Kalciumfolinát alkalmazása javasolt: - a folsav-antagonisták, mint például a metotrexát toxicitásának kivédésére és hatásának semlegesítésére citotoxikus kezelésekben, valamint folsav-antagonista túladagolás esetén felnőtteknél és gyerekeknél. A citotoxikus kezelés során ezt kalciumfolinát "rescue" terápiának nevezik. - 5-fluorouracillal kombinálva citotoxikus kezelésben

- A kalciumfolináttal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Anaemia perniciosa vagy más, B12-vitaminhiány következtében létrejövő vérszegénység. A kalciumfolinát metotrexáttal terhesség és szoptatás alatt történő használatát illetően lásd Figyelmeztetések, illetve a metotrexát tartalmú gyógyszerek termékleírását.

Az injekció kizárólag intravénásan és intramuscularisan alkalmazható. Intravénás alkalmazás esetén percenként legfeljebb 160 mg kalciumfolinát adható be az oldat kalcium tartalma miatt. Intravénás infúzió készítésekor a kalciumfolinát felhígítható 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5% os glükóz oldattal. Lásd Figyelmeztetések. Kalciumfolinát "rescue" kezelés metotrexát terápiában: Mivel a kalciumfolinát "rescue" kezelés adagolási sémája erősen függ a közepes és nagy dózisú metotrexát adagolásától és alkalmazásának módjától, a metotrexát adagolási protokollja fogja meghatározni a kalciumfolinát "rescue" kezelés adagolási sémáját. Ezért kövesse az alkalmazott közepes vagy nagy dózisú metotrexát adagolási protokollját a kalciumfolinát adagolásával és alkalmazásának módjával kapcsolatban. A következő irányelvek példaként szolgálnak a felnőtteknél, időseknél és gyerekeknél alkalmazandó kezelési sémákhoz: A kalciumfolinát "rescue" kezelést parenteralis úton kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél malabszorpciós szindróma vagy más emésztőrendszeri betegség van jelen, mely miatt az enteralis felszívódás nem biztosított. A 25-50 mg feletti dózisokat parenteralisan kell alkalmazni a kalciumfolinát telíthető enteralis felszívódása miatt. Kalciumfolinát "rescue" kezelés 500 mg/m2-t meghaladó metotrexát dózis esetén szükséges, 100 - 500 mg/m2 dózisnál mérlegelendő. A kalciumfolinát dózisa és az alkalmazás ideje elsősorban a metotrexát terápia típusától és adagjától, a toxicitási tünetek előfordulásától, és a beteg egyéni metotrexát kiválasztó kapacitásától függ. A kalciumfolinát első adagja rendszerint 15 mg (6-12 mg/m2) és a metotrexát infúziót követő 12 - 24 órában (legkésőbb 24 óra múlva) kell beadni. Ugyanezt az adagot kell beadni 6 óránként 72 órán keresztül. Több parenteralis kezelést követően át lehet váltani orális adagolásra. A kalciumfolinát alkalmazásán kívül, az azonnali metotrexát kiválasztást biztosító intézkedések (a nagyfokú vizelet kiválasztás és a vizelet alkalizációjának fenntartása) a kalciumfolinát "rescue" kezelés szerves részei. A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin szint naponkénti mérésével. A metotrexát infúziót követő 48. órában ellenőrizni kell a maradék metotrexát szintet. Ha a maradék metotrexát szint > 0,5 mikromol/l, akkor a kalciumfolinát adagját a következő táblázatnak megfelelően kell módosítani: A metotrexát adásának kezdetét A kiegészítő kalciumfolinát adagja követően 48 óra múlva a maradék 6 óránként 48 órán át, vagy amíg a szérum metotrexát szint metotrexát szint 0,05 mikromol/l alá csökken >= 0,5 mikromol/l 15 mg/m2 >= 1,0 mikromol/l 100 mg/m2 >= 2,0 mikromol/l 200 mg/m2 5-fluorouracillal kombinálva citotoxikus kezelésben: Különböző kezelési sémákat és dózisokat szoktak alkalmazni, az optimális adagolás módját még nem állapították meg. 50 mg feletti dózist parenteralisan kell beadni, a nagyobb dózis a kalciumfolinát felszívódás telítődése miatt nem eredményez magasabb vérszintet. A következő sémák felnőttek és idős betegek előrehaladott vagy áttétet adó colorectalis daganatának kezelésére szolgálnak példaként. Ezen kombinációk gyerekeknél való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Havi kétszeri adagolás: kalciumfolinát 200 mg/m2 dózisban intravénás infúzió formájában két órán át, melyet 400 mg/m2 dózisú, bólusban adott 5-FU, majd 22 órás 5-FU (600 mg/m2) infúzió követ két egymást követő napon, kéthetente az 1. és 2. napon. Hetenkénti adagolás: kalciumfolinát 20 mg/m2 dózisú bolus intravénás injekcióban vagy 200 - 500 mg/m2 dózisban intravénás infúzió formájában 2 órán át, plusz 500 mg/m2 dózisú 5 fluorouracil bólus intravénás injekcióban a kalciumfolinát infúzió közepén vagy végén beadva. Havonkénti adagolás: kalciumfolinát 20 mg/m2 dózisú bolus intravénás injekcióban vagy 200 - 500 mg/m2 dózisú intravénás infúzió formájában 2 órán át, mely után közvetlenül 425 vagy 370 mg/m2 dózisú 5-fluorouracil következik bólus intravénás injekcióban, 5 egymást követő napon. Az 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés során a beteg állapotától, a klinikai választól és a dózist korlátozó toxicitástól függően az 5-fluorouracil adagjának módosítására és kezelés-mentes időszak közbeiktatására lehet szükség az 5-fluorouracil termékleírásában megadottak szerint. A kalciumfolinát dózisát nem szükséges csökkenteni. Az alkalmazott ciklusok számát a klinikus határozza meg. A folsav antagonista trimetrexát, trimetoprim és pirimetamin antidotumaiként: Trimetrexát toxicitás: - Megelőzés: A kalciumfolinátot a trimetrexáttal történő kezelés minden napján és az utolsó trimetrexát kezelést követő 72 órában kell alkalmazni. A kalciumfolinát alkalmazható intravénásan 20 mg/m2-es dózisban 5-10 percig 6 óránként, a teljes napi 80 mg/m2-es adagig, vagy orálisan 20 mg/m2-es adagban négy részre elosztva egyenlő időintervallumokkal. A kalciumfolinát napi adagja a trimetrexát hematológiai toxicitásától függően módosítandó. - Túladagolás (90 mg/m2-es trimetrexát adag felett kalciumfolinát egyidejű alkalmazása nélkül fordulhat elő): a trimetrexát adásának leállítását követően 3 napon keresztül 6 óránként 40 mg/m2-es dózisú kalciumfolinátot kell alkalmazni intravénásan. Trimetoprim toxicitás: - A trimetoprim alkalmazásának abbahagyását követően 3-10 mg/nap kalciumfolinát adása a normál sejtszám visszatéréséig. Pirimetamin toxicitás: - Nagydózisú pirimetamin adása vagy tartós alacsony dózisú kezelés esetében egyidejűleg kalciumfolinátot kell alkalmazni 5-50 mg/nap adagban, a perifériás vérsejtszám alakulásának függvényében.

MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák: Nagyon gyakori (>= 1/10), Gyakori (>= 1/100 - <1/10), Nem gyakori (>= 1/1000 - <1/100) Ritka (>= 1/10 000 -< 1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mindegyik terápiás indikációban: Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása (lásd Kölcsönhatások is). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Nagy dózist követően emésztőrendszeri rendellenességek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: A kalciumfolinát injekciós oldat formájában történő alkalmazása esetén lázat figyeltek meg. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókat és az urticariát is. Pszichiátriai betegségekés tünetek Ritka: Nagy dózis alkalmazása esetén álmatlanság, nyugtalanság és depresszió. 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés: Általánosságban, a biztonságossági profil az alkalmazott 5-fluorouracil sémán múlik az 5 fluorouracil kiváltotta toxicitás fokozódása miatt. Havonkénti adagolás esetén: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger és hányás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: (súlyos) nyálkahártya toxicitás. Az 5-fluorouracil kiváltotta egyéb toxikus hatás nem fokozódik (például a neurotoxicitás). Hetenkénti adagolás esetén: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hasmenés magas fokú toxicitással és dehidrációval, mely kórházi kezelést indokol, és akár halált is okozhat. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Ha a kalciumfolinát folsav-antagonistával együtt kerül alkalmazásra (például: ko-trimoxazol, pirimetamin) akkor a folsav-antagonista hatása csökkenhet, vagy teljesen megszűnhet. A kalciumfolinát csökkentheti az antiepileptikumok: a fenobarbital, a primidon, a fenitoin, valamint a szukcinimidek hatását, és fokozhatja a rohamok gyakoriságát (az enzim-induktor hatású görcsoldó szerek plazma szintjének csökkenése figyelhető meg, mivel a folátok kofaktorok, s így a májban történő metabolizáció fokozódik) (lásd Figyelmeztetések és Mellékhatások). A kalciumfolinát és 5-fluorouracil együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy fokozza az 5-fluorouracil hatásosságát és toxicitását (lásd Figyelmeztetések és Mellékhatások).

A kalciumfolinát csak intramuscularis vagy intravénás injekcióban adható, nem alkalmazható intrathecalisan! Metotrexát intrathecalis túladagolását követően történt folsav intrathecalis alkalmazásával kapcsolatban halálesetről számoltak be. Általánosságban: A kalciumfolinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal történő használata csak a daganatellenes kemoterápiában jártas klinikus közvetlen felügyelete alatt történhet. A kalciumfolinát kezelés elfedheti az anaemia perniciosa és más B12 vitamin hiányából eredő anémia tüneteit. Sok citotoxikus - direkt vagy indirekt DNS szintézis-gátló - gyógyszer macrocytosist okoz. (hidroxikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin). Az ilyen típusú macrocytosist nem szabad folsavval kezelni. Fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal és szukcinimiddel kezelt epilepsziában szenvedő betegeknél az antiepileptikus gyógyszerek plazmakoncentrációinak csökkenése következtében fokozódhat a rohamok gyakorisága. Klinikai ellenőrzés, lehetőleg a plazmakoncentrációk ellenőrzése, és ha szükséges az antiepileptikum adagjának módosítása javasolt a kalciumfolinát használata során és a kezelés leállítása után (lásd Kölcsönhatások). Kalciumfolinát/5-fluorouracil A kalciumfolinát főként idős vagy elesett állapotú betegeknél fokozhatja az 5-fluoruracil toxicitás kockázatát. A toxicitás leggyakoribb tünetei a leukopenia, mucositis, stomatitis, és/vagy a hasmenés, ezek miatt a dózis módosítására lehet szükség. A kalciumfolinát és az 5-fluorouracil kombinációban történő használata esetén az 5-fluorouracil adagját toxicitás esetén jobban kell csökkenteni, mint az 5 fluorouracil önmagában történő alkalmazása esetén. A kombinált 5-fluorouracil/kalciumfolinát kezelést se elkezdeni, se folytatni nem szabad olyan betegeknél, akiknél emésztőrendszeri toxicitási tünetek vannak jelen, függetlenül a tünetek súlyosságától, mindaddig, ameddig ezek a tünetek teljesen meg nem szűnnek. A hasmenés az emésztőrendszeri toxicitás jele lehet, ezért a hasmenésben szenvedő betegeket a tünetek teljes megszűnéséig gondosan felügyelni kell, mivel gyors, halálhoz vezető klinikai állapotromlás következhet be. Hasmenés és/vagy stomatitis esetén ajánlatos az 5-fluorouracil adagját csökkenteni a tünetek teljes megszűnéséig. Elsősorban idős és betegség miatt alacsony teherbíró-képességgel rendelkező betegek fogékonyak ezen toxikus hatásokra. Ezért ezeknek a betegeknek a kezelése különös figyelmet igényel. Idős, illetve korábban sugárterápiás kezelésben részesülő betegeknél ajánlatos csökkentett 5-fluorouracil dózissal kezdeni a kezelést. A kalciumfolinát nem adható együtt 5-fluorouracillal ugyanabban az injekcióban vagy infúzióban. A kombinált 5-fluorouracil/kalciumfolinát kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a kalcium szintet, illetve alacsony kalcium szint esetén a kalciumot pótolni kell. Kalciumfolinát/metotrexát Metotrexát toxicitás esetén szükséges dózismódosítást illetően lásd a metotrexát alkalmazási előírását A kalciumfolinát nem befolyásolja a metotrexát nem-hematológiai toxikus hatásait, mint például a metotrexát és/vagy metabolitjainak vesében történő kicsapódása miatt létrejövő nephrotoxicitást. Azoknál a betegeknél, akiknél késleltetett korai metotrexát elimináció figyelhető meg, nagyobb a valószínűsége reverzibilis veseelégtelenség, és minden metotrexáttal társuló toxicitás kialakulásának (kérjük, nézze meg a metotrexát alkalmazási előírását). A korábban már fennálló vagy metotrexát kiváltotta veseelégtelenség potenciálisan késleltetett metotrexát kiválasztással társul, s nagyobb dózisú vagy hosszabb időtartamú kalciumfolinát kezelést tehet szükségessé. A kalciumfolinát nagy dózisban való alkalmazása kerülendő, mivel ez ronthatja a metotrexát tumor-ellenes hatását, különösképpen a központi idegrendszeri daganatok esetén, ahol a kalciumfolinát az ismételt kezelési ciklusok során felhalmozódik. A csökkent membrán transzport eredményeképpen kialakuló metotrexát rezisztencia a folinsav "rescue" terápiával szembeni rezisztenciával jár együtt, mivel mindkét gyógyszer ugyanazt a transzportrendszert használja. Folsav antagonista, mint például a metotrexát véletlenszerű túladagolása sürgősségi ellátást igényel. Minél több idő telik el a metotrexát alkalmazása és a kalciumfolinát "rescue" terápia között, annál kevésbé hatékony a kalciumfolinát a toxicitás semlegesítésében. Laboratóriumi eltérések vagy klinikai toxicitások esetén mindig figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg esetleg más, a metotrexáttal kölcsönhatásba lépő gyógyszereket szed (például olyan gyógyszereket, melyek befolyásolják a metotrexát eliminációját vagy a szérum albuminhoz való kötődését). Terhesség és szoptatás Terhesség Megfelelő, jól kontrolált klinikai vizsgálatot terhes, illetve szoptató nőknél nem végeztek. Szabályszerű reprodukciós toxicitási vizsgálatok kalciumfolináttal nem történtek. Semmi nem utal arra, hogy terhesség alatt alkalmazva a folsav káros hatást idézne elő. Terhesség alatt a metotrexát csak szigorú indikációban alkalmazható, a gyógyszer alkalmazásából származó, az anyára váró előnyök és a magzatra gyakorolt lehetséges károsító hatások mérlegelését követően. Ha a terhesség vagy szoptatás ellenére metotrexát vagy más folát-antagonista kezelést indítanak el, a toxicitás kivédése és hatás semlegesítésére adott kalciumfolinát alkalmazásával kapcsolatban nincsenek korlátozások. 5-fluorouracil adása terhesség és szoptatás ideje alatt általában ellenjavallt, ez vonatkozik a kalciumfolinát és 5-fluorouracil kombinációs kezelésre is. Kérjük, nézze meg a metotrexát, más folát-antagonista és 5-fluorouracil tartalmú gyógyszer alkalmazási előírását is. Szoptatás Nem ismert, hogy a kalciumfolinát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A kalciumfolinát használható szoptatás során, ha a terápiás indikációk szerint szükséges az alkalmazása. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Túladagolás Nem számoltak be súlyos következményekről azoknál a betegeknél, akik az ajánlott dózisnál lényegesen több kalciumfolinátot kaptak. A túlzott mennyiségű kalciumfolinát azonban teljesen semlegesítheti a folsav-antagonisták kemoterápiás hatását. 5-fluorouracil és kalciumfolinát kombináció túladagolása esetén az 5-fluorouracil túladagolására vonatkozó utasításokat kell követni.

Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szerek daganatellenes kezeléskor. A kalciumfolát az 5-formil-tetrahidrofolsav kalciumsója. Ez a folinsav aktív metabolitja és a nukleinsav szintézis alapvető koenzime a citotoxikus kezelés során. A kalciumfolinátot általában a folát antagonisták, mint a metotrexát toxicitásának csökkentésére és hatásának semlegesítésére használják. A kalciumfolinát és a folát antagonisták kompetitív módon ugyanazt a transzport rendszert használják a sejtbe történő bejutáshoz, fokozva ezáltal a folát-antagonista kiáramlását. A csökkent folát "pool" feltöltésével megvédi a sejteket a folát-antagonisták hatásaitól. A kalciumfolinát a H4 folát preredukált forrásaként szolgál, ezért ki tudja kerülni a folát antagonista blokádot, és folsav forrást biztosít számos koenzim számára. A kalciumfolinátot szintén gyakran alkalmazzák fluoropiridin (5-FU) biokémiai modulálásához annak citotoxikus hatásának fokozására. Az 5-FU gátolja a timidilát-szintázt (TS), a pirimidin-bioszintézis kulcsenzimét, és a kalciumfolinát fokozza a TS-gátlást az intracellularis folát "pool" növelésével, így stabilizálva az 5-FU-TS komplexet, és erősítve a hatást. Végezetül, intravénás kalciumfolinát alkalmazható a folát-hiány kezelésére és megelőzésére is, ha ez per os alkalmazott folsav adásával nem megoldható. Ez teljes parenteralis táplálás és súlyos malabszorpciós rendellenességek során fordulhat elő. A folsav hiány miatt kialakult megaloblasztos anémia kezelésére szintén alkalmazható, ha a per os adagolás nem kivitelezhető.

Felszívódás: A vizes oldat intramuscularis alkalmazását követően a szisztémás hozzáférhetőség hasonló az intravénás alkalmazásnál tapasztaltakhoz. A csúcs szérumszint (Cmax) azonban alacsonyabb. Metabolizmus: A kalciumfolinát racemát, melyben az L-forma (L-formil-tetrahidrofolát, L-5-formil-THF) az aktív enantiomer. A folsav legjelentősebb metabolitja az 5-metil-tetrahidrofolsav (5-metil-THF), mely elsősorban a májban és a bél nyálkahártyában termelődik. Eloszlás: A folinsav eloszlási térfogata nem ismert. Az anyavegyület (D/L-formil-tetrahidrofolsav, folinsav) a csúcs szérumkoncentrációt az intravénás alkalmazást követően 10 perc múlva éri el. Az L-5-formil-THF és az 5-metil-THF AUC értéke 28,4 +- 3,5 mg.min/l és 129 +- 112 mg.min/l volt 25 mg-os adagot követően. Az inaktív D-izomer nagyobb koncentrációban van jelen, mint az L-5-formil-tetrahidrofolát. Elimináció: Az aktív L-forma eliminációs féléletideje 32-35 perc, az inaktív D-formáé 352-485 perc. Az aktív metabolitok teljes féléletideje körülbelül 6 óra (intravénás és intramuszkuláris alkalmazást követően). Kiválasztódás: 80-90 % a vizelettel (5-és 10-formil-tetrahidrofolát inaktív metabolitok), 5-8% a széklettel. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klinikai biztonságosságra vonatkozó egyéb preklinikai adat az alkalmazási előírás más részeiben közölt adatokon kívül nem áll rendelkezésre.