Malignus tumorok következtében fellépő osteolyticus folyamatok és hypercalcaemia.

Ismert biszfoszfonát túlérzékenység. Más biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés. Veseelégtelenség (5 mg/100 ml feletti szérum kreatinin szint). Terhesség, szoptatás (lásd. Figyelmeztetés). A gyomor-bél rendszer akut gyulladásai és vérzései. Gyermekkor (lásd. Adagolás).

A klodronát főleg a vesén át eliminálódik. Ezért fontos a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a betegek megfelelő hidratáltsági állapotának fenntartása. A vesefunkciót és a szérum kalciumszintet a kezelés előtt és alatt monitorozni kell. A klodronát infúziót követően a klinikailag elfogadható szérum kalciumszint fennmaradásának időtartama betegenként jelentősen eltér. Az infúzió megismételhető, ha ezt a szérum kalciumszintjének ellenőrzése indokolttá teszi, vagy - alternatívaként - az orális klodronát kezelés is alkalmas lehet a normál kalciumszint elérésére, illetve fenntartására. Gyermekek Gyermekek esetében a biztonságosságot és a hatékonyságot nem vizsgálták. Időskorúak Időskorúak esetében nincs különleges adagolási útmutató. A klinikai vizsgálatok a 65 évesnél idősebb betegekre is kiterjedtek, azonban ennek során nem jeleztek e korcsoportra jellemező mellékhatásokat. Normál vesefunkciójú felnőtt betegek 300 mg klodronát (egy 5 ml-es ampulla) naponta, 500 ml 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatban hígítva, legalább 2 órán át lassú iv. infúzióban. A kezelés a normocalcaemia eléréséig folytatandó, ami általában 2-5 nap alatt következik be. A terápiát általában 7 napon túl nem ajánlott folytatni. Beszűkült vesefunkciójú betegek Az infúzióval adott klodronát dózisát az alábbiak szerint kell csökkenteni: Vesekárosodás mértéke Kreatinin clearance A dózis csökkentése (ml/perc) (%) Enyhe 50 - 80 25 Mérsékelt 12 - 50 25 - 50 Súlyos 50

A gyógyszer leggyakrabban jelentkező mellékhatásai: az émelygés, a hányás és a hasmenés - a betegek kb. 10%-ánál lépnek fel; ezek a reakciók rendszerint enyhék és gyakrabban fordulnak elő magasabb dózisok esetén. A mellékhatások mind a szájon át végzett, mind az intravénás terápia esetében felléphetnek, azonban a gyakoriságuk eltérő lehet. Anyagcsere és táplálkozási rendellenességek Általában: aszimptomás hypokalcaemia. Ritkán: szimptomás hypokalaemia. Emelkedett szérum parathormonszintek voltak megfigyelhetők rendszerint a szérum kalcium- szintjének csökkenésével egyidejűleg. Szintén beszámoltak az alkalikus foszfatáz szérumkoncentrációjának változásáról. Metasztázisos betegben az alkalikus foszfatáz szintje is emelkedett lehet a máj- és a csont-metasztázisok miatt. Légzőszervi, thoracalis- és mediastinalis rendellenességek. Igen ritkán: Aszpirin-érzékeny asztmában szenvedő betegek esetében a légzésfunkció rosszabbodását észlelték. Túlérzékenységi reakciók manifesztálódása légzési rendellenességként. Gastrointestinalis rendellenességek Általában: émelygés, hányás és hasmenés, amelyek rendszerint enyhe lefolyásúak. Hepatobiliaris rendellenességek Általában: az aminotranszferázok szérumszintjének emelkedése rendszerint a normál tartományon belül. Ritkán: a normál tartomány kétszeresét meghaladó aminotranszferáz szérumszintek a májfunkció romlása nélkül. Bőr- és szubkután szöveti rendellenességek Ritkán: a bőr túlérzékenységi kórképeire jellemző bőrreakciók. Húgy-ivarszervi rendellenességek Ritkán: a vesefunkció romlása (a szérum kreatininszintjének emelkedése és proteinuria), illetve súlyos vesekárosodás, különösen a gyors, magas dózisú klodronát intravénás infúziót követően (az adagolási utasításokat illetően lásd. Adagolás).

Más biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Nem szteroid gyulladásgátló analgetikumokkal (NSAID-k), leggyakrabban a diklofenakkal, egyidejűleg alkalmazva a klodronát veseelégtelenséget okozott a beszámolók szerint. - A klodronátnak aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása óvatosságot követel, mivel megnő a hypokalcaemia veszélye. - A klodronátnak esztramusztin-foszfáttal történő együttes alkalmazásakor megnövekedett esztramusztin-foszfát szérumkoncentrációról (maximum 80%-kal) számoltak be. - A klodronát a két-vegyértékű kationokkal gyengén oldódó komplexeket alkot.

A klodronát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt gondoskodni kell a betegek megfelelő hidratáltsági állapotának fenntartásáról. Ez különösen fontos akkor, ha a klodronát adagolása intravénás infúzió formájában történik és a betegek hyperkalcaemiában vagy veseelégtelenségben szenvednek. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a klodronát különös óvatossággal alkalmazandó (lásd. Adagolás). Ha az intravénás infúzió alkalmazása során a beadott adagok jelentősen meghaladják az ajánlott dozírozást, súlyos vesekárosodás léphet fel, és ennek még inkább fokozódik a veszélye, ha túl gyors az infúzió beadásának a sebessége. Terhesség és szoptatás Bár állatok esetében a klodronát átjut a placenta-barrieren, nem ismeretes, hogy az anyatejbe kiválasztódik-e vagy a humán magzatba bekerül-e. Nem ismeretes továbbá az sem, hogy a klodronát okoz-e magzati károsodást vagy befolyásolja-e a humán reprodukciót. Ezért a klodronát terhes vagy szoptató nők esetében nem alkalmazható, kivéve, ha a terápiás előnyök egyértelműen túlsúlyban vannak bármely kockázathoz képest. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nem valószínű, hogy a klodronát a gépjárművezetési- vagy a gépkezelési képességeket befolyásolná. Túladagolás Tünetek Nagy dózisú intravénás klodronát kezelés esetén szérum-kreatinin emelkedésről és veseelégtelenségről számoltak be. Kezelés Túladagoláskor tüneti kezelést kell alkalmazni. Megfelelő hidratációt kell biztosítani, a vesefunkciót és a szérum-kalciumot monitorozni kell. Inkompatibilitások A Bonefos 60 mg/ml koncentrátum infúzióhoz készítmény kompatibilitását egyéb hozzáadott gyógyszerekkel vagy injekciós oldatokkal nem vizsgálták. Ezért a koncentrátumot a készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó szakasz utasításai szerint szabad csak hígítani és adagolni. Eltartás: Szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 Celsius fokon tartandó. A hígított infúziós oldatot 12 órán belül fel kell használni! A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások: Intravénás adagoláshoz egy 5 ml-es ampulla tartalmát vagy 500 ml só-oldattal (nátrium-klorid 9 mg/ml) vagy 500 ml 5 %-os glukóz-oldattal (50 mg/ml) kell hígítani. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Schering Oy Pansiontie 47, FIN-20210 Turku, Finnország Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 29456/55/2003

Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszere, mineralizációra és a csontstruktúrára ható szerek A nátrium-klodronát egy az endogén foszfatázokkal szemben rezisztens biszfoszfonát vegyület - a természetes pirofoszfát analógja. A biszfoszfonátoknak erős az affinitása a mineralizált szövetekhez, mint például a csonthoz. In vitro körülmények között meggátolják a kalcium-foszfát kiválását, blokkolják a hidroxiapatittá történő átalakulását, késleltetik az apatit kristályok nagyobb kristályokká történő alakulását és lelassítják e kristályok feloldódását. A klodronát hatásának legfőbb mechanizmusa a csontreszorpciót eredményező osteoclast tevékenység gátlása. A klodronát a csontreszorpciót számos módon gátolja. Növekedésben lévő patkányokban a klodronát nagy dózisai mellett a csontreszorpció gátlása a hosszú csöves csontok metaphysisének szélesedését okozza. Eltávolított petefészkű patkányokban a csontreszorpciót már a klodronát alacsony dózisai is - heti egyszeri alkalommal, szubkután adott 3 mg/kg klodronát dózisok is - gátolják. Farmakológiai dózisokban történő alkalmazás esetén a klodronát megakadályozza a csontok szilárdságának csökkenését. A klodronát farmakológiai hatékonyságát különböző típusú preklinikai kísérletes osteoporosis modellel - ideértve az ösztrogén hiányos modellt is - demonstrálták. A klodronát dózis-dependens módon gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy a mineralizációra vagy a csont egyéb minőségi jellemzőire hatással lenne. Kísérletes renalis osteodystrophia esetén a klodronát szintén gátolja a csontreszorpciót. A klodronát azon képességét, hogy emberekben képes gátolni a csontreszorpciót, hisztológiai, kinetikus és biokémiai tanulmányokkal mutatták ki. A csontreszorpció gátlásának pontos mechanizmusa azonban még részben ismeretlen. A klodronát gátolja az osteoclastok aktivitását csökkentve a szérum-kalcium koncentrációját, valamint a kalcium és a hidroxiporolin vizeletbe történő kiválasztódását. Nők esetében a klodronát akadályozza a csípőben és az ágyéki gerincben bekövetkező emlőrák okozta csontvesztést pre- és post-menopauzában. Ha csontreszorpciót gátló adagokban, önmagában alkalmazzák a klodronátot, akkor nem befolyásolja az emberben a normális csontszöveti mineralizációt. Emlőrákban és myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a csonttörés kockázatának csökkenése figyelhető meg.

Felszívódás A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan, a nátrium-klodronát csak kis mértékben (kb. 2%) szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. Felszívódása gyors, egyetlen orális adagot követően a szérum csúcskoncentráció 30 percen belül alakul ki. A klodronátnak a kalciummal és más két-vegyértékű kationokkal szembeni erős affinitása miatt elhanyagolható a felszívódása, ha a klodronát bevétele kétvegyértékű kationokat tartalmazó étellel vagy gyógyszerrel történik. Egy vizsgálatban - melyben 2 órával a reggeli előtt végzett klodronát adagolást tekintették referenciának - ha a klodronát-adagolás - reggeli között eltelt időintervallumot 1 órára vagy 0,5 órára változtatták meg, ez csökkentette ugyan a klodronát biohasznosulását, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (a relatív biohasznosulás rendre 91% és 69%). Ugyanakkor a klodronát gastrointestinalis felszívódásában jelentős inter- és intraindividuális eltérések fordulnak elő. Mindezek ellenére a klodronát hatása állandó marad a hosszútávú kezelés során. Eloszlás és elimináció A klodronát plazmaproteinhez való kötődése alacsony és a megoszlási térfogat 20-50 l. A szérumból történő elimináció két, tisztán elkülöníthető fázissal írható le: a megoszlási fázissal, aminek a felezési ideje kb. 2 óra; és egy második eliminációs fázissal, amely nagyon lassú, mivel a klodronát erősen kötődik a csonthoz. Főként a vesén keresztül ürül. A felszívódott klodronát-nak kb. 80%-a jelenik meg a vizeletben néhány napos nyomonkövetési időn belül. A csonthoz kötődő anyag (a felszívódott mennyiség kb. 20%-a) lassabban ürül ki, és a renalis clearance kb. 75%-a a plazma clearance-nek. Jellemzők a betegekben Mivel a klodronát a csontra hat, nincs egyértelmű összefüggés a klodronát plazma- vagy vérkoncentrációi és a terápiás aktivitás vagy a nem kívánt gyógyszerhatások között. A farmakokinetikai profilját - eltekintve a beszűkült vesefunkciótól, ami csökkenti a klodronát vese clearance-ét - nem befolyásolják egyéb olyan ismert tényezők, melyek az életkorral, a gyógyszer metabolizmussal vagy egyéb patológiai jelenséggel függenek össze. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Egereken és patkányokon egyszeri dózisokkal végzett kísérletekben az alábbi LD50 értékeket határozták meg: Orális adagolás Intravénás adagolás > 3600 mg/kg (egér) 160 mg/kg (egér) 2200 mg/kg (patkány) 120 mg/kg (patkány) Egerek és patkányok esetében az akut toxicitás klinikai tünetei a csökkent motoros aktivitás, görcsök, eszméletvesztés és dyspnoe voltak. Tengerimalacokban a 240 mg/kg-os intravénás dózis bizonyult toxikusnak két-három infúziót követően, valószínűleg a hypokalcaemia miatt. Szisztémás tolerancia Patkányokon és tengerimalacokon ismételt dózisokkal 2 héttől 12 hónapig terjedő időtartamú toxicitási vizsgálatokat végeztek. Az összes ilyen vizsgálatban csupán néhány halálesetről számoltak be. A patkányok számára a napi 140 és 160 mg/kg-os intravénás dózisok halálosnak bizonyultak 1-7 nap után. A tengerimalacok esetében a 80 mg/kg-os dózisú intravénás adagolás 7-13 nap után hányást és általános gyengeséget okozott a halál beállta előtt. Abban az esetben, ha a patkányoknak a napi 100-480 mg/kg-os dózisokat, ill. a tengerimalacoknak a napi 800 mg/kg-os dózisokat orálisan alkalmazták, nem fordult elő gyógyszerrel összefüggő halálozás. A toxicitási vizsgálatokban a klodronát hatását az alábbi szervekben figyelték meg (a megfigyelt változások zárójelben szerepelnek): csont (sclerosis, amely a klodronát farmakológiai hatásaival függ össze), gastrointestinalis traktus (irritáció), vér (lymphopenia, a hemostasis-ra gyakorolt hatások), vese (kitágult tubulusok, proteinuria) és máj (szérum transzamináz-szint emelkedés). Reprodukciós toxicitás Állatkísérletekben a klodronát nem okozott magzati károsodást, de a nagy dózisok csökkentették a hím egyedek fertilitását. Újszülött patkányokban a klodronát szubkután történő adagolása után egy hónappal olyan osteoporosisra utaló csontváz-elváltozásokat figyeltek meg, amelyek a klodronát farmakológiai hatásaira vezethetők vissza. Genotoxikus potenciál, daganatkeltő hatás A klodronát nem rendelkezik genotoxikus potenciállal. Patkányokon és egereken végzett vizsgálatok során karcinogén hatást nem figyeltek meg.