatos injekciót alkalmazni. A tobramicin kiválasztódik az anyatejbe, ezért szoptató anyáknál alkalmazása kerülendő. Patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban, ahol 100 mg/kg/nap (maximális klinikai dózis 400‑szorosán felül) dózisban parenterálisan alkalmazták a tobramicint, nem igazoltak fertilitási, vagy magzatfejlődési zavart.

Tünetei: A tobramicin-túladagolás súlyossága nagymértékben függ az alkalmazott dózistól, a beteg vesefunkcióitól, hidráltságától, életkorától, valamint az egyéb, esetlegesen együtt alkalmazott és hasonló toxicitási profilt mutató készítményektől. A tobramicin parenterális alkalmazásával kapcsolatos nephrotoxicitás arányos a szérum átlagos antibiotikum-szintjével és nagyobb valószínűséggel jelentkezik, ha a szérum tobarmicin-szint 2 μg/ml felett van. A túladagolás tünetei leggyakrabban a fülzúgás, a hallás csökkenése (különösen a magas hangok tartományában), szédülés, bizonytalan járás, esetenként neuromuscularis block, légzésdepresszió, illetve myoparalysis. Időskorú, csökkent veseműködésű, más nephro- vagy ototoxikus készítményt kapó, vagy csökkent volumenű betegeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki akut tubularis necrosis, vagy akut vestibulotoxicitás. Neuromuscularis block vagy légzéselégtelenség gyors intravénás adminisztráció esetén alakulhat ki. E reakciók myasthenia gravis-ban, illetve Parkinson-kórban szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel alakulhatnak ki, s megjelenhetnek azoknál is akik, dekametónium, tubokurarin vagy szukcinil-kolin kezelést kapnak. A nephrotoxicitás reverzibilis, az oto- és vestibulotoxicitás nagyrészt irreverzibilis károsodással jár A készítmény lenyelésével kapcsolatban kialakuló toxicitás esélye csekély, ugyanis a tobramicin a gyomor-bélrendszerből csak igen kis mértékben abszorbeálódik. Kezelése: Túladagolás vagy toxikus tünetek esetén peritonealis- vagy hemodialízissel gyorsítható kiürülése a vérből. Az alkalmazott dialízis módjától és időtartamától függően a tobramicin 25-70%-a távolítható el ily módon a szervezetből. Az esetlegesen jelentkező neuromuscularis block feloldására kalciumsók adása javasolt, a neostigmin hatékonysága változó.

Farmakoterápiás csoport: aminoglikozid antibiotikumok ATC kód: J01G B0l A tobramicin széles spektrumú, baktericid, aminoglikozid típusú antibiotikum. Antibakteriális aktivitása a Gram-negatív pálcákkal szemben kiemelkedő. Hatását a baktériumok riboszómális fehérjeszintézisének gátlásával fejti ki. A kórokozók riboszómájának 30 S csoportjához kötődik, ennek következtében hibás messenger RNS képződik, ami a fehérjeszintézis teljes zavarát eredményezi. A tobramicin in vitro hatékonyságáról az alábbi információk állnak rendelkezésre:

Általában érzékeny törzsek

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Stpahylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, Providencia spp., Acinetobacter spp.

Gram-negatív fakultatív anaerob baktériumok Shigella spp., Salmonella spp.

Törzsek, melyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet

Mérsékelten hatékony a Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae és Enterococcus* fajokra

Eleve rezisztens organizmusok

Hatástalan: az anaerob baktériumokra, Mycoplasmákra és Chlamydiákra

*A Streptococcusok D csoportjának egyes törzsei in vitro érzékenyek a tobramicinre, a legtöbb Enterococcus törzs viszont rezisztenciát mutathat. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy azok az antibiotikumok, melyek a sejtfalszintézis gátlása útján hatnak, szinergisztikusan hatékonyak lehetnek tobramicinnel együtt adva bizonyos D csoportba tartozó Streptococcus ellen. E hatékonyság azonban fajspecifikus, a tobramicinnel együtt adott benzilpenicillin például hatékony a S. faecalis ellen, de a közel rokon S. faecium csak alig vagy egyáltalán nem érzékeny e kombinációra. A tobramicin nem indikált tehát általánosságban a Streptococcusok D csoportja ellen. Hangsúlyozandó az érzékenység tesztelése tobramicinnel szemben és szinergisztikus kombinációkkal szemben is. Ismert a baktériumok aminoglikozidokkal szembeni kereszt-rezisztenciája.

Az im. injekció helyéről a tobramicin gyorsan és tökéletesen felszívódik. A csúcskoncentráció 40‑90 perc között alakul ki, 1 mg/ttkg im. adagolás esetén a szérum csúcskoncentráció 3-7 mg/1. A plazmafelezési idő 2 óra. A tobramicin nem kötődik a plazmafehérjékhez, a beadott dózis 80-84%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. A különböző testszövetekbe való penetrációja eltérő. Rossz zsíroldékonysága miatt a liquorban többnyire nem éri el a baktericid koncentrációt. Az epébe igen csekély mértékben választódik ki, az epe/szérum átjutási aránya 10-20%. 1 mg/ttkg im. adása után a vizeletben elért koncentrációja 75‑100 mg/l, 2 mg/ttkg alkalmazása után 320 mg/l. Átlép a placentán, és toxikus koncentrációt érhet el a magzatban.