Felnőttek: Citosztatikus kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás, valamint posztoperatív hányinger és hányás megelőzése, illetve kezelése. Gyermekek: Kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése, illetve kezelése 6 hónapos kortól. Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése 1 hónapos kortól.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ondanszetron és apomorfin kombinációja, lásd 4.5 pont.

Az Emetron filmtabletta formájában is rendelkezésre áll, így az alkalmazás módja és az adag rugalmasan, egyénre szabottan határozható meg. Adagolás Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás (CINV és RINV) A daganatellenes kezelés emetogén potenciálja az alkalmazott kemoterápiás és radioterápiás protokollok dózisaitól és kombinációitól függ. A dózist az emetogén potenciál súlyossága alapján kell kiválasztani. Felnőttek Emetogén kemoterápia és radioterápia esetén Az Emetron per os, intravénásan (iv.), intramuscularisan (im.) adható. Az ajánlott adag 8 mg Emetron lassú (nem kevesebb, mint 30 másodperces) intravénás vagy intramuscularis injekció formájában, közvetlenül a terápia előtt beadva. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os vagy rectalis kezelést kell folytatni a kemoterápiát követően legfeljebb 5 napig. Erősen emetogén kemoterápia esetén (pl. nagy dózisú ciszplatin) Az Emetron per os, intravénásan (iv.), intramuscularisan (im.) adható. Az Emetron ugyanazt a hatásosságot mutatja a következő adagolási rendekben a kemoterápia első 24 órájában: 8 mg egyszeri dózis lassú (nem kevesebb, mint 30 másodperces) intravénás injekció vagy intramuscularis injekció formájában, közvetlenül a kemoterápia előtt beadva. 8 mg lassú (nem kevesebb, mint 30 másodperces) intravénás injekció vagy intramuscularis injekció formájában, közvetlenül a kemoterápia előtt beadva, majd két további 8 mg-os intravénás adag (legalább 30 másodperc alatt beadva) vagy intramuscularis. adag adható négy órás időkülönbséggel, vagy folyamatos, 1 mg/óra sebességű, legfeljebb 24 órás infúzióban. maximális kezdő 16 mg-os intravénás adag fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós oldattal 50-100 ml-re hígítva, legalább 15 perc alatt beadva közvetlenül a kemoterápia előtt. A kezdő Emetron adagot követően két további 8 mg-os intravénás adag (legalább 30 másodperc alatt beadva) vagy intramuscularis adag adható négy órás időkülönbséggel. Mivel fennáll a kockázata a QT-szakasz dózisfüggő megnyúlásának, egyszeri 16 mg-nál nagyobb adag nem adható. Az adagolás‑protokollok kiválasztása az emetogén terápia súlyosságától függ. Erősen emetogén kemoterápia esetén az ondanszetron hatékonysága növelhető a kemoterápia megkezdése előtt adott 20 mg dexametazon‑nátrium-foszfát egyszeri intravénás alkalmazásával. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os vagy rectalis kezelést kell folytatni a kemoterápiát követően legfeljebb 5 napig. Gyermekek Gyermekek (6 hónapos kortól) és serdülők - kemoterápia okozta hányinger és hányás esetén (CINV) A kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) csillapításához az adagot testfelület vagy testtömeg alapján lehet kiszámítani (lásd alább). Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront intravénás infúzióban 25-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal hígítva (lásd 6.6 pont) adták legalább 15 perces infúzióban. A testtömeg szerinti számításnál magasabb napi adagok adódnak, mint a testfelület szerinti számítás esetén (lásd 4.4 pont). Az Emetron injekciót 5%-os glükóz vagy 0,9%-os nátrium-klorid, vagy egyéb kompatibilis infúziós oldattal kell hígítani, és intravénás infúzióban legalább 15 perc alatt kell beadni. Nincsenek kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok az ondanszetron alkalmazásával kapcsolatban a kemoterápia okozta késleltetett vagy tartós hányinger vagy hányás megelőzésére, valamint radioterápia okozta hányinger vagy hányás esetén gyermekeknél. Testfelület szerinti adagolás: Az ondanszetront 5 mg/testfelület m2 egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (1. táblázat). A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. 1. táblázat: Testfelület szerinti adagolás kemoterápiához – 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők

Testfelület	1. napab	2 6. napb
 0,6 m2	5 mg/testfelület m2 iv. és 2 mg szirup* 12 óra múlva	2 mg szirup* 12 óránként
 0,6 m2	5 mg/testfelület m2 iv. és 4 mg szirup* vagy tabletta 12 óra múlva	4 mg szirup* vagy tabletta 12 óránként
> 1,2 m2	5 mg/testfelület m2 iv. vagy 8 mg iv. és 8 mg szirup* vagy tabletta 12 óra múlva	8 mg szirup* vagy tabletta 12 óránként

a) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot. b) A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. * Magyarországon forgalomban levő ondanszetron-tartalmú szirup. Testtömeg szerinti adagolás: A testtömeg szerinti adagolás magasabb napi adagokat eredményez, mint a testfelület alapján számított adag (lásd 4.4 és 5.1 pont Klinikai hatásosság és biztonságosság). Az ondanszetront 0,15 mg/ttkg egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. 4 órás időközökben két további intravénás adag adható. A per os adagolás 12 óra múlva kezdhető el, és legfeljebb 5 napig folytatható (2. táblázat). A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. 2. táblázat: Testtömeg szerinti adagolás kemoterápiához – 6 hónaposnál idősebb gyerekek és serdülők

Testtömeg	1. napab	2 6. napb
≤ 10 ttkg	Legfeljebb 3 szor 0,15 mg/ttkg 4 óránként	2 mg szirup* 12 óránként
 10 ttkg	Legfeljebb 3 szor 0,15 mg/ttkg 4 óránként	4 mg szirup* vagy tabletta 12 óránként

a) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. b) A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. * Magyarországon forgalomban levő ondanszetron-tartalmú szirup. Időskor 65-74 éves betegeknél a felnőttek adagolási rendje követhető. Minden intravénás adagot fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal 50-100 ml-re fel kell hígítani (lásd 6.6 pont) és 15 perces infúzió formájában kell beadni. 75 évesnél idősebb betegeknél az Emetron intravénás kezdőadagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Minden intravénás adagot fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal 50‑100 ml-re fel kell hígítani (lásd 6.6 pont) és legalább 15 perces infúzió formájában kell beadni. A 8 mg-os kezdőadagot két, legalább 15 perces infúzióban beadott 8 mg-os adag követheti, legalább 4 órás időkülönbséggel (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A szokásos napi adag nagyságán, alkalmazásának módján és gyakoriságán nem szükséges változtatni. Májkárosodás Az ondanszetron-clearance jelentősen csökken, a plazma felezési idő szignifikánsan nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Gyenge szpartein/debrizokin metabolizmus Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a szparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni. Posztoperatív hányinger és hányás (PONV) Felnőttek A posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére az Emetron injekció ajánlott adagja egyszer 4 mg intramuscularis vagy lassú intravénás injekcióban az anesztézia bevezetésekor. A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás csillapítására 4 mg egyszeri adag javasolt intramuscularis vagy lassú intravénás injekcióban. Gyermekek Gyermekek (1 hónapos kortól) és serdülők Általános érzéstelenítésben végzett műtétek esetén a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg ondanszetron adható lassú (legalább 30 másodperc alatt beadott) intravénás injekcióban, vagy az anesztézia bevezetése előtt, vagy azt követően. A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás csillapítására általános érzéstelenítésben végzett műtétek után gyermekeknek 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg egyszeri adag javasolt, lassú intravénás injekcióban (legalább 30 másodperc alatt beadva). 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél az ondanszetron posztoperatív hányinger és hányás (PONV) kezelésére történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Időskor A posztoperatív hányinger és hányás megelőzéséről és kezeléséről időskorban kevés a tapasztalat, bár a 65 évesnél idősebb, kemoterápiában részesülő betegek jól tolerálják az ondanszetront. Vesekárosodás A szokásos napi adag nagyságán, alkalmazásának módján és gyakoriságán nem szükséges változtatni. Májkárosodás Az ondanszetron-clearance jelentősen csökken, a plazma felezési idő jelentősen nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Gyenge szpartein/debrizokin metabolizmus Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a szparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni. Az alkalmazás módja Intravénás vagy intramuscularis alkalmazásra.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori események általában klinikai vizsgálati adatokból származnak. A placebo csoportban történő előfordulást is figyelembe vették. A ritka és nagyon ritka események általában a forgalomba hozatal utáni spontán bejelentések adatai. A gyakorisági adatok a szokásos ajánlott dózisokban adott ondanszetronra vonatkoznak. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Azonnali túlérzékenységi reakciók, néha súlyos formában, beleértve az anafilaxiát is. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás. Nem gyakori: Görcsrohamok, mozgászavarok (köztük extrapyramidalis reakciók, mint disztóniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia) előfordultak, de maradandó klinikai tünetekre nincs bizonyíték. Ritka: Szédülés, gyors intravénás alkalmazás alatt. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: Átmeneti látászavarok (pl. homályos látás), túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt. Nagyon ritka: Átmeneti vakság, túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt. A jelentett esetek többségében az átmeneti vakság 20 percen belül megszűnt. A legtöbb beteg kemoterápiát kapott, benne ciszplatint. Az átmeneti vakság néhány esetben kortikális eredetű volt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmiák, mellkasi fájdalom ST-szakasz depresszióval vagy anélkül, bradycardia. Ritka QT-szakasz megnyúlása (beleértve a Torsade de Pointes esetét). Érbetegségek és tünetek Gyakori: Melegségérzés vagy kipirulás. Nem gyakori: Hypotensio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Nem gyakori: Csuklás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Székrekedés. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: A májfunkciós értékek aszimptomás emelkedése*. *Ezek az események általában azoknál a betegeknél fordultak elő, akik ciszplatin-tartalmú kemoterápiás kezelést kaptak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: Toxikus bőr eruptiók, köztük epidermális necrolysis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Lokális reakciók az intravénás injekció helyén. Gyermekek Gyermekek és serdülők esetében a mellékhatás-profil hasonló a felnőtteknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem bizonyított, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná más, az általában együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. Célzott vizsgálatok eredményei szerint nincs farmakokinetikai interakció, amikor az ondanszetront alkohollal, temazepammal, furoszemiddel, alfentanillal, tramadollal, morfinnal, lidokainnal, tiopentállal vagy propofollal együtt adják. Az ondanszetront a májban több citokróm P450 enzim metabolizálja: a CYP3A4, a CYP2D6 és a CYP1A2. Az ondanszetront metabolizáló metabolikus enzimek sokfélesége következtében az egyik enzim gátlását vagy csökkent aktivitását (pl. a CYP2D6 genetikai hiánya) normál helyzetben a többi enzim kompenzálja, és ezért az ondanszetron teljes clearance és a szükséges adag alig, vagy nem szignifikánsan változik. Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó együtt QT-megnyúlást okozó és/vagy elektrolit‑rendellenességeket okozó egyéb gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Az ondanszetron QT- megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő alkalmazása a QT-szakasz további megnyúlását okozhatja. Az ondanszetron kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinekkel, így doxorubicinnel, daunorubicinnel, valamint trasztuzumabbal), antiinfektív szerekkel (pl. eritromicinnel, illetve ketokonazollal), antiarrhythmikumokkal (pl. amiodaronnal) és béta-blokkolókkal (pl. atenolollal vagy timolollal) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a szívritmuszavarok kockázatát (lásd 4.4 pont). Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket (lásd 4.4 pont). Apomorfin A súlyos hypotensióról és eszméletvesztésről szóló beszámolók alapján, amelyek akkor fordultak elő, mikor az ondanszetront az apomorfinnal együtt alkalmazták, az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt. Fenitoin, karbamazepin, rifampicin A CYP3A4 erős induktoraival (fenitoin, karbamazepin és rifampicin) kezelt betegekben növekedett az ondanszetron orális clearance-e, és csökkent a koncentrációja a vérben. Tramadol Kisebb vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy az ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását.

Túlérzékenységi reakcióról számoltak be olyan betegeknél, akiknél egyéb szelektív 5-HT3-antagonista túlérzékenységi reakciót váltott ki. A légúti történéseket/eseményeket tünetileg kezelni kell, és ezeknek, mint a túlérzékenységi reakció prekurzorainak, különös figyelmet kell szentelni. Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt (lásd 5.1 pont „Farmakodinámiás hatások”). Ezen felül a forgalomba hozatalt követően Torsade de Pointes eseteket jelentettek ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazását kerülni kell veleszületett hosszú QT-szindrómás betegek esetében. Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-megnyúlás vagy ennek kockázata áll fenn, beleértve az elektrolit-rendellenességekben, pangásos szívelégtelenségben és bradyarrhythmiában szenvedő betegeket, továbbá azokat, akik QT-megnyúlást vagy elektrolit-rendellenességeket okozó egyéb gyógyszereket szednek. Az ondanszetron-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát. A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek [köztük szelektív szerotonin reuptake-gátlók (SSRI-k) és szerotonin‑noradrenalin reuptake-gátlók (SNRI-k)] egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket. Ha az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása indokolt, a beteg megfelelő megfigyelése szükséges. Az ondanszetronról ismert, hogy növeli a vastagbél tranzitidőt, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató beteget szorosan monitorozni kell az Emetron beadása után. Adenoidokon és tonsillákon végzett műtéten átesett betegek esetén a hányinger és hányás megelőzésére adott ondanszetron elfedheti az occult vérzést, ezért ezeket a betegeket ondanszetron adása után szoros megfigyelés alatt kell tartani. Gyermekek Azoknál a pediátriai betegeknél, akik az ondanszetront hepatotoxikus kemoterápiás szerrel együtt kapják, a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) Amennyiben a dózist mg/ttkg-ban számítják, és 4 órás időközönként három adagot adnak be a betegnek, a napi összdózis nagyobb lesz, mintha egyszeri 5 mg/m2 dózist és azt követő per os adagolást alkalmaztak volna. E két különböző adagolási rend hatásosságát nem hasonlították össze klinikai vizsgálatokban. A vizsgálatok közötti összehasonlítás azt mutatja, hogy mindkét adagolási rend hasonló hatásosságú (lásd 5.1 pont). Az Emetron 2 mg/ml oldatos injekció szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ondanszetron biztonságos alkalmazása terhesség alatt még nem bizonyított. Experimentális vizsgálatokban nem észleltek sem közvetlen, sem közvetett károsító hatást az embrió, a foetus fejlődésére, a gestatiós időszakra, ill. a peri- és postnatalis fejlődésre. Mivel azonban az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokból nem mindig lehet előre következtetni az emberben jelentkező hatásokra, ezért az ondanszetron alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. Szoptatás A kísérletek tanúsága szerint az ondanszetron kiválasztódik szoptató állatok tejébe. Ezért ondanszetronnal kezelt anyák ne szoptassanak. Túladagolás Tünetek Az ondanszetron túladagolásáról jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Az esetek többségében a tünetek hasonlóak voltak az ajánlott adaggal kezelt betegeknél észleltekhez (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek magukban foglalják a látászavarokat, a súlyos székrekedést, a hypotensiót és az átmeneti másodfokú AV-blokkal kísért vasovagalis epizódot. Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt. Túladagolás esetén rendszeres EKG‑ellenőrzés szükséges. Kezelés Az ondanszetronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén tüneti, ill. szupportív terápiát kell alkalmazni. Ipecacuana adása az ondanszetron túladagolásának kezelésére nem ajánlott, mivel nem valószínű, hogy a betegek reagálnának rá az Emetron antiemetikus hatása miatt. Gyermekek Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (4 mg/kg becsült fogyasztást meghaladó) után csecsemőknél, illetve 12 hónap és 2 év közötti gyermekeknél.

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek. Szerotonin (5-HT3) antagonisták ATC kód: A04AA01 Hatásmechanizmus Az ondanszetron nagy szelektivitású 5-HT3 (szerotonin) receptor-antagonista. A hányinger és a hányás csillapításának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. A citosztatikus kemoterápia gyógyszerei és a radioterápia szerotoninszint-emelkedést okozhatnak a vékonybélben, ami az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus rostok aktiválásával hányási reflexet vált ki. Az ondanszetron ennek a reflexnek a kiváltását akadályozza meg. Az afferens vagus rostok ingerlése a negyedik agykamra alsó részén lévő area postremában is szerotoninszint-emelkedést okozhat, ami az ott található 5-HT3 receptoron keresztül szintén hányást válthat ki - centrális mechanizmus. Az ondanszetron mind a központi, mind a perifériás idegrendszer neuronjain található 5-HT3 receptorokra gyakorolt antagonista hatásnak köszönhetően gátolja a kemoterápia ás a radioterápia okozta hányási reflex kiváltását. Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a posztoperatív és citosztatikus terápia okozta hányinger és hányás megelőzésében, illetve kezelésében. Farmakodinámiás hatások Az ondanszetron nem befolyásolja a plazma prolaktinszintjét. QT-megnyúlás Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin)-kontrollos, keresztezett vizsgálatban értékelték 58 egészséges felnőtt férfinál és nőnél. Az ondanszetront 8 mg-os és 32 mg-os dózisban, 15 perces intravénás infúzióban adták be. A legmagasabb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) msec volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) msec volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 msec-nél nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 msec-nál nagyobb QTcF-megnyúlás. Nem volt szignifikáns eltérés az elektrokardiográfiás PR- vagy QRS‑szakaszokban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyermekek Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig) Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan és 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan és placebót szájon át 8‑12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron és 4 mg ondanszetron per os), illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron és placebo per os) nem hányt. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, nem lépett fel hányás a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan 2‑4 mg per os dexametazonnal együtt; a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetront és 2-4 mg per os dexametazont adagoltak egyidejűleg. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeken értékelték egy nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt. Egy másik nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A239) egy 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron adag hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron adag, és 12 évesnél idősebb gyermekeknél két 8 mg per os ondanszetron adag követett (összgyermekszám n=28). A betegek 42%-a nem hányt. Posztoperatív hányinger és hányás (PONV) Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeken (fogamzás utáni életkor ≥ 44 hét, testtömeg ≥ 3 kg) értékelték egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (S3A40323). A vizsgálatban résztvevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ≤III-as volt. Az ondanszetron adagja az anesztézia bevezetése után öt percen belül egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg volt. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt (ITT) nagyobb volt a placebo-csoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p <0,0001). Négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat: Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegeknél – a kezelésre adott válasz 24 óra alatt

Vizsgálat	Végpont	Ondanszetron %	Placebo %	p érték
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	Nincs hányinger	64	51	0,004
S3GT11	Nincs hányás	60	47	0,004

CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból.

Ismételt adagolás során az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak. Felszívódás Az ondanszetron szisztémás expozíciója azonos intramuscularis és intravénás alkalmazás esetén. Eloszlás Az ondanszetron fehérjekötődése nem túl nagy (70-76%). Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően felnőttekben, és a steady state megoszlási térfogata kb. 140 l. Biotranszformáció Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban többféle enzimatikus úton metabolizálódva kerül ki. A CYP2D6 enzim hiánya (debrizokin polimorfizmus) nem befolyásolja az ondanszetron farmakokinetikáját. Elimináció Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban metabolizálódva kerül ki. A felszívódott adag kevesebb, mint 5%-a távozik változatlan formában a vizelettel. Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően, és terminális eliminációs felezési ideje kb. 3 óra. Különleges betegcsoportok Nemek Az ondanszetron diszpozíciója a nemek között különbséget mutatott, nőkben a per os adag gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, és szisztémás clearance-e, ill. (testtömeg arányos) megoszlási térfogata csökkent. Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig) Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos pediátriai betegeknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos életkorú betegeknél (n=22), de hasonló volt a 3-12 éves életkorú betegekéhez. A felezési idő az 1-4 hónapos betegpopulációban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegpopulációnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók. 3 és 12 év közötti életkorú gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testtömeggel lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-et és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben. Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), egy hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1‑4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Időskorúak Egészséges idős önkénteseken végzett korai fázis I. vizsgálatokban az ondanszetron clearance értéke kismértékben csökkent, felezési ideje emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a nagymérvű egyének közötti variabilitás jelentős átfedést eredményezett a fiatalabb (<65 év) és az idősebb betegek (≥ 65 év) farmakokinetikai paraméterei között, és nem volt olyan általános különbség a CINV klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó külön adagolási ajánlásokat. Egy későbbi ondanszetron plazmakoncentráció és expozíció-válasz modell alapján a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást jeleztek előre 75 éves vagy idősebb betegeknél a fiatal felnőttekkel összehasonlítva. Az intravénás alkalmazásra külön adagolási információ vonatkozik a 65 év felettiek és a 75 év felettiek számára (lásd 4.2 pont Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás (CINV és RINV), Időskor). Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökken az ondanszetron intravénás alkalmazását követően, ami az eliminációs felezési idő kismértékű, de klinikailag nem szignifikáns emelkedését (5,4 óra) vonja maga után. Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő, rendszeres hemodialízisre szoruló betegeken végzett vizsgálatban (a dialízisek közti időben vizsgálva) intravénás adás után az ondanszetron farmakokinetikája lényegében változatlan volt. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e jelentősen csökken, míg az eliminációs felezési idő megnő (15-32 óra), és a per os biohasznosulás a preszisztémás metabolizmus csökkenésének következtében megközelíti a 100%-ot.