· Sebészi anesztézia felnőtteknél és 12 évnél idősebb gyermekeknél. · Akut fájdalom kezelése felnőtteknél, csecsemőknél és 1 évnél idősebb gyermekeknél.

· Az amid‑típusú helyi érzéstelenítőkkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. · Intravénás regionális érzéstelenítésre (Bier‑blokád), mivel a bupivakain véletlenszerű bejutása a keringésbe akut szisztémás toxikus reakciókat okozhat. · A 7,5 mg/ml hatáserősségű bupivakain alkalmazása ellenjavallt szülészeti esetekben (lásd 4.4 pont).

Felnőttek és 12 év feletti gyermekek A Marcain kizárólag az anesztéziában jártas, megfelelően képzett orvos vezetésével adható. A táblázatban megadott dózisokat javasolják egy sikeres blokád kiváltásához. Átlagos súlyú felnőttek esetében ezek a mennyiségek tekintendők irányadónak. Az érzéstelenség beállása és tartama tekintetében nagy egyedi eltérések vannak, ezért a dózis pontos meghatározása ilyen értelemben nem lehetséges. A táblázatokban felsoroltakon kívüli helyi érzéstelenítési technikák vonatkozásában az elfogadott tankönyvekben leírtakat kell figyelembe venni. Hosszantartó blokád – akár folyamatos infúzió, akár ismételt bolus adása – esetén figyelembe kell venni a toxikus plazmakoncentráció kialakulásának és a helyi toxikus idegsérülés előidézésének kockázatát is. A szükséges dózis kiszámításánál fontos a klinikus tapasztalata és a beteg fizikai állapotának ismerete is. A készítményt a lehető legkisebb hatásos adagban kell alkalmazni. A hatáskezdetben és a hatás időtartamában egyéni eltérések előfordulnak. 1. táblázat: Bupivakain általános adagolási javaslat felnőtteknek (Marcain adrenalin nélkül)

	Koncentráció (mg/ml)	Oldatmennyiség (ml)	Adag (mg)	Hatás beállás (perc)	Hatástartam (óra)
Sebészi anesztézia
Lumbalis‑epiduralis beadása
Sebészeti	5,0	15-30	75-150	15-30	2-3
	7,5	15-20	112,5-150	10-15	3-4
Lumbalis‑epiduralis beadása
Császármetszés	5,0	15-30	75-150	15-30	2-3
Thoraco‑epiduralis beadása
Sebészeti	2,5	5-15	12,5-37,5	10-15	1,5-2
	5,0	5-10	25-50	10-15	2-3
Caudalis epiduralis blokáda	2,5	20-30	50-75	20-30	1-2
	5,0	20-30	100-150	15-30	2-3
Nagy idegblokádb
Plexus brachialis, femoralis, sciatic blokád	5,0	10-35	50-175	15-30	4-8
Helyi blokád
(pl. kisebb idegblokádok és infiltráció)	2,5	<60	<150	1-3	3-4
	5,0	£30	£150	1-10	3-8
	7,5	£20	7,5-150	2-10	6-10
	Koncentráció (mg/ml)	Oldatmennyiség (ml)	Adag (mg)	Hatás beállás (perc)	Hatástartam (óra)
Akut fájdalomcsillapítás
Lumbalis‑epiduralis beadás
Intermittáló injekcióc	2,5	6-15	15-37,5	2-5	1-2
(pl. posztoperatív fájdalom csökkentése)		(min. 30 perc idő- intervallum)	(min.30 perc idő-intervallum)
Lumbalis‑epiduralis beadás
Folyamatos infúziód	1,25	10-15/h	12,5-18,8/h	-	-
	2,5	5-7,5/h	12,5-18,8/h	-	-
Lumbalis‑epiduralis beadás
Folyamatos infúzió,d
Szülési fájdalom	1,25	5-10/h	6,25-12,5/h	-	-
csökkentése
Thoraco‑epiduralis beadás
Folyamatos infúziód	1,25	5-10/h	6,3-12,5/h	-	-
	2,5	4-7,5/h	10-18,8/h	-	-
Intraarticularis injekcióf (pl. egyszeri injekció térd artroscopiát követően)	2,5	£40	£100e	5-10	2‑4 h a kimosás után
Helyi blokád
(pl. kisebb idegblokádok és infiltráció)	2,5	£60	£150	1-3	3-4

Megjegyzések a táblázathoz: a. A közölt dózisok már tartalmazzák a tesztdózist b. A nagy idegblokád kialakításához szükséges dózist a beadás helye és beteg állapota szerint kell meghatározni. Interscalenus és supraclavicularis brachialis plexus blokád kialakítása kapcsolatba hozható helyi érzéstelenítőkkel gyakrabban előforduló súlyos mellékhatás megjelenésével. Lásd még 4.4 pont. c. A teljes mennyiség £400 mg/24 óra d. Ezt az oldatot gyakran epiduralisan alkalmazzák megfelelő opioid származékkal kombinálva posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából. A teljes mennyiség £400 mg/24 óra e. Amennyiben további bupivakaint is alkalmaznak ugyanazon a betegen eltérő technikával, a beadott összdózis mennyisége nem haladhatja meg a 150 mg‑t. f. Poszt‑marketing bejelentések érkeztek chondrolysisről olyan betegek esetén, akik poszt‑operatíve intraarticularis folyamatos infúzióként kaptak helyi érzéstelenítőket. A Marcain esetén ez az indikáció nem elfogadott (lásd még 4.4 pont). A helyi érzéstelenítők szükségtelenül nagy dózisban való adását kerülni kell. Általánosságban a sebészeti anesztézia (pl. az epidurális alkalmazás) során nagyobb koncentrációk és dózisok alkalmazására van szükség. Ha kevésbé intenzív blokádra van szükség (például a szülési fájdalmak csillapítása esetén) az alacsonyabb koncentrációk adása javallt. Az alkalmazott szer térfogata befolyásolja az érzéstelenség terjedésének mértékét. Az intravascularis beadás elkerülése érdekében aspirációt kell végezni az adag nagy részének beadása előtt és alatt. Az injekciót lassan vagy növekvő adagokban kell beadni, 25‑50 mg/perc sebességgel, miközben a beteg életfunkcióit gondosan meg kell figyelni és fenn kell tartani a szóbeli kontaktust. Ha epidurális dózist szándékozunk beadni, előzetesen adrenalint is tartalmazó bupivakain oldatból 3‑5 ml tesztdózis beadása javasolt. A véletlen intravascularis injekció felismerhető az átmenetileg megemelkedő szívfrekvenciáról, a véletlen intrathecalis injekció pedig a spinális blokk jeleiről. Ha a toxicitás tünetei megjelennek, azonnal meg kell szakítani az injekció beadását (lásd 4.8.1 pont). Az eddigi tapasztalatok szerint 400 mg‑os adag 24 óra alatt történő beadását egy átlagos felnőtt jól tolerálja. 1 és 12 év közötti gyermekek A gyermekgyógyászati regionális anesztéziai eljárásokat csak olyan, képzett klinikus végezheti, aki ismeri ezt a populációt és a technikát. A dózisok kiszámításánál figyelembe kell venni a gyermekgyógyászatban használt irányelveket. Egyedi eltérések előfordulhatnak. Nagy testsúlyú gyermekeknél gyakran fokozatos dóziscsökkentés szükséges, és az ideális testsúlyt kell alapul venni. A speciális érzéstelenítési technikákat érintő tényezők és a beteg egyéni igényei vonatkozásában az elfogadott tankönyvekben leírtakat kell figyelembe venni. A megfelelő analgéziához szükséges legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. 2. táblázat: Adagolási javaslat 1 és 12 év közötti gyermekeknek

	Koncentráció (mg/ml)	Térfogat (ml/ttkg)	Adag (mg/ttkg)	Hatás beállás (perc)	Hatástartam (óra)
Akut fájdalomcsillapítás (per és posztoperatív)
Caudalis epiduralis beadás	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Lumbalis‑epiduralis beadás	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Thoraco‑epiduralis beadás	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Regionális blokád(pl. kisebb idegblokád és infiltráció)	2,5		0,5-2,0
	5,0		0,5-2,0
Perifériás idegblokád(pl. ilioinguinalis –iliohypogastricus)	2,5		0,5-2,0	a)
	5,0		0,5-2,0	a)

a) A perifériás idegblokád megjelenése és időtartama a blokád típusától és az alkalmazott dózistól függ. b) A thoraco‑epiduralis blokádot növekvő adagolásban kell adni, amíg az anesztézia kívánt szintje elérésre nem kerül. Gyermekek esetében az adagot a testtömeg alapján kell kiszámítani; ttkg‑onként maximum 2 mg‑os dózissal számolva. Az intravasculáris injekció elkerülése érdekében az adag nagyobb részének beadása előtt és alatt meg kell ismételni a visszaszívást. Azt lassan, növekvő dózisokban, egyenletesen kell befecskendezni, különösen lumbalis és thoracalis epiduralis alkalmazás esetén, a beteg vitális funkcióinak szoros obszervációja mellett. 2 évesnél idősebb gyermekeknél peritonsillaris infiltrációt végeztek 2,5 mg/ml‑es bupivakainnal, tonsillánként 7,5 ‑ 12,5 mg‑os dózissal. Ilioinguinalis‑iliohypogastricus blokádot végeztek 1 éves vagy idősebb gyermekeknél 2,5 mg/ml‑es bupivakainnal, 0,1‑0,5 ml/kg‑os dózissal, ami 0,25‑1,25 mg/kg‑mal egyenértékű. 2 éves vagy idősebb gyermekek 5 mg/ml bupivakaint kaptak, 1,25‑2 mg/kg‑os dózisban. Penis blokádra 5 mg/ml bupivakaint használtak, 0,2‑0,5 ml/kg‑os összdózisban, ami 1‑2,5 mg/kg‑nak felel meg. A Marcain biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az intermittáló epiduralis bolus injekció vagy folyamatos infúzió biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Általános A Marcain mellékhatás profilja hasonló a többi, hosszú hatástartamú helyi érzéstelenítőéhez. A mellékhatásokat nehéz elkülöníteni az idegblokád élettani hatásaitól (pl. a vérnyomáseséstől és bradycardiától) vagy a tűszúrás által közvetlenül (idegsérülés) vagy közvetve okozott (epiduralis tályog) hatásoktól. A neurológiai károsodás ritka, de jól felismerhető következménye a helyi, különösen az epiduralis illetve a spinalis érzéstelenítésnek. Az alábbi kifejezések kerültek alkalmazásra a nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására: Nagyon gyakori (³1/10) Gyakori (³1/100 – <1/10) Nem gyakori (³1/1000 – <1/100) Ritka (³1/10 000 – <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) 3. táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Allergiás reakciók, anafilaxiás reakció/sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Paraesthesia, szédülés
	Nem gyakori	A központi idegrendszeri toxicitás jelei és tünetei (convulsiok, száj körüli paraesthesia, nyelvzsibbadás, hyperacusis, látászavarok, eszméletvesztés, remegés, szédülés, tinnitus, beszédzavar)
	Ritka	Neuropathia, perifériás idegsérülés, arachnoiditis, paresis and paraplegia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka	Kettőslátás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Bradycardia
	Ritka	Szívmegállás, szívritmus‑zavar
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypotonia
	Gyakori	Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Ritka	Légzésdepresszió
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
	Gyakori	Hányás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Vizelet‑retenció

4.8.1 Akut szisztémás toxicitás A szisztémás toxikus reakciók főként a központi idegrendszeri és a szív‑ és keringési rendszeri tünetekkel nyilvánulnak meg. Ezek a tünetek a lokális anesztetikumok magas vérkoncentrációja miatt jöhetnek létre, úgymint a véletlen intravascularis injekció, túladagolás, vagy a rendkívül gyors felszívódás a sűrűn vascularizált területekről (lásd 4.4 pont). A központi idegrendszeri reakciók az összes amid‑típusú lokális anesztetikum esetében hasonlóak, míg a cardialis reakciók mind mennyiségileg, mind minőségileg sokkal inkább gyógyszerfüggők. A központi idegrendszeri toxicitás növekvő súlyosságú jelekkel és tünetekkel jelentkező fokozatos válasz. Kezdeti tünetei általában a száj körüli paresthaesia, a nyelv érzéketlensége, szédülés, hyperacusis, fülzúgás és látászavarok. A dysarthria, izomrángás és remegés már komolyabb tünetek, amelyek megelőzhetik a generalizált görcsök megjelenését. Ezek a tünetek nem tévesztendők össze a neurotikus viselkedéssel. Ezeket az előjeleket eszméletvesztés és grand mal roham követheti, ami néhány másodperctől több percig is tarthat. A görcsöket követően igen gyorsan hypoxia és hypercapnia léphet fel a fokozott izomaktivitás következtében, valamint a görcsök légzésre gyakorolt hatása miatt. Súlyos esetekben apnoe is felléphet. Az acidózis, hyperkalaemia, hypocalcaemia és a hypoxia fokozza a helyi érzéstelenítők toxikus hatását. Az állapot rendeződése függ az anesztetikum központi idegrendszeri redisztribúciójától és az azt követő metabolizmusától és kiválasztásától. A felépülés gyors lehet, kivéve, ha a szer nagy mennyiségben került befecskendezésre. A cardiovascularis toxicitás súlyos esetekben fordul elő és megjelenését általában megelőzi a központi idegrendszert érintő toxikus jelek kialakulása. Erősen szedált vagy általános érzéstelenítőt kapott betegeknél a bevezető központi idegrendszeri tünetek hiányozhatnak. A helyi érzéstelenítők magas szisztémás koncentrációinak eredményeképpen hypotonia, bradycardia, arrhythmia, sőt szívmegállás is kialakulhat. Néhány alkalommal szívmegállás történt anélkül, hogy előzetesen központi idegrendszeri tünetek jelentkeztek volna. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások a felnőtteknél észleltekhez hasonlóak, ugyanakkor gyermekeknél a toxicitás korai jelei nehezen megállapíthatóak, mivel a blokádot gyakran szedáció vagy általános érzéstelenítés mellett hozzák létre. 4.8.2 Az akut toxicitás kezelése Ha az akut szisztémás toxicitás tünetei jelentkeznek, a helyi érzéstelenítő készítmény befecskendezését azonnal fel kell függeszteni és a központi idegrendszeri tünetek (convulsiók, központi idegrendszeri depresszió) megfelelő kezelését haladéktalanul meg kell kezdeni, amelynek célja a megfelelő légzés és oxigénellátás biztosítása (légútbiztosítás/légzéstámogatás), és a convulsiok megszüntetése. Cardiovascularis depresszió (hypotonia, bradycardia) fennállása esetén megfontolandó a kezelés intravénás folyadékkal, érszűkítővel, inotrop szerekkel és/vagy lipid emulzióval. Gyermekeknél az alkalmazott adagoknak arányban kell állnia az életkorral és a testtömeggel. A keringés leállása esetén haladéktalanul cardiopulmonalis resuscitatiót kell végezni. Az optimális oxigénellátás és lélegeztetés, valamint a keringés támogatása és az acidózis kezelése létfontosságú. Szívmegállás bekövetkezése esetén a beteg sikeres újraélesztéséhez hosszas resuscitatiós erőfeszítésre lehet szükség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A bupivakaint óvatosan kell alkalmazni más lokális anesztetikumokkal vagy az amid‑típusú helyi érzéstelenítőkkel rokon szerkezetű gyógyszerekkel, pl.: antiarrhythmiás szerekkel (pl. lidokain, mexiletin, tokainid) kezelt betegeknél, mert a toxikus hatások összegeződhetnek. A bupivakain és a III. csoportú antiarrhythmikumok közötti interakciókat nem vizsgálták, de a két szer együttadása fokozott óvatosságot igényel, lásd 4.4. pont.

A készítmény intravénásan nem adható! A bupivakain alkalmazásakor epiduralis érzéstelenítésben illetve perifériás idegblokád létrehozásakor szívmegállásról, majd az azt követő – a megfelelő erőfeszítések ellenére – nehéz vagy sikertelen újraélesztésről számoltak be. Ezek az esetek főként a 7,5 mg/ml‑es hatáserősség alkalmazásakor fordultak elő. A bupivakain magas koncentrációt érhet el a szisztémás keringésben, így más helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan, toxikus hatásokat okozhat a központi idegrendszerben és a keringési rendszerben. Különösen érbe történő véletlenszerű befecskendezés vagy sűrűn erezett területre történő alkalmazás következtében. Ventricularis arrhythmiáról, ventricularis fibrillatióról, hirtelen cardiovascularis összeomlásról illetve halálról is beszámoltak magas szisztémás bupivakain koncentráció kapcsán. A regionális érzéstelenítési eljárásokat mindig megfelelően felszerelt és megfelelő személyzettel rendelkező helyen kell elvégezni, ahol azonnal rendelkezésre állnak a monitorozáshoz és a resuscitatióhoz szükséges felszerelések és gyógyszerek. Nagy idegblokádokat követően vagy nagy dózisok alkalmazása esetén hypotonia és bradycardia előfordulhat, ezért megfelelő óvintézkedéseket kell tenni, pl. a helyi érzéstelenítő befecskendezése előtt intravénás kanült kell bevezetni. A készítményt kizárólag az aneszteziológiában jártas, megfelelően képzett orvos vezetésével használhatják. A beavatkozást végző klinikus orvosoknak előzetesen megfelelő és kielégítő mélységű képzésben kellett részesülniük a kérdéses eljárás elvégzését illetően, és ismerniük kell a mellékhatások, a szisztémás toxicitás vagy más komplikációk megállapításának és kezelésének módját. (lásd 4.8 és 4.9 pontok). Nagy perifériás idegblokád alkalmazása során nagy mennyiségű helyi érzéstelenítő kerülhet sűrű erezettségű területre, ennek következményeként a nagy ereken keresztül megnő az intravascularis injekció és/vagy a gyors szisztémás abszorpció kockázata, ami magas koncentrációt eredményezhet a vérben. Annak ellenére, hogy a regionális anesztézia gyakran optimális érzéstelenítési technika, néhány beteg fokozottabb figyelmet igényel a veszélyes mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében: · Idősek vagy rossz általános állapotban levő betegek. · Azok a betegek, akiknél az előzetes kórtörténetben részleges vagy teljes szívblokk szerepel, mivel a helyi érzéstelenítők csökkenthetik a myocardialis átvezetést. · Előrehaladott májbetegségek vagy súlyos vese‑diszfunkció esetén. · A terhesség végén. · Amennyiben a beteget III. csoportú antiarrhythmikummal (pl. amiodaron) kezelik, állandó felügyeletet és EKG monitorozást kell biztosítani, mivel a szívhatások összeadódhatnak. Bizonyos helyi érzéstelenítő eljárásoknak súlyos mellékhatásai lehetnek, függetlenül az alkalmazott helyi érzéstelenítő gyógyszertől: · Bizonyos idegblokádok a szívműködés és a vérkeringés depresszióját idézhetik elő, különösen hypovolaemia esetén. Az epiduralis érzéstelenítést óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a szív‑ és keringési funkció károsodott. · Retrobulbaris blokád esetében nagyon ritkán az injekciók elérhetik a koponya subarachnoidealis terét, és átmeneti vakságot, a keringés összeomlását, apnoet, convulsiókat, stb. idézhetnek elő. · A helyi érzéstelenítők retro‑ és peribulbaris befecskendezése kapcsán a szemizmok tartós működészavarának kockázata csekély. Előfordulásakor az elsődleges okok közé tartoznak a trauma és/vagy az izmokra és/vagy az idegekre gyakorolt helyi toxikus hatások. E szöveti reakciók súlyossága a trauma mértékével, a helyi érzéstelenítő koncentrációjával, valamint a helyi érzéstelenítő szövetet érő hatásának időtartamával áll összefüggésben. Ezért – minden más helyi érzéstelenítőszerhez hasonlóan – e helyi érzéstelenítőt is a legkisebb hatékony koncentrációban és dózisban kell használni. Az érszűkítő szerek súlyosbíthatják a szöveti reakciókat, ezért azokat csak kifejezett javallat esetén szabad használni. A feji és nyaki régióban beadott (pl. retrobulbaris) injekciók véletlenül artériába jutva még kis dózisok esetében is azonnali agyi tüneteket okozhatnak. · A paracervicalis blokád esetenként magzati bradycardiát vagy tachycardiát okozhat. Ilyen esetekben különlegesen óvatosan kell eljárni és a magzat szívfrekvenciájának gondos ellenőrzése szükséges. · Poszt‑marketing bejelentések érkeztek chondrolysisről olyan betegek esetén, akik poszt‑operatíve intraarticularis folyamatos infúzióként kaptak helyi érzéstelenítőket. A bejelentett esetek többsége a vállízületre vonatkozott. A több befolyásoló tényező és a hatásmechanizmusra vonatkozó ellentmondásos szakirodalmi adatok miatt az ok‑okozati viszony nem igazolt. A Marcain esetén az intraarticularis folyamatos infúzió nem elfogadott indikáció. · Adrenalin tartalmú bupivakain befecskendezése a végartériák területére (penis blokád, Oberst blokád) ischaemiás szöveti nekrózist okozhat. Az epiduralis érzéstelenítés hypotoniához és bradycardiához vezethet. Ennek mértéke csökkenthető az érzéstelenítés során alkalmazott intravénás folyadékpótlással vagy érszűkítők adásával, melyeket a kezelőorvos mindig egyénileg, a beteg állapotától függően, a szakmai ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazzon. A súlyosabb hypotoniát azonnal kezelni kell szimpatomimetikum intravénás befecskendezésével, és szükség szerinti ismétlésével. Inraarticularis beadás során, amennyiben friss, nagy intraarticularis trauma gyanítható, vagy az elvégzett műtét nagy kiterjedésű nyílt sebfelületet okozott, a bupivakain alkalmazása veszélyes lehet, mivel a felszívódás itt felgyorsulhat és ez magasabb plazmakoncentrációt eredményezhet. A bupivakain 1 – 12 éves gyermekeknél intraarticularis blokádként történő alkalmazását nem dokumentálták. A bupivakain 1 – 12 éves gyermekeknél nagy idegblokádként történő alkalmazását nem dokumentálták. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél epiduralis anesztéziára az életkoruknak és a testtömegüknek megfelelő, növekvő adagokban kell alkalmazni, mivel különösen a thoracalis szinten történő epiduralis érzéstelenítés súlyos hypotoniát és légzésromlást idézhet elő

Terhesség Bizonyos, hogy nagyszámú terhes és gyermekszülésre képes életkorú nő kapott már bupivakaint. Eddig nem számoltak be a reproduktív folyamat konkrét zavarairól, például nem jelentették a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságának fokozódását. A helyi érzéstelenítők által okozott magzati nemkívánatos hatások – mint például a magzati bradycardia – paracervicalis blokád esetén látszanak a legnyilvánvalóbbnak. Ezek a hatások a magzatot ért magas érzéstelenítőszer‑koncentráció következményei lehetnek (lásd 4.4 pont). Szoptatás Egyéb helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan a bupivakain is átjuthat az anyatejbe, de csak olyan kis mennyiségben, hogy ez általában nem jár az újszülött károsodásának veszélyével.

Véletlen intravascularisan beadott helyi érzéstelenítő tartamú injekciók okozhatnak azonnali szisztémás toxicitási reakciót (a hatás kialakulhat másodpercek vagy percek alatt). Túladagolás esetében a szisztémás toxicitás később jelentkezik (15‑60 perccel a beadás után), mivel lassabban növekedik a helyi érzéstelenítő koncentrációja a vérben (lásd 4.8.1 és 4.8.2 pont).

Farmakoterápiás csoport: Helyi érzéstelenítők. ATC kód: N01B B01 A bupivakain hosszú hatású amid‑típusú helyi érzéstelenítő, mind anesztetikus mind analgetikus hatással rendelkezik. Magas dózisokban sebészi anesztéziát érhetünk el vele, míg alacsonyabb dózisokban szenzoros blokádot (analgézia) kevésbé kifejezett motoros blokáddal. A hatás kialakulása és a időtartama függ a dózis nagyságától és a beadás helyétől. A bupivakain a többi helyi érzéstelenítőhöz hasonlóan a nátrium ionok idegsejt‑membránon keresztül történő beáramlásának megakadályozásával reverzibilisen blokkolja az idegrostok mentén történő ingerületvezetést. Az idegsejt membrán nátrium csatornáit a helyi érzéstelenítő molekulák receptorának tekintik. A helyi érzéstelenítő szerek hasonló hatásokat fejthetnek ki más ingerelhető membránokra, pl. az agyban és a myocardiumban. Ha a gyógyszer nagy mennyiségben bejut a szisztémás keringésbe, toxicitási tünetek és jelek jelennek meg, amelyek elsősorban a központi idegrendszerből és a szív‑ és keringési rendszerből származnak. A központi idegrendszeri toxicitás (lásd 4.8.1 pont) rendszerint megelőzi a szív‑ és érrendszeri hatásokat, mivel a központi idegrendszeri toxicitás már alacsonyabb plazmakoncentrációk mellett is megjelenik. A helyi érzéstelenítők szívre gyakorolt közvetlen hatásai közé tartozik a lassú ingerületvezetés, a negatív inotróp hatás és végső soron a szívmegállás. Epidurális alkalmazást követően közvetett cardiovascularis hatások (hypotonia, bradycardia) léphetnek fel az egyidejű szimpatikus blokád mértékétől függően.

A bupivakain pKa‑értéke 8,2, megoszlási hányadosa 346 (25 ºC, n‑oktanol/foszfát puffer pH 7,4). a metabolitok farmakológiailag aktívak, de kisebb mértékben, mint a bupivakain. A bupivakain plazmakoncentrációja függ az alkalmazott dózistól, az alkalmazás módjától és az injekció beadási helyének vascularizáltságától. A bupivakain felszívódása az epiduralis térből teljes és bifázisos: felezési ideje 7 perc, illetve 6 óra. A lassú felszívódás korlátozza a bupivakain eliminációjának sebességét, és ez megmagyarázza, hogy miért hosszabb a látszólagos felezési idő epiduralis alkalmazást követően, mint intravénás adás után. Teljes plazma‑clearance értéke 0,58 l/perc, egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogata 73 l, terminális felezési ideje 2,7 óra, intermedier máj‑extrakciós aránya pedig 0,38 iv. beadás után. A bupivakain a plazmában elsősorban az alfa‑1 savas glikoproteinhez kötődik, fehérjekötődési aránya 96%. Bupivakain clearance: a szer majdnem teljesen metabolizálódik a májban, a clearance‑t jobban befolyásolja a májenzim‑funkció változás, mint a máj perfúziójában létrejövő változás. Gyermekeknél a farmakokinetika hasonló a felnőttekéhez. A teljes plazma koncentráció emelkedését figyelték meg folyamatos epiduralis infúzió beadása közben. Ez összefüggésben van az alfa‑1 savas glikoprotein postoperatív emelkedésével. A szabad, így farmakológiailag aktív koncentráció megegyezik sebészeti beavatkozás előtt és után. A bupivakain könnyen átjut a placentán és az egyensúlyi állapot a szabad koncentráció tekintetében gyorsan beáll. A magzatban a plazmafehérjéhez való kötődés mértéke alacsonyabb, mint az anyában, ami alacsonyabb teljes plazmakoncentrációt eredményez a magzatban. A bupivakain nagymértékben metabolizálódik a májban, főképp aromás hidroxiláció révén 4‑hidroxi‑bupivakainná és N‑dezalkiláció révén pipekolil‑xilidinné (PPX); mindkét átalakulás a citokróm P4503A4 rendszeren keresztül megy végbe. A bupivakain kb. 1%‑a választódik ki változatlan formában a vizelettel 24 óra alatt és kb. 5%‑a N‑dezalkilált metabolitként, mint pipekolil‑xilidin (PPX). A PPX és a 4‑hidroxi‑bupivakain plazmakoncentrációja folyamatos beadás közben és után alacsonyabb, mint a kezdeti hatóanyag mennyisége.