Agydaganatok: glioblastoma, agytörzsi glioma, medulloblastoma, astrocytoma, ependymoma és agyi áttétek kezelése. Myeloma multiplex, prednisone-nal kombinálva. Hodgkin-kór szekunder kezelése, egyéb gyógyszerekkel kombinálva, a primer kezelésre nem reagáló vagy a primer kezelés mellett relapszusba kerülő betegek esetén. Non-Hodgkin lymphoma szekunder kezelése, egyéb gyógyszerekkel kombinálva, a primer kezelésre nem reagáló vagy a primer kezelés mellett relapszusba kerülő betegek esetén. Egyéb solid tumorok kombinációs kezelésére azt követően, hogy a hagyományos kezelésre a beteg nem reagál.

A készítmény hatóanyagával vagy bármely más összetevőjével szembeni túlérzékenység.

A készítmény kizárólag kemoterápiás szerek használatában jártas orvos által alkalmazható. A Bicnu lassú itravénás infúzióban alkalmazandó. A BICNU NEM ADHATÓ GYORS INTRAVÉNÁS INJEKCIÓBAN! A készítmény mono- vagy kombinált terápia formájában adható. Monoterápia: egyéb citosztatikummal korábban még nem kezelt beteg esetén a Bicnu ajánlott dózisa 6 hetenként 200 mg/testfelület m². Adható két egymást követő napon 100-100 mg/ testfelület m² dózisban is – lassú (1–2 órás) intravénás cseppinfúzióban. Kombinált terápia: egyéb ismert citosztatikumokkal. Amennyiben a kombinációban egyéb, csontvelőszupressziót okozó gyógyszert is alkalmaznak, vagy a beteg csontvelő tartalékai már csökkentek,megfelelő dózismódosítást kell alkalmazni. Az első kezelést követő adagokat mindig az adott kezelést megelőzően észlelt hematológiai értékek figyelembevételével kell meghatározni. Az alábbi táblázat az adagolás megkönnyítéséhez szolgál útmutatóként:

Előző adag után kialakuló legalacsonyabb értékek		A további adag az előző adag %-ában
leukocytaszám	thrombocytaszám
> 4x109/l	> 100x109/l	100%
> 3 – ≤ 4x109/l	> 75– ≤ 100x109/l	100%
≥ 2 – ≤ 3x109/l	≥ 25– ≤ 75x109/l	70%
< 2x109/l	< 25x109/l	50%*

*Kizárólag akkor javasolt, ha a beteg steril izolációja megoldható. A vérképet gyakran és rendszeresen kell ellenőrizni. A Bicnu kezelés a késői toxicitás veszélye miatt 6 hétnél rövidebb időközönként nem ismételhető! Ismételt Bicnu kezelés nem végezhető addig, amíg a thrombocytaszám 100x10⁹/l fölé, a leukocytaszám 4x10⁹/l fölé(a megfelelő szintre) nem emelkedik. Ez rendszerint a kezelést követő 6. héten következik be. Vesekárosodás A Bicnu és metabolitjai alapvetően a vesén át választódnak ki. A gyógyszerrel kapcsolatos toxikus reakciók kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknél vesekárosodás áll fenn. Idősek Tekintettel arra, hogy az idős betegnél gyakoribb a vese- ill. májkárosodás, a szívbetegség és a kísérőbetegségek fennállása, általában óvatosság szükséges a dózis megválasztásánál; rendszerint a lehetséges legalacsonyabb dózissal javasolt kezdeni a kezelést (lásd 4.4 pont). A vese és májfunkciókat ellenőrizni kell. Gyermekpopuláció Bicnu gyermekeknél történő alkalmazása különleges óvatosságot igényel a pulmonalis toxicitás nagy kockázata miatt (lásd a 4.4 pontot).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Opportunista fertőzések (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelő szupresszió, leukopenia, neutropenia, vérzés, thrombocytopenia, anémia. Késői myelosuppressio a Bicnu-kezelés gyakori és súlyos mellékhatása. A késői csontvelő szupresszió a gyógyszer beadása utáni 4-6. héten jelentkezik és dózisfüggő. A thrombocyta nadir a 4-5. héten, a leukocyta nadir az 5-6. héten jelentkezik. A thrombocytopenia rendszerint jóval súlyosabb, mint a leukopenia, bár mindkettő lehet dózislimitáló tényező. Anémia szintén felléphet, bár az rendszerint kevésbé súlyos. A Bicnu kumulatív myelosuppressiót okozhat. (lásd a Figyelmeztetés pontot). Nitrozourea hosszútávú alkalmazását követően akut leukémia, illetve csontvelő-dysplasia előfordulását írták le. Fokozott myelotoxicitást (pl. leukopenia és neutropenia) jelentettek a karmusztin és cimetidin együttes adása során (lásd a Kölcsönhatás pontot). Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakciók Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, neuroretinitis Szembetegségek és szemészeti tünetek Neuroretinitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonális fibrosis (fatális kimenetellel), pulmonális infiltráció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás, hányinger gyakran fordulnak elő Bicnu iv. adását követően. Az infúzió beadása után 2 órán belül jelentkezik, általában 4-6 órán keresztül tart és dózisfüggő. A kezelés előtt adott antiemetikus terápia csökkenti, illetve néha kivédi a mellékhatást. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Bicnu nagy adagban történő alkalmazása esetén -a májtoxicitás jeleként- reverzibilis transzamináz-, alkalikus foszfatáz- és bilirubinszint emelkedést észleltek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A vese méretének csökkenése, progresszív azotémia és veseelégtelenség fellépéséről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszú ideig tartó és magas kumulatív összdózisú kezelésben részesültek. Vesekárosodásról azonban néhány olyan esetben is beszámoltak, amikor a beteg alacsonyabb összdózist kapott. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom, égő érzés az infúzió beadása helyén gyakori, de valódi thrombosis kialakulása ritka.

Nagyobb myelotoxicitást (pl. leukopenia és neutropenia) jelentettek a karmusztin és cimetidin együttes adása során.

Bicnu által indukált pulmonalis toxicitás kialakulásáról számoltak be, amelynek gyakorisága akár a 30%-ot is elérheti. A pulmonalis toxicitás korai megjelenése rendszerint a kezelést követő 3 éven belül várható, amit tüdőinfiltráció és/vagy fibrosis kialakulása jellemez. Fatális kimenetel is előfordult. Az érintettek életkora 1 év 10 hónapostól 72 éves korig terjedt. A kockázati tényezők közé a dohányzás, a légzőszerveket érintő kórállapot megléte, korábban kimutatott radiológiai eltérés, korábbi vagy a kezelés mellett folytatott mellkasi irradiáció, illetve tüdőkárosodást okozó egyéb szerek alkalmazása tartozik. Úgy tűnik, hogy az incidencia dózisfüggő, mert 1200-1500 mg/m2 kumulatív összdózis mellett növekszik meg a tüdőfibrosis kialakulásának valószínűsége. A kezelés megkezdése előtt légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni, amit a kezelés ideje alatt gyakran meg kell ismételni. Különösen nagy a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtt 70% alatti az erőltetett vitálkapacitás (FVC) vagy a szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO). A kezelés után 17 évvel fellépő késői tüdőfibrosis kialakulásáról is beszámoltak. Egy újabb hosszú távú, gyermekkori agydaganat miatt 17 betegen végzett követéses vizsgálat szerint 8 beteg (47%) halt meg tüdőfibrosisban. A nyolc haláleset közül kettő a kezelés 3 évén belül történt, hat pedig 8-13 évvel a kezelést követően. A meghalt beteg medián életkora a kezelés idején 2,5 év (1-12 év). A hosszan túlélélők medián életkora a kezeléskor 10 év (5-16 év) volt. Mind az öt 5 évesnél fiatalabb korban kezelt beteg tüdőfibrózisban halt meg. Ebben a vizsgálatban sem a Bicnu dózisa, sem a vinkrisztinnel vagy a spinalis irradiatioval történő kombináció nem befolyásolta a fatális kimenetelt. Az utánkövetésre alkalmas túlélők mindegyikében igazolt tüdőfibrosis volt kimutatható. A Bicnu-kezelés esetén gondosan kell mérlegelni a várható előny/kockázat arányt, különösen fiatal betegek esetén, mert rendkívülien nagy a pulmonális toxicitás kialakulásának kockázata. A Bicnu gyakori és súlyos mellékhatása a csontvelő szuppresszió, különösen a thrombocytopenia és leukopenia, melyek vérzések ill. életveszélyes fertőzések kialakulását segíthetik elő a már egyébként is veszélyeztetett betegnél. A gyógyszer adását követően legalább 6 héten át szükséges a gyakori teljes-vérkép ellenőrzés. Ismételt Bicnu adagot 6 hétnél rövidebb időn belül adni tilos. A Bicnu csontvelőtoxicitása kumulatív jellegű, ezért az előző adag beadásakor kapott vérkép-eredményhez viszonyítva kell az ismételt dózis nagyságát meghatározni (lásd a dózismódosítást segítő táblázatot az Adagolás pontban). A máj- és vesefunkciót szintén ellenőrizni kell. Nitrozourea kezelést követően akut leukémia és csontvelő dysplasia kialakulásáról számoltak be. A Bicnu-t kísérleti körülmények között közvetlenül fecskendezték be az arteria carotisba, amit oculotoxicitás kísért. Óvintézkedések: A készítmény csak kemoterápiás szerek használatában jártas orvos által alkalmazható. Terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatti biztonságos alkalmazásra vonatkozó adatok nincsenek. A humán dózisnak megfelelő Bicnu adagok adása esetén patkányokban embriotoxikus és teratogén, nyulakban embriotoxikus hatást észleltek. A humán adagoknál kissé magasabb dózis hím patkányokban a fertilitást is befolyásolja. A Bicnu-terápia patkányoknál és egereknél carcinogen hatású, a klinikai gyakorlatban alkalmazott dózisokban adagolva határozottan növelte a tumor-incidenciát. A Bicnu terhes nőknél történő alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó terápiás előnyt és a kezelés anyára és magzatra gyakorolt toxikus hatásának kockázatát. Szoptatás Nem ismert, hogy a Bicnu bekerül-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőkön kialakuló lehetséges súlyos mellékhatások miatt a kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Inkompatibilitások Az intravénás oldatok csak üveg infúziós tartályokból adagolhatók. Vizsgálati adatok szerint a karmusztin inkompatíbilis PVC tartályokkal, mert jelentős mértékben adszorbeálódik ezek felületéhez. Eltartás: Hűtőszekrényben (2-8 Celsius fok) tárolandó. Az elkészített oldat hűtőszekrényben (2-8 Celsius fok között) tárolva 24 órán keresztül stabil. A bontatlan injekciós üvegben a hatóanyag fizikai megjelenési formája változó lehet, a laza, pelyhes szemcsézett anyagtól a tömör, összeállt masszáig, a hatóanyag, a karmusztin nyilvánvaló bomlására utaló jelek nélkül. Tilos a gyógyszert felhasználni, ha az injekciós üvegben lévő anyag elfolyósodott. A bontatlan injekciós üvegek 2-8 Celsius fok közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) szállítandók és tárolandók. A Bicnu szárazjégben is szállítható, de ezt követően hűtőszekrényben kell tárolni, a fenti hőmérsékleten. A bontatlan injekciós üvegek ajánlott módon történő tárolásával megelőzhető, hogy a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül a hatóanyag jelentős bomlása következzen be. A feloldott hatóanyag (10% etilalkohol tartalmú oldatban) 2-8 Celsius fok közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) legfeljebb 24 óráig tárolható és használható fel továbbhígításra. Az oldat javasolt elkészítését követően a Bicnu szobahőmérsékleten (25 Celsius fok) 8 órán át stabil marad. Ha a feloldott hatóanyagot hűtőszekrényben tárolják, akkor a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem képződtek-e benne kristályok. Az oldat szobahőmérsékletre történő melegítésével és rázogatásával a kristályok újból feloldódnak. Az elkészített infúzió (500 ml 0,9%-os nátrium-klorid infúzióval, vagy 500 ml 5%-os glükóz-infúzióval hígítva) fénytől védve 2-8 Celsius fok közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) legfeljebb 24 óráig, és szobahőmérsékleten (25 Celsius fok) még további 6 órán át stabil. Az ebben a részben ismertetett stabilitási vizsgálatok során üveges infúziókat használtak. Csak üveges infúzió használható az oldat elkészítésére és beadására. Figyelem! A hatóanyagnak alacsony az olvadáspontja (kb. 30,5 - 32 Celsius fok). Az injekciós üvegeknek ezen vagy ennél magasabb hőmérsékleten történő tárolása a hatóanyag elfolyósodását eredményezi, amelynek során a gyógyszer olajos filmet képez az injekciós üveg alján. Ez a gyógyszer elbomlásának jele, az ilyen injekciós üveget felhasználni tilos! Ha a gyógyszer átvétele során kérdéses, hogy a hűtés megfelelő volt-e, minden egyes papírdobozban azonnal meg kell nézni a nagyobbik injekciós üveget. Tartsa fény felé az injekciós üveget az ellenőrzéshez. A karmusztin kevés száraz, pelyhes csapadék vagy tömör massza. Ha a gyógyszer így néz ki, akkor a Bicnu felhasználásra alkalmas, és azonnal hűtőbe kell helyezni. Az injekciós üveg nem tartalmaz tartósítószert, így egy injekciós üveg csak egyszer használható. Az esetleges maradék újbóli felhasználása tilos! A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az infúziós oldat elkészítése Az oldódás elősegítése érdekében hagyjuk, hogy a Bicnu és a mellékelt steril oldószer (abszolút etanol) szobahőmérsékletre (15-30 Celsius fok) melegedjen. Ezt követően a hatóanyagot a mellékelt 3 ml steril oldószerben teljesen fel kell oldani. Csak a tökéletes oldódás után és csak aszeptikus körülmények között szabad ehhez az etilalkoholos oldathoz 27 ml steril desztillált vizet adni. A tiszta, színtelen vagy enyhén sárga színű oldat milliliterenként 3,3 mg hatóanyagot tartalmaz. Ez az oldat 500 ml 0,9%-os nátrium-klorid infúzióval vagy 500 ml 5%-os glükóz-infúzióval hígítva alkalmazandó - kizárólag lassú (1-2 órás) iv. cseppinfúzióban. Ennél gyorsabb beadás esetén égő fájdalom jelentkezhet a beadás helyén. Az infúziós oldat előkészítéshez és felhasználáshoz csak üveg tartályt lehet használni. Az infúziós oldat előkészítését megfelelő óvatossággal kell elvégezni, mivel bőrre kerülése esetén égő érzés, átmeneti hyperpigmentatio keletkezhet. Amennyiben a liofilizált por vagy az elkészített oldat a bőrre vagy a nyálkahártyára kerül, azt azonnal, alaposan le kell mosni. Használata során figyelembe kell venni a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági előírásokat. Mint minden cytostaticum esetében, a Bicnu használata során is szem előtt kell tartani a cytostaticumok biztonságos kezelése érdekében ajánlott általános biztonsági irányelveket. A bőrrel való érintkezés veszélyének csökkentése érdekében, mindig védőkesztyűt kell használni a Bicnu (karmusztin) injekciós üvegeinek kezelésekor. Ez magába foglal minden kezelést érintő tevékenységet klinikai alkalmazásban, gyógyszertárakban, raktárakban, otthoni ápolási ellátás esetén, a kicsomagolási és ellenőrzés alatti tevékenységet, az intézményen belüli szállítást, valamint a készítmény adagjának elkészítését és a beadást. A fel nem használt készítményt és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.

Farmakoterápiás csoport: nitrozourea típusú, alkiláló daganatellenes szerek A karmusztin nitrozourea származék, az alkiláló szerek csoportjába tartozó cytostaticum. Alkilálja a DNS-t és az RNS-t, valamint a fehérjékben levő aminosavak karbamilációjával gátolja több enzim aktivitását. Feltételezések szerint a karmusztin metabolitjai révén fejti ki daganatellenes hatását; a toxikus hatásért is a metabolitok felelősek.

Az iv. alkalmazott Bicnu gyorsan lebomlik; 15 perccel a beadást követően intakt karmusztin molekula már nem mutatható ki a plasmában. Ugyanakkor 14C-jelzett karmusztinnal végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a plasmában és a szövetekben a feltehetően karmusztinból keletkező, 14C-atomot tartalmazó átalakulási termékek tartósan jelen vannak. A teljes beadott dózis mintegy 60-70%-a 96 órán belül a vizelettel választódik ki, és mintegy 10%-a a kilégzett szén-dioxiddal hagyja el a szervezetet. A fennmaradó rész lebomlása nem ismert. Jó lipidoldékony tulajdonsága és a fiziológiás pH-értékek melletti relatíve kismértékű ionizálódása révén könnyen átjut a vér-agy gáton. A cerebrospinalis folyadékban a radioaktivitás szintje legalább 50%-kal magasabb, mint a plasmában egyidejűleg mért értékek. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei LD50 érték a Bicnu ip. alkalmazása esetén: - Hím C3H egerekben (a beadást követő 29. napig): 60 mg/ttkg. - Hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokban (a beadást követő 60. napig): 25,5 mg/ttkg LD50 értékek a Bicnu iv. alkalmazása esetén: - Hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokban (a beadást követő 60. napig): 13,8 mg/ttkg LD50 értékek a Bicnu per os alkalmazása esetén: - Patkányban: 30 mg/ttkg A Bicnu állatkísérletekben hepatotoxicitást, vesetoxicitást, hematotoxicitást, tüdőtoxicitást és csontvelőtoxicitást mutatott. Állatkísérletekben karcinogénnek, embryotoxicusnak, teratogénnek és mutagénnek bizonyult.