Előrehaladott prosztata karcinóma palliativ kezelése. Myoma uteri. Endometriosis. Centralis pubertas praecox (CPP). Pre- és perimenopausában lévő nők emlő karcinómájának kezelésére, amennyiben hormonterápia indikált.

A hatóanyag vagy a gyógyszer komponenseivel szembeni túlérzékenység (ritkán anafilaxiás reakciót észleltek). Terhesség. (A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni.) Ismeretlen eredetű vaginális vérzés. Szoptatás. Hormon-refrakter tumor esetében, ill. orchiectomiát követően. Leánygyermek 11 éves csontkora, fiúgyermek 12 éves csontkora felett. Progresszív agytumor. Gyermekek esetében a növekedést és/vagy a hipofízis-gonád tengelyt érintő megbetegedés vagy terápia. A potenciális magzati károsodás miatt a kezelés idején a teherbeesés ellen nem hormonális fogamzásgátló módszerrel védekezni kell (lsd. Figyelmeztetések).

Előrehaladott prosztata karcinóma palliatív kezelésére, myoma uteri, endometriosis és emlő carcinoma diagnózisban havonta (28 naponként) 1-szer 1 fecskendőnyi im. vagy sc. adandó. Myoma uteriben a kezelés hat hónapos vagy ennél rövidebb, ha a myoma visszafejlődése előbb elkezdődött. Endometriosisban a kezelés időtartama általában hat hónap. Centralis pubertas praecoxban a kórkép kezelésére szükséges gyógyszer mennyiséget minden gyermek esetén egyénileg kell megállapítani. Kezdeti adag A javasolt kezdeti adag 0,3 mg/kg (minimum 7,5 mg), im. vagy sc. alkalmazva, 4 hétre biztosítja a megfelelő hatást. A kezdeti adagokat a gyermek súlyának függvényében, a következő táblázat alapján javasolt alkalmazni: Gyermek súlya Javasolt adag Injekciók száma Teljes adag >37,5 kg 3,75 mg x 4 2 15 mg Amennyiben két ampulla szükséges a teljes adag eléréséhez, azt egy időben kell beadni egy injekcióként. Fenntartó adag A kezdeti és a fenntartó adagok alkalmazását követően 1-2 hónappal az elért hormonszint csökkenést endokrinológiai vizsgálatokkal (GnRH stimulációs teszt, nemi hormonszint meghatározás, Tanner staging) rendszeresen ellenőrizni kell. A csontrendszer állapotát 6-12 havonta kell ellenőrizni. Ha az első adagot követően bekövetkezik a megfelelő hormonszint csökkenés, úgy a kezdeti dózissal megegyező mennyiség alkalmazható. Ha a kívánt hormonszint csökkenés nem következik be, az injekció mennyisége 4 hetenként 3,75 mg-al növelhető. Amennyiben 1 hónapon belül a kezelt gyermek súlya jelentősen megváltozik, a hormonszint ellenőrzést el kell végezni a következő fenntartó adag megállapítása érdekében. A Lucrin PDS Depot injekció alkalmazását, lányok esetében 11 év, fiúk esetében 12 éves kor előtt javasolt abbahagyni. A beadás módja Az injekció azonnal im. vagy sc. beadandó. Az injekció beadásának helyét rendszeresen változtatni kell. A készítmény nem tartalmaz tartósítószert, ezért ha nem használja fel azonnal, a szuszpenziót meg kell semmisíteni annak ellenére, hogy a szuszpenzió 24 óráig stabil.

Nőkben: A kezelés kezdetén a klinikai tünetek súlyosbodhatnak az ösztradiol szintek átmeneti emelkedése miatt. Az alábbi nemkívánatos hatásokat észlelték a klinikai vizsgálatok során, melyek valószínűleg összefüggésben vannak a Lucrin PDS Depot alkalmazásával: csontritkulás, hányinger, hányás, gyomor-bélrendszeri panaszok, oedema, izületi panaszok, allergiás reakciók, gyengeség, fogyás vagy hízás, hőhullám, emlőfájdalom, libido csökkenése, acne, hüvelygyulladás, fejfájás, szédülés, depresszió, hangulatváltozás, izomfájdalom, idegesség, paresztézia és alvászavar. Izolált esetekben anafilaxiás reakciót jelentettek. További megfigyelt nemkívánatos hatások: szájszárazság, szomjúságérzet, az étvágy változása, ízérzés zavara, puffadás, vizeletürítés zavara, palpitatio, tachycardia, nehézlégzés, syncope, ecchymosis, hajhullás, nyirokcsomóduzzanat, körömnövekedési zavar, seborrhoea, galactorrhoea, hirsutismus, a hang megváltozása, szorongás, magasvérnyomás, emlékezetzavar, látászavar és vizuális érzékcsalódás, emlő megkisebbedése. Az injekció beadásának helyén fájdalom, gyulladás, steril tályog, induratio és haematóma jelentkezhet. Laboratóriumi elváltozások: az átmeneti hypogonadalis állapotnak megfelelően a HDL/LDL arány változása, amelynek klinikai jelentősége a korlátozott ideig kezelt betegpopulációban nem ismeretes. Ritkán emelkedett SGOT-szintet észleltek. Férfiakban: A korábban hormonkezelésben nem részesültekben a kezelés első hetében általában emelkedik a szérum androgénszint, és ezt a tünetek, ill. panaszok súlyosbodása kísérheti, ami többnyire a csontfájdalmak fokozódásában nyilvánul meg. Egyedi esetekben a veseműködés romlásával és kompressziós neurológiai tünetekkel (lábak gyengesége és paresztéziája) kísért húgyúti obstrukciót figyeltek meg. Ezek az elváltozások többnyire átmenetiek és a folyamatos kezelés 1-2 hete után visszafejlődnek. Mindazonáltal a tünetek felerősödésének kockázata a kezelés első heteiben fokozott óvatosságot követel azon betegekben, akikben a neurológiai komplikációk vagy a súlyos húgyúti obstrukció veszélye fennáll (Lásd. Figyelmeztetések) Az alábbi nemkívánatos hatásokat észlelték a klinikai vizsgálatok során, melyek valószínűleg összefüggésben vannak a Lucrin PDS Depot alkalmazásával: hőhullám, impotencia és/vagy csökkent libido. Az injekció beadásának helyén fájdalom, gyulladás, steril tályog, induratio és haematoma jelentkezhet. Izolált esetekben anafilaxiás reakciót jelentettek. További megfigyelt nemkívánatos hatások, amelyek összefüggése a készítménnyel nem ismeretes: láz, szédülés, ekcéma, viszketés, verejtékezés, gyengeségérzet a lábakban, nehézlégzés, fejfájás, palpitáció, hasmenés, székrekedés, látászavar, depresszió, étvágytalanság, éjszakai verejtékezés, hideg verejtékezés, hajhullás, álmosság, fülzúgás, ritmuszavar, szívinfarktus, gastrointestinalis vérzés, csökkent hematokrit és hemoglobin érték, injekció helyén átmeneti irritáció, erythema, ecchymosis, ekzema, gyengeség, kimerültség, láz, arc verejtékezés, izomfájdalom, látászavar, álmatlanság, légzési nehézség, pleurális dörzszörej, tüdőfibrosis súlyosbodása, haematuria, gynecomastia, csontritkulás. Gyermekekben: Az alábbi nemkívánatos hatásokat észlelték a klinikai vizsgálatok során, gyermekekben Centralis pubertas praecoxban: általános fájdalomérzés, acne/seborrhoea, helyi reakció az injekció helyén, kiütés, hüvelygyulladás/vérzés. További megfigyelt nemkívánatos hatások: fejfájás, hüvelyi vérzés, hőhullám, hangulatváltozás, injekció helyén abscessus kialakulása, alopecia, ödéma, vizelési zavar, súlygyarapodás, gynecomastia. Izolált esetekben anafilaxiás reakciót jelentettek a leuprorelin acetát egyhónapos Depot injekció alkalmazása során. A leuprorelin alkalmazása gyermekekben is csökkenti a csont denzitását. Klinikai jelentősége és visszafordíthatósága nem ismeretes.

Ösztrogénekkel való együttadása nem javasolt. Gyermekekben növekedési hormonokkal kölcsönhatás lehetséges, ami az ováriumok fejlődését befolyásolhatja. Egyidejű kezelés esetén a beteg szoros követése javasolt. Farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatokat a Lucrin PDS Depot injekcióval nem végeztek. Interakció kialakulása nem valószínű, tekintettel arra, hogy lebontása a peptidáz segítségével (nem a citokróm P-450 rendszeren keresztül) történik és a gyógyszer kb. 46%-a kötődik plazmafehérjékhez.

A kezelés idején a hipofízis működés folyamatos ellenőrzése szükséges. Nőknek A Lucrin PDS Depot kezelést fokozott ellenőrzés mellett kell végezni. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Bizonytalan esetben terhességi tesztet kell végezni. A leuprorelin terápia megkezdése előtt a hormonális fogamzásgátló módszereket el kell hagyni. Egyéb nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a kezelés első két hónapjában. Ezt követően a rendszeres és megfelelő dózisban történő kezelés mellett a terhesség kialakulásának valószínűsége csekély. Ha a teherbeesés mégis bekövetkezne, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A kezelés kezdetén a klinikai tünetek súlyosbodhatnak a szexuálszteroidok átmeneti emelkedése miatt. Normál menopausában a csonttömeg csökkenésére lehet számítani. A leuprorelin acetát kezelés a menopauzához hasonló hipo-ösztrogenémiát eredményez. Emiatt csontritkulás jöhet létre, amely a 6 hónapos kezelés abbahagyása után megszűnik. Lucrin PDS Depot havi 3,75 mg-os adagja a kezelés első hónapja után a betegek 74%-ánál, a második hónap után a betegek 98%-ánál eredményezett amenorrhoeát. A fennmaradó betegek többsége is csak enyhe vagy pecsételő vérzést tapasztalt. A kezelés javasolt tartama hat hónap. Ismételt kezelés nem javallt, mivel 6 hónapnál hosszabb ideig történő kezelés biztonságosságára nincsenek adatok. Férfiaknak A prosztata karcinóma kezelését a beteg megfelelő ellenőrzése mellett csak hormonterápiában jártas orvos végezheti. A kezelés kezdetén a klinikai tünetek súlyosbodhatnak a tesztoteron szérum szintjének átmeneti emelkedése miatt. A kezelés első hetében szorosan követni kell azon betegek állapotát, akiknek húgyúti obstrukciót okozó metasztázisa van. Ezekben a betegekben az ösztrogén kezeléssel kombinált orchiectomia biztonságosabb kezelési módszer. Gerincáttét esetén a kezelés megkezdésekor a beteg állapotát szorosan kell követni. Ebben a fázisban - a klinikai kép függvényében - megfontolandó az antiandrogén szerrel történő átmeneti kombinált kezelés. A kezelés első heteiben néhány esetben a klinikai tünetek súlyosbodását észlelték, amely bénuláshoz vezethet, sőt fatális kimenetelű lehet. Ilyen esetekben a kezelés első két hetében a nem depot hatású leuprorelinnel végzett napi kezelés javasolt, a beteg szigorú megfigyelése mellett. A naponta végzett kezelés megfelelő hatása esetén a Lucrin PDS Depot készítmény adására lehet áttérni. A leuprorelin csontelváltozásokra kifejtett hatását csontscintigráfia segítségével lehet értékelni. Laboratóriumi vizsgálatok A kezelésre adott klinikai válasz a tesztoszteron és a savanyú foszfatáz szérumszint mérésével követhető. A tesztoszteron szint a kezdeti adagok hatására emelkedik, majd az ezt követő két hétben fokozatosan csökken. A castratioval azonos tesztoszteron szint (0, 25 ng/ml) 2-4 hetes kezelést követően érhető el és a Lucrin PDS Depot kezelés teljes időtartama alatt fenntartható. A kezelés kezdetén a savanyú foszfatáz szérumszintjének átmeneti emelkedését figyelték meg. Az emelkedett szintek általában a kezelés 2-4. hetében 25%-al csökkennek. Karcinogenitás Nagy adagok hosszú ideig történő alkalmazását követően patkányokban az agyalapi tumorok gyakoribb előfordulását észlelték. Egerekben hasonló eltérést nem észleltek. A leuprorelin hatása az agyalapi mirigyben kialakuló elváltozásokra emberben nem ismert. Gyermekeknek A leuproreline kezelést megalapozott diagnózist követően szakorvos végezze. A kezelés megkezdése előtt a pseudopubertas praecox (a gonádok vagy a mellékvesekéreg daganata, ill. hyperplasiája) és a gonadotropin-független pubertas praecox (testotoxicosis, familiaris Leydig-sejt hyperplasia) lehetőségét ki kell zárni. A kezelést a leányok 9 éves, a fiúk 10 éves életkora előtt célszerű megkezdeni. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő klinikai és állatokon végzett kísérleti adat, melynek alapján megállapítható lenne a GnRH agonista kezelés alkalmazásának hatása az előzőleg leuprorelin kezelésben részesült leányok és fiúk fertilitására. A kezelés kezdetén a klinikai tünetek súlyosbodhatnak a szexuálszteroidok átmeneti emelkedése miatt. A javasolt kezelési sémától való eltérés és a nem megfelelő adagolás a pubertás folyamatának elégtelen kontrollját eredményezi. Mindez a pubertás jeleinek visszatérését, mint a menstruáció és mellnövekedés, valamint a herék növekedését okozza. A szexuálszteroid-elválasztás nem megfelelő kontrolljának hosszú távú következménye nem ismert. Későbbi hatása a felnőttkori állapotra lehetséges. A kezelés során a szülők figyelmét fel kell hívni: - a folyamatos (4 hetenként) alkalmazott kezelés fontosságára, - lányok kezelése során, az első két hónapban menszesz, illetve pecsételő vérzés előfordulására, - hosszabb ideig tartó vérzés vagy egyéb nem várt tünet esetén a kezelőorvost haladéktalanul tájékoztatni kell. Terhesség és szoptatás Alacsony dózisok adagolásával vemhes nyulak és patkányok utódaiban malformációkat tapasztaltak. A magzati halálozás a hormontszint változásának logikus következménye. Ennek alapján fennáll a lehetőség, hogy a készítmény adagolása terhesekben spontán abortuszt indukál. A kezelés megkezdése előtt a fennálló terhesség lehetőségét ki kell zárni. A leuprorelin acetát nem kontraceptívum. Amennyiben fogamzásgátlás szükséges, nem-hormonális fogamzásgátlás alkalmazása szükséges. A hypothalamus-hipofízis-gonád tengelyre gyakorolt gátló hatása miatt a Lucrin PDS Depot terhességben nem alkalmazható. Nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a Lucrin PDS Depot szoptatás alatt nem alkalmazható. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nem utalnak adatok arra, hogy a Lucrin PDS Depot a reakciókészséget károsan befolyásolná. Túladagolás Klinikai adat nem áll rendelkezésre a depot készítmény túladagolására vonatkozóan. Túladagolás a humán dózis 250-500-szorosával állatkísérletekben csökkent aktivitást, nehézlégzést, és az injekció adagolásának helyén irritációt okozott. Túladagolás esetén a beteget állandó megfigyelés alatt kell tartani és a beavatkozásnak a tünetek enyhítésére és a szervezet támogatására kell szorítkoznia.

Farmakoterápiás csoport: Hormonok és rokon vegyületek A leuprorelin szintetikus luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analog. Mint a természetes LHRH, kezdetben serkenti az LH és FSH felszabadulást a hipofízisben, a gonad-működés átmeneti fokozódását eredményezve: növekszik a férfiakban a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron, nőkben az ösztron és ösztradiol termelés. Tartós, folyamatos leuprorelin adagolás azonban csökkenti a gonadotropin szekréciót, reverzibilisen leállítja az ováriumok és tesztiszek műkődését. Ezek a hormonális változások a kezelés megkezdését követő egy hónapon belül bekövetkeznek, és a javasolt dózissal folytatott terápia során végig fennállnak. A kezelés megszakítását követően a gonad-működés normál aktivitása helyreáll, ami igazolja a kezelés hatásának reversibilitását. A leuprorelin gátolja egyes hormondependens tumorok növekedését. Prosztata carcinomában a tesztoszteron-szekréció blokkolásával kémiai kasztráció érhető el. A hipofízis gonadotropinjaira, ill. a gonádokra kifejtett speciális hatása miatt a leuprorelin alkalmazása során kisebb a nemkívánatos cardiovascularis események kockázata, mint ösztrogénkezelésnél (pl. dietil-stilbösztrol). Hasonlóképpen ritkábban alakul ki gynecomastia, máj- és epeműködési zavar, thromboembolia és ödéma. Ezért azon prosztata karcinómás betegekben, akikben az ösztrogén terápia fokozott kockázatot jelent, a leuprorelin kezelés megfelelő alternatívát nyújt. Myoma uteri-ben az ösztrogén szekréció csökkentésével a daganat mérete csökken, és a daganat okozta tünetek mérséklődnek (pl. metrorrhagia, kismedencei fájdalmak, nyomás és diszkomfort érzés). Endometriosisban az endometrium szigetek kisebbednek, az újabb plakkok kialakulása gátlódik, csökken az összenövések száma. Centrális pubertas praecox esetén az LHRH kezelés hatására a stimulált és a bazális gonadotrop hormonok, valamint a szexuálszteroidok szintje a pubertást megelőző szintre csökkent. A gonadotrop hormonok szintjének csökkenése normál fizikai és pszichés fejlődést eredményez.

A leuprorelin acetát metabolizmusa, eloszlása, illetve kiválasztása emberben nem pontosan ismert. Szubkután, ill. intramuszkuláris adagolás mellett a biohasznosulás hasonló mértékű. A Lucrin PDS Depot injekció egyszeri adását követően egy hónap múlva is megfelelő terápiás plazmaszintet (0,7 ng/ml), biztosít, azonban tartós alkalmazást követően sem akkumulálódik. Gyermekekben a plazma leuprorelin szint egy hónapos kezelést követően magasabb (1,22 ng/ml), mint felnőttekben, azonban egyéb farmakokinetikai adatok nem ismertek. Egy vizsgálatban 11 nőnek 12 héten keresztül adagoltak 3,75 mg leuprorelin acetátot. 4 hét múlva az átlagos leuprorelin acetát szint 0,1 ng/ml volt, amely stabil maradt a 8. és a 12. héten történt adagolást követően is. Felhalmozódást nem tapasztaltak. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Tartós LHRH-analóg kezelést követően patkányokban és egerekben hipofízis tumor kialakulását észlelték. A hatás nem mutatott egyértelmű dózisfüggést. Kutyákban és majmokban hipofízis tumor nem volt kimutatható. Az egereknél és patkányoknál észlelt eltérések humán vonatkozása nem tisztázott.