- Kemoterápia okozta hányás és hányinger megelőzése; - postoperativ hányás, hányinger kezelésére. - Nőgyógyászati hasi műtét után fellépő hányás, hányinger megelőzésére (amennyiben a beteg kórelőzménye ezt indokolja).

Túlérzékenység a tropiszetronnal vagy egyéb 5-HT3 receptor antagonistával, ill. a készítmény egyéb komponenseivel szemben. Terhesség és szoptatás időszaka.

Cytostatikus kemoterápia okozta hányás, ill. hányinger megelőzése: Gyermekeknek: Kétéves életkor alatt a Navoban alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Kétéves kor felett az ajánlott napi adag 0,2 mg/ttkg, maximum 5 mg napi adagig. Az első napon ajánlatos közvetlenül a cytostatikus kemoterápia megkezdése előtt alkalmazni iv. infúzióban (szokásos infúziós oldatban hígítva, mint fiziológiás sóoldat, Ringer-oldat, 5 %-os glükóz- vagy 5 %-os levulóz-oldat) vagy lassú (hosszabb, mint 1 perces) iv. injekcióban; majd a 2.-tól a 6. napig per os adható formában. A Navoban adható italként is reggel: tropiszetron ampullából a megfelelő mennyiséget narancslében, kólában lehet felhígitani és ezt követően azonnal meg kell inni, egy órával a reggeli étkezés előtt. Felnőtteknek: Felnőtteknek 6 napos kezelési ciklus javasolt: az első napon rövid idővel a cytostatikus kemoterápia megkezdése előtt 5 mg iv. infúzióban (fiziológiás sóoldat, Ringer-oldat, 5 %-os glükóz- vagy 5 %-os levulóz-oldatban hígítva), vagy lassú minimum 1 percig tartó iv. injekcióban célszerű adni. Az infúzió napját követő 5 napon keresztül napi 1 db 5 mg-os kapszula bevétele javasolt reggel, közvetlenül ébredés után, étkezés előtt egy órával, vízzel lenyelve. Ha a tropiszetron antiemetikus hatása önmagában elégtelen, terápiás hatékonysága növelhető dexametazon adásával. Postoperatív (beleértve a nőgyógyászati hasi műtétet követő) hányás és hányinger kezelése, ill. megelőzésére: Felnőtteknek: 2 mg iv. infúzióban (fiziológiás sóoldattal, Ringer oldattal, 5 %-os glükóz, v. levulóz oldattal hígítva) vagy lassú iv. injekcióban (minimum 30 mp). Megelőzés céljából célszerű röviddel az anaesthesia megkezdése előtt alkalmazni.

Jól tolerálható, a javasolt adag alkalmazása során mellékhatásai átmenetiek. A leggyakrabban fellépő mellékhatások: kisebb adagok (2 mg) alkalmazásakor fejfájás, míg 5 mg esetében székrekedés. Ritkábban szédülés, fáradtság és gyomor-bélrendszeri panaszok, pl. hasi fájdalom és hasmenés. Ritkán -az 5HT3-receptor antagonistákra jellemző- I-es típusú túlérzékenységi reakció is tapasztalható, így arckipirulás és/vagy urticaria, mellfeszülés, dyspnoe, akut hörgőgörcs, hypotensio. Igen ritkán jelentettek collapsust, syncopét vagy cardiovascularis rendellenességet, de a Navoban-kezeléssel való kapcsolatuk nem bizonyított. E mellékhatásokat az egyidejűleg alkalmazott kemoterápiás kezelés vagy az alapbetegség is okozhatja.

Táplálékkal együtt való bevétele a biológiai hasznosulást klinikailag számottevő mértékben nem befolyásolja (hozzávetőleg 60 %-ról 80 %-ra emelkedik). Rifampicinnel vagy más, a májenzimeket indukáló hatóanyagokkal (pl. fenobarbitál) együtt adva plazmakoncentrációja csökken, emiatt gyors metabolizálók esetében az adagot növelni kell (lassú metabolizálók esetében nem). A cytochrom P450-enzimet gátló hatóanyagoknak (például cimetidin) hatása a tropiszetron plazmaszintjére elhanyagolható, külön dózisbeállítást nem igényel. Nem tanulmányozták a tropiszetron és az anaesthesia során használatos gyógyszerek közti interakciós összefüggéseket. Néhány esetben a QTc intervallum meghosszabbodását tapasztalták, amikor Navobant olyan gyógyszerekkel adták együtt, amelyeknek ismert e hatása. Amikor a vizsgálatokban a Navobant egyedül, terápiás dózisban alkalmazták, nem számoltak be hasonló jelenségről, ennek ellenére óvatosság szükséges minden olyan esetben, amikor a Navoban olyan készítményekkel alkalmazzák egyidejűleg, melyek valószínűleg meghosszabbítják a QTc intervallumot.

Lassú spartein/debrisoquin metabolizáló betegekben (kaukázusi népcsoport 8%-a) a tropisetron eliminációs felezési ideje meghosszabbodik (a gyorsan metabolizálókéhoz képest 4-5-szörösére). Egészséges önkéntes lassú metabolizálóknak napi 40 mg Navobant adtak intravénásan, napi kétszeri elosztásban 7 napon át: semmiféle súlyos mellékhatást nem észleltek. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a 6 napos kezelési időszakban a lassú metabolizálók is biztonsággal alkalmazhatják a napi 5 mg-os adagot, dóziscsökkentésre nincs szükség. Károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegek: akut hepatitis vagy zsírmáj esetén a tropiszetron farmakokinetikája nem változik. Ezzel ellentétben májcirrhosisban, vagy károsodott veseműködésben a Navoban plazmakoncentrációi 50 %-kal magasabbak lehetnek, mint a gyors spartein/debrisoquin metabolizáló csoportba tartozó egészséges önkéntes egyénekben. Azonban az ilyen betegek adagja sem csökkentendő, ha a Navobant a javasolt 6 napos időszakokban napi 5 mg dózisban kapják. Hypertoniás betegek: hypertoniás betegek esetében a szokásosnál nagyobb Navoban adagok a vérnyomást tovább emelhetik, ezért a 10 mg-nál nagyobb dózis adása esetükben kerülendő. Gyermekek két éves kor felett jól tolerálják. Időskorúak jól tolerálják, az adagolási sémán nem szükséges változtatni. Laktóz-intoleranciában figyelembe kell venni, hogy a kapszula 52,86 mg laktózt is tartalmaz kapszulánként. Terhesség és szoptatás: Mivel a Navoban terhességre gyakorolt hatását ezeddig nem vizsgálták, ezért terhesség ideje alatti adása ellenjavallt. Patkánynak radioizotóp tropiszetront adva, radioaktivitás mérhető a tejében. Nem ismert, hogy az anyatejbe kiválasztódik-e a tropiszetron, ezért a kezelés ideje alatt a szoptatás ellenjavallt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nincs adat arra vonatkozóan, hogy befolyásolná az autóvezetési képességet. A mellékhatásként fellépő szédülést és fáradtságot azonban számításba kell venni. Túladagolás: Tünetei: Túladagolás, ill. igen nagy dózisok ismételt adagolása látási hallucinációkat, a már előzőleg fennálló hypertonia a vérnyomás növekedését okozza. Kezelése: Tüneti (az életjelek gyakori ellenőrzésével) és a beteg gondos megfigyelésével.

Farmakoterápiás csoport. Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek. Farmakodinámiás tulajdonságok A tropiszetron az 5-HT3 receptoroknak, a szerotonin-receptorok perifériás neuronokon és a központi idegrendszeren belül elhelyezkedő alcsoportjának nagy hatásfokú és szelektív kompetitív antagonistája. Bizonyos anyagok - beleértve egyes kemoterápiás szereket is - feltételezhetően szerotonin-(5-HT) felszabadulást váltanak ki a zsigeri nyálkahártyák enterochromaffin-szerű sejtjeiből, s így hányási reflexet és azt kísérő nauseát váltanak ki. A Navoban egyrészt a perifériás neuronok praesynaptikus 5-HT3-receptorainak az ingerlését szelektíve gátolja, másrészt járulékos hatásként a központi idegrendszeri 5-HT3-receptorokon át közvetlenül gátolja a vagus-ingerület area postremára irányuló hatását. Ez a hatás jellemzi a tropiszetron antiemetikus hatásának alapvető mechanizmusát. A Navoban hatása 24 órán át tart, s ez lehetővé teszi naponta egyszeri adagolását. Hatásossága több kemoterápiás cikluson át is változatlan marad. A kemoterápiás kezelés okozta hányingert és hányást extrapyramidalis mellékhatások kiváltása nélkül szünteti meg.

Felszívódás: A tropiszetron a gyomor-bélrendszerből gyorsan felszívódik (átlagos felezési ideje 20 perc) és felszívódása csaknem teljes (több mint 95 %-os). Eloszlás: Nem specifikus módon 71 %-ban plazmafehérjékhez (főleg alfa 1-glikoproteinekhez) kötődik. A megoszlási térfogat felnőttekben 400-600 l, gyermekekben alacsonyabb, 3-6 éves korban 145 l és 7-15 éves korban 265 l. Biotranszformáció: Csúcskoncentrációját a plazmában 3 órán belül éri el. A telíthető metabolikus kapacitás következtében abszolút biohasznosulása az adagtól függ (5 mg tropiszetron adása esetén megközelítőleg 60 %, míg ez az érték 45 mg adásakor csaknem 100 %). Az abszolút biohasznosulás és az eliminációs felezési idő gyermekekben hasonlóképpen megy végbe, mint az egészséges felnőttekben. A tropiszetron metabolizációja indolgyűrűjének 5, 6, 7-es pozícióján történő hidroxilációval megy végbe. Ezt követi a glukuronid- vagy szulfát-konjugáció, majd a vizelet vagy epe útján az excretio (vizelet/széklet arány 5:1). A metabolitok jelentősen kisebb aktivitásúak az 5-HT3 receptorokon, a gyógyszer farmakológiai hatásához nem járulnak hozzá. Metabolizmusa a spartein/debrisoquin polimorfizmustól függ. A kaukázusi népesség mintegy 8 %-a lassú metabolizáló. A Navoban magasabb dózisban, mint napi 2 x 10 mg ismételt adagolásakor dózisfüggő tropisetron plazmaszint emelkedése figyelhető meg a metabolizmusában résztvevő májenzimek telítődése miatt. Ámbár a lassú metabolizálókban még a terápiás adag négyszerese (napi 2-szer 10 mg) is a tolerált szinteken belül marad. Ezért a cytostatycus kemoterápia okozta hányás, ill. hányinger megelőzésére az ajánlott Navoban-adagolás mellett (naponta egyszer 5 mg 6 napon át), klinikailag értékelhető gyógyszer-akkumuláció nem várható. Elimináció: Az eliminációs felezési ideje (béta-fázis) a gyors metabolizálókban körülbelül 8 óra, lassú metabolizálókban ez az érték elérheti akár a 42 órát is (lásd Figyelmeztetések). A tropiszetron teljes clearance 1 l/min., renalis clearance ebből kb. 10 %. Lassú metabolizáló betegekben a teljes clearance lecsökken 0,1-0,2 l/min-ra, míg a renalis clearance változatlan marad. A nem-renalis clearance csökkenése kb. 4-5-szörösen megnyúlt eliminációs felezési időt és 5-7-szer magasabb AUC-értékeket eredményez. A Cmax és a megoszlási térfogat nem különbözik a gyors metabolizálókétól. A lassú metabolizálók vizeletében nagyobb arányban ürül a változatlan tropiszetron mint a gyors metabolizálókéban. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás: A minimális lethalis dózis iv. beadási mód esetén egerekben és patkányokban 30 mg/ttkg, míg per os alkalmazás esetén egerekben 420 mg/ttkg, patkányokban pedig 180 mg/ttkg volt. A megfelelő nem lethalis iv. dózis egerek esetében 18 mg/ttkg, patkányok esetén 24 mg/ttkg, míg a nem lethalis per os dózis egerek esetében 300 mg/ttkg, patkányokban 100 mg/ttkg volt. Krónikus és szubkrónikus toxicitás: Per os alkalmazás: A tolerálhatóságot patkányokon és kutyákon 6 hónapig terjedő időtartamban, per os adagolással végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban tanulmányozták. Magas, a postoperativ nausea és hányás megelőzésére és kezelésére ajánlott humán dózis 100-szorosáig terjedő adagokat alkalmazva a testtömeg kismértékű csökkenését és a táplálékfogyasztás visszaesését figyelték meg. A toxikus tüneteket nem okozó dózisszint patkányok esetében napi 20 mg/ttkg, míg kutyák esetében szintén napi 20 mg/ttkg volt. Intravenás alkalmazás: Kutyák esetében a tropiszetron iv. alkalmazása 6, ill. 26 hetes időszak alatt csekély klinikai változásokkal járt (pl. hányás, fokozott nyáltermelődés, izgatottság és diarrhoea). Ezek a nemkívánt hatások - amelyeket, bár kevésbé kifejezetten a placebo csoportban is megfigyeltek - a kezelés befejeztével reverzibilisek voltak. A toxikus tüneteket nem okozó dózisszint kutyákban a tanulmányok alapján napi 3 mg/ttkg - 10 mg/ttkg között van (bolusban történő beadás). Karcinogenitás: Egereken és patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban a májadenomák incidenciája csak azon hím egerek körében volt nagyobb, amelyek napi 30 mg/ttkg, ill. 90 mg/ttkg tropiszetront kaptak. A további in vitro és in vivo vizsgálatok azt a nézetet támasztották alá, amely szerint a hím egerek májára gyakorolt hatások fajra és nemre specifikusak voltak. Reproduktív toxicitás: A reproduktív toxicitást per os adagolási mód mellett vizsgálták patkányokon és nyulakon. A hím patkányok reproduktív paramétereit a napi 45 mg/ttkg-ig terjedő tropiszetron dózisok nem befolyásolták. Nőstény patkányokban az anyai szervezetre toxikus hatású, napi 15 mg/ttkg dózis (a postoperativ nausea és hányás megelőzésére és kezelésére ajánlott humán dózis kb. 400-szorosa) káros hatást gyakorolt a reprodukciós teljesítményre. Patkányokban napi 20 mg/ttkg-ig, nyulakban pedig napi 60 mg/ttkg-ig terjedő dózisok esetén nem figyeltek meg embryotoxikus hatásokat. Patkányoknak adott extrém magas, napi 60 mg/ttkg dózisok esetén (amelyek az anyaállatok számára is toxikusak voltak) magzatelhalásokat figyeltek meg. Hasonló eredményeket figyeltek meg napi 120 mg/ttkg dózist kapó nyulak esetében is. Patkányok esetében a vemhesség elhúzódó időtartama következtében a magzati testtömeg csökkent és a peri-, ill. postnatalis mortalitás nőtt. Mutagenitás: Az egereken végzett in vitro és in vivo vizsgálatok egyetlen esetben sem szolgáltattak semmilyen bizonyítékot a tropiszetron mutagén hatására.