Daganatos betegségek: akut lymphoid leukaemia, meningealis leukaemia, non-Hodgkin lymphoma, fej-nyaki-, petefészek-, méhnyak-, gyomor-, vastagbél-, here-, emlőrák, osteosarcoma, choriocarcinoma és egyéb trophoblast tumorok, hörgő tumorok kezelése. Súlyos, terápia rezisztens psoriasis.

Terhesség és szoptatás. Szignifikáns vese- és májfunkció zavar. Immunhiányos állapot (psoriásis esetén) Vérképzőszervi zavarok, mint csontvelő hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia. Metotrexát-tal szembeni ismert túlérzékenység. Gyermekkor (a kezelés hatékonysága, biztonságossága nem igazolt).

Alkalmazható monoterápiában és más citosztatikumokkal, hormonális gyógyszerekkel, sugár- és sebészeti kezeléssel kombinálva. Felnőttek esetében: intramuscularisan, intravénásan (bolus injekcióban vagy infúzióban), intrathecalisan, intra-arteriálisan alkalmazható. Az adagot a beteg testsúlyától, illetve testfelületétől függően kell megállapítani, kivéve az intrathecalis alkalmazás esetén, amikor legfeljebb 15 mg/ml adása javasolt. Az adagot csökkenteni kell a vérképzés elégtelensége, máj-, vagy vesekárosodása, idős kor esetén. Nagyobb adagokat (100 mg felett) általában intravénás infúzióban 24 óránál rövidebb idő alatt alkalmaznak. Az adag egy részét az infúzió kezdetén gyors intravénás injekcióban lehet beadni. Az adagolás időrendjét a klinikai alkalmazás nagymértékben befolyásolja. Choriocarcinoma és más trophoblast tumorok: Áttéteket nem adó trophoblast tumorokat sikeresen kezeltek 0,25 - 1 mg/kg (maximum 60 mg) 4 alkalommal, 48 óránként adott intramuscularis injekciós kemoterápiával, melyet kalcium leucovorin rescue követett. A kezelési ciklusokat hetente, a vizelet chorio-gonadotropin szintjének normalizálódásáig kell ismételni. Általában legalább 4 kezelési ciklusra van szükség. Szövődményes, pl. kiterjedt áttétképződéssel járó esetek metotrexat és más citosztatikumok kombinációjával kezelhetők. Hasonló adagú metotrexatot alkalmaztak mola hydatidosa és chorioadenoma destruens kezelésére. Lymphoma: Non-Hodgkin lymphoma kezelésében 3-30 mg/kg (hozzávetőlegesen 90-900 mg/m2) a kezdő adag intravénás injekcióban vagy infúzióban, melyet nagy dózis esetén kalcium folinát adagolás követ. Kombinált kemoterápia is alkalmazható a betegség valamennyi stádiumában. Emlő carcinoma 10-60 mg/m2 iv. kombinációban más citotoxikus gyógyszerekkel. Hasonló protokolokat alkalmaznak korai esetekben adjuváns terápiaként, mastectomiát és/vagy sugárterápiát követően is. Osteosarcoma (nagydózisú kezelés leukovorinnal kiegészítve) Kombinált terápiában (pl. doxorubicinnel, cisplatinnal bleomicinnel, ciklofoszfamiddal daktinomicinnel) a nagydózisú metotrexát terápia kezdőadagja 12 g/m2 4 órás infúzióban, ha ezzel nem érhető el a 10(a mínusz harmadikon) mol/L plazma csúcskoncentráció, az adagot 15 g/m2-re lehet növelni az egymást követő kezelések során ld. alább. Kemoterápiás sémák az osteosarcoma kezelésére Gyógyszer Dózis Kezelési hét sebészeti beavatkozás után Methotrexát 12 g/m2 négy órás 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, iv. infúzióban, 16, 29, 30, 44, 45, (kezdőadag) Leucovorin 15 mg orálisan 6 óránként, összesen 10 alkalommal, 24 órával a methotrexát infúzió megkezdése után. Doxorubicin 30 mg/m2/nap 8, 17 monoterapia* iv. 3 napig Doxorubicin* 50 mg/m2 iv. 20, 23, 33, 36 Ciszplatin* 100 mg/m2 iv. 20, 23, 33, 36 Bleomicin* 15 egység/m2 2, 13, 26, 39, 42 iv. 2 napig Ciklofoszfamid* 600 mg/m2 2, 13, 26, 39, 42 iv. 2 napig Daktinomicin* 0,6 mg/m2 iv. 2 napig 2, 13, 26, 39, 42 Fej és nyaki daganatok 240-1080 mg/m2 metotrexát iv. infúzióban, melyet kalcium folinát adagolása követ. Alkalmazható preoperatív, adjuváns kezelésre, valamint előrehaladott fej-nyaki carcinoma kezelésére. Gliomák: Nagydózisú intravénás metotrexát (1-7,5 g/m2) kezelés kalcium leucovorin rescue-val remissziót eredményezett. Előrehaladott petefészekrákban: Szekvenciálisan 500 mg/m2 metotrexát adható vinkrisztinnel és doxorubicinnel, felváltva doxorubicin-cisplatin kezeléssel. Hererák - non-seminoma: 100-200 mg/m2 metotrexát intravénás infúzióban, ciklikus, kombinált kemoterápiában mind korai, mind előrehaladott stádiumban. Gyomorrák: Műtét előtt, valamint előrehaladott gyomorrákban 1-1,5 g/m2 metotrexát fluorouracillal, doxorubicinnal és calcium leucovorin rescue-val kombinálva. Vastagbélrák: Előrehaladott vastagbélrákban 70-150 mg/m2 metotrexat, 5-fluorouracil és kalcium folinát kombináció részleges remissziókat eredményezett. Útmutatók a leukovorin "rescue" metotrexát terápiához. 1. A metotrexát alkalmazását fel kell függeszteni a kóros értékek normalizálódásáig, ha: - az fehérvérsejt-szám kevesebb, mint 1500/mm3 - a neutrophil érték kevesebb, mint 200/mm3 - a thrombocyta érték kevesebb, mint 75.000/mm3 - a szérum bilirubin szint nagyobb, mint 1,2 mg/dl - az SGPT szint nagyobb, mint 450 U - mucositis áll fenn, és nem gyógyul - pleurális folyadék persistál (ezt előbb drainálni kell) 2. A megfelelő renális funkciót dokumentálni kell A terápia megkezdése előtt és az egymást követő kezelések előtt a szérum-kreatinin értéket meg kell mérni. Ha a megelőző értékhez viszonyítva a szérum-kreatinin 50 %-kal vagy többel emelkedett, a kreatinin clearance-t meg kell mérni és nagyobbnak kell lennie, mint 60 ml/perc (még akkor is ha szérum-kreatinin a normális tartományban van). 3. A betegeket megfelelően hidratálni kell és a vizelet alkalizálása céljából nátrium bikarbonát alkalmazandó orálisan vagy iv. A metotrexát infúzió megkezdése előtt 6 óra alatt 1000 ml/m2 infúziót kell adni. Majd a hidratálást 125 ml/m2/óra (3 l/m2/nap) dózissal kell folytatni a metotrexát infúzió ideje alatt, és annak befejezése után még két napig. A vizelet pH-t 7,0 fölött kell tartani a metotrexát infúzió és a leukovorin kezelés ideje alatt. 4. A metotrexát kezelés kezdete után 24 órával a szérum- kreatinin és metotrexát szintet meg kell mérni, majd ezt naponta egyszer meg kell ismételni, amíg a szérum-metotrexát szint 5x10 (a mínusz nyolcadikon)mol/l (0,05 mcmol) alá nem csökken. 5. A következő táblázat a metotrexát szérum szintjén alapuló leukovorin adagolás útmutatóját tartalmazza. Rescue-terápiában a tabletta csak az injekciós kezelés után annak kiegészítéseként használható (6 óránként 15 mg 8 napon át). (Nagy dózisú methotrexat kezelést követő leukovorin "rescue" táblázat.) Farmakokinetikai Laboratóriumi eredmények Leukovorin calcium állapot adag és időtartam Normál metotrexát A szérum metotrexát kb. 15 mg po., im. vagy iv. elimináció 10 mcmol 24 órával az 60 órán keresztül 6 alkalmazás után, 1 mcmol óránként (a metotrexát 48 óra múlva és kevesebb, infúzió után 24 órával mint 0,2 mcmol 72 óra elkezdve), 10 alkalommal múlva. Elnyújtott késői A gyógyszer alkalmazása Folytatódik 15 mg po., metotrexát elimináció után a szérum metotrexát im. vagy iv. 6 óránkénti szint 0,2 mcmol felett és adása, amíg a metotrexát 96 órával később több, szint kevesebb, mint mint 0,05 mcmol marad 0,05 micromol lesz. Elnyújtott korai 24 órával gyógyszer 150 mg iv. 3 óránként, metotrexát elimináció alkalmazása után a szérum amíg a szérum és/vagy akut renális metotrexat szint 50 mcmol metotrexát szint károsodás vagy e feletti, 48 órával kevesebb, mint 1 mcmol; a beadás után 5 mcmol azután 15 mg iv. három vagy ennél több óránként, amíg a Vagy: a metotrexat metotrexát szint beadása után 24 órával a kevesebb, mint 0,05mcmol szérum creatinin szint 100 %-kal vagy többel emelkedik meg (pl. 0,5mg/dl-ről 1.0mg/dl-re) Azokban a betegekben, akikben a metotrexát korai eliminációja késik, irreverzibilis oliguriával járó renális károsodás alakulhat ki. Ezekben az esetekben. a megfelelő leukovorin terápia mellett folytatni kell a hidratálást és a vizelet alkalizációt, a folyadék és az elektrolit statust rendszeresen ellenőrizni kell, amíg a szérum-metotrexát szint 0,05 mcmol alá csökken és a renális károsodás normalizálódik. 6. Néhány beteg esetén a metotrexát alkalmazását követően előfordulnak rendellenességek a metotrexat eliminációjában vagy a vesefunkcióban. Jelentős klinikai toxicitás esetén, a leukovorin "rescue"-t további 24 órával meg kell hosszabbítani (14 adag 84 óra alatt) Laboratóriumi -vagy klinikai toxicitás észlelésekor gondolni kell az esetleg egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszeres kezelés (pl. a metotrexát plazmafehérje-kötődést vagy eliminációt befolyásoló gyógyszerek) miatt kialakuló kölcsönhatás lehetőségére. Calcium leucovorin injekció elérhető injekciós formában (3 mg/ml) 1 ml ampullákban, porampullában (15 mg és 30 mg), tablettában (15 mg) és 10 ml-es üvegben. Prosiasis: Felnőttekben, a legsúlyosabb, kontrollálhatatlan, konvencionális kezelésre nem reagáló psoriasisban a kezdő adag 10-25 mg im. vagy iv. heti 1 alkalommal, a megfelelő hatás eléréséhez. Ezt követően a konvencionális, lokális kezelésre kell visszatérni. Idősek: A csökkent máj- és vesefunkciók, valamint a megnövekedett folát felhalmozás miatt kis adagok alkalmazása javasolt.

A leggyakoribb mellékhatások ulcerativ stomatis, leukopenia, hányinger, hasi diszkomfort érzés. Nagyon ritkán anaphylactoid reakció is fellépett metotrexat hatására. Egyéb mellékhatások: szem (conjunctiva) irritáció, rossz közérzet, indokolatlan gyengeség, borzongás, láz, szédülés, libido-, ill. potenciacsökkenés, fertőzésekkel szembeni csökkent ellenállóképesség. Az egyes szervrendszereket érintő mellékhatások a következők: Kültakaró: erythema, bőrviszketés, urticaria, fényérzékenység, pigment változások, ecchymosis, teleangiectasia, acne furunculosis. A psoriasisos bőrelváltozások ultraibolya sugárzás együttes hatására rosszabbodhatnak. A bőr fekély kialakulásáról számoltak be psoriasisos betegeknél. Korábbi sugár- és napégés jelenségei súlyosbodhatnak - "recall phenomenon". Vérképzőrendszer: A csontvelő károsodás leggyakrabban leukopenia formájában jelenik meg, de thrombocytopenia, anaemia, vagy ezek bármely kombinációja is előfordulhat. Infekció, sepsis és különböző helyeken vérzések léphetnek fel. Hypogammaglobulinaemiáról is beszámoltak Gasztrointesztinális rendszer: Mucositis (leggyakrabban stomatitis, de gingivitis, pharyngitis, sőt enteritis, bélfekélyek és vérzés is) előfordulhat. Ritkán a metotrexát bélnyálkahártyára kifejtett hatása felszívódási zavarokhoz, illetve toxikus megacolonhoz vezetett. Hányinger, anorexia, hányás és/vagy hasmenés is előfordulhat. Máj: Májenzimek szintjének jelentős emelkedésében megnyilvánuló májkárosodás, acut májatrophia, nekrózis, zsíros átalakulás, periportalis fibrosis vagy cirrhosis, vagy halál is felléphet, általában krónikus alkalmazás esetén. Urogenitális rendszer: Veseelégtelenség és uraemia követheti a metotrexát nagydózisú alkalmazását. Vaginitis, vaginális fekélyek, cystitis, haematuria, nephropathia is előfordult. Légzőrendszer: Ritkán acut vagy chronikus interstitialis pneumonitis jelenhet meg a vérképben gyakran eosinophiliával társulva, halálhoz is vezethet. Acut tüdőoedemáról is beszámoltak orális vagy intrathecalis metotrexát adás után. Tüdőfibrosis ritkán fordul elő. Nagy dózis alkalmazása után pleura fájdalomról és pleura megvastagodásról számoltak be. Központi idegrendszer: Fejfájás, álmosság, látászavar léphet fel. Alacsony dózisú metotrexát kezelés után átmeneti, enyhe cognitiv funkciózavarról, hangulatváltozásról, nagy dózisok adása után szokatlan cranialis sensatiokról számoltak be. Nagydózisú intravénás metotrexát, vagy cranio-spinalis sugárkezelést követő alacsony dózisú kezelés után leucoencephalopathiáról számoltak be, aphasia, paresis, hemiparesis, görcsrohamok fordultak elő. A metotrexát intrathecalis alkalmazását követően fellépő mellékhatások 3 csoportba sorolhatók: akut, subakut, és krónikus. Az akut forma fejfájás, hát vagy vállfájdalom, tarkó kötöttség, láz tüneteivel járó kémiai arachnoiditis. A szubakut formát általában átmeneti paresis, paraplegia, idegbénulás, kisagyi működészavar jellemzi. A krónikus forma ingerlékenységgel, zavartsággal, ataxiával, spasticitással, esetenként görcsökkel, dementiával, aluszékonysággal jár, ritkán comához, ill. halálhoz vezethet. Bizonyossá vált, hogy cranialis irradiato és intrathecalis metotrexát együttes alkalmazása fokozza a leukoencephalopathia előfordulásának gyakoriságát. Egyéb, metotrexátnak tulajdonított, ill. azzal kapcsolatba hozott hatásokról is beszámoltak, mint osteoporosis, abnormális (általában megaloblastos) vörös vérsejt morphologia, diabetes rosszabbodása, egyéb anyagcsere változások és hirtelen halál.

- A metotrexátot fehérjekötéséből kiszoríthatják a szalicilátok, szulfonamidok, diuretikumok, orális antidiabetikumok, difenilhidantoinok, tetraciklinek, kloramfenikol, szulfazol, doxorubicin, ciklofoszfamid és barbiturátok. A magasabb szabad metotrexát plazmaszint fokozott toxicitáshoz vezethet. - A metotrexát dózisát csökkenteni kell probenecid együttes adásakor. - A vinca alkaloidák fokozhatják az intracelluláris metotrexát és metotrexát poliglutamát-szintet. - Folsavat tartalmazó vitamin vagy orális vaskészítmények módosíthatják a metotrexátra adott terápiás választ. - Non-szteroid gyulladáscsökkentők befolyásolhatják a metotrexát vesén keresztül való kiürülését, és súlyos toxicitáshoz vezethetnek. - Alkohol és más hepatotoxikus készítmények: egyidejű használatuk növelheti a hepatotoxicitás kockázatát. - Etretinát hatására emelkedhet a metotrexát szérumszintje, együttes alkalmazást követően súlyos hepatitisről számoltak be. - parenterálisan alkalmazott aciklovirrel (intrathecalisan adagolt metotrexáttal egyidejűleg neurológiai tüneteket okozhat); - védőoltásokkal (a metotrexát csökkenti az immunológiai reakciókat, a normális reakciókészség helyreállása 3-12 hónapig is eltarthat; leukaemiás betegek először csak 3 hónappal a metotrexát kezelés befejezését követően kaphatnak élő vírus vakcinát).

A Metotrexát "Ebewe" csak daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos ellenőrzése mellett alkalmazható. Vese- és májfunkció, vérkép vizsgálat, valamint a kórtörténet, fizikális és laboratóriumi vizsgálati adatok szükségesek a metotrexát kezelés megkezdése előtt és időszakonként a kezelés során, a metotrexát kezelés ismétlésekor, a kezelési szünet végén. Különösen nagy figyelmet kell fordítani a hepatotoxicitás megjelenésére. A májfunkciós vizsgálatokat a metotrexát kezelés előtt kell elvégezni, valamint 2-4 hónapos időközönként meg kell ismételni a kezelés alatt. A kezelés nem kezdhető el, illetve abbahagyandó, ha a kezelés előtt vagy alatt kóros májfunkciós értékek észlelhetők, vagy a májbiopsia kóros eredményt ad. A kóros értékeknek 2 hét alatt normalizálódniuk kell, ezután a kezelés ismét elindítható, az orvos megítélése szerint. Különös elővigyázattal alkalmazható a metotrexát csontvelő depresszió, vese érintettség, fekélybetegség, colitis ulcerosa, fekélyes szájnyálkahártya gyulladás, hasmenés, debilitás és idős betegek esetében. Mellkasi folyadékgyülemet, ascitest a kezelés előtt le kell bocsátani, mert ezek jelenlétében a metotrexát felhalmozódhat és ez fokozott toxicitáshoz vezethet. Metotrexát (általában nagy dózis) és néhány non-steroid gyulladáscsökkentő szer együttes alkalmazásakor, súlyos szövődmények, haláleset is előfordult. Ritkán, metotrexát és fólsav antagonisták, pl. trimetoprim/sulfametoxazol együttes alkalmazásakor megaloblastos pancytopenia fellépéséről számoltak be. Gastrointestinalis toxicitásra utaló tünetek, első manifesztációként stomatitis léphet fel, mely a kezelés felfüggesztését indokolja, ellentétes esetben haemorrhagiás enteritis, bélperforáció miatt halál következhet be. A metotrexát alkalmazásának ideje alatt befolyásolja a spermatogenezist és a petesejt termelődést, így csökkent fogamzóképességet okozhat. Jelen adatok szerint ez a hatás reverzibilis, a kezelés elhagyásakor megszűnik. A metotrexát kezelés befejezése után legalább 6 hónapig a fogamzást el kell kerülni. A metotrexát kezelésben részesülő beteget és partnerét megfelelően fel kell világosítani. A metotrexát kezelés kezdetekor, vagy megszakítást követően az ismételt alkalmazás előtt a vesefunkció, májfunkció és vérkép vizsgálata (anamnézis, fizikális és laboratóriumi vizsgálatokkal) szükséges. A kezelésben részesülő betegeket megfelelően kontrollálni kell, hogy a toxikus tünetek és mellékhatások a legrövidebb időn belül észlelhetők, értékelhetők legyenek. Fontos, hogy a metotrexát kezelésben részesülő betegek klinikai értékelése, követése közben a következő laborvizsgálatokra sor kerüljön: teljes vérkép, vizeletvizsgálat, vese- és májfunkció vizsgálat, valamint nagydózisú metotrexát kezelés esetében a plazma metotrexát szint meghatározás. Különös figyelmet kell fordítani a toxikus májkárosodásra, ami a májfunkciós értékek együttes változása nélkül is felléphet. Nem szabad elkezdeni vagy folytatni a kezelést májfunkciós rendellenesség, kóros májbiopsiás eredmény esetén. Az elváltozások 2 héten belüli normalizálódása esetén a kezelés ismét elkezdhető az orvos belátása szerint. Metotrexát látszólag biztonságos adagjával való kezelés esetén is hirtelen felléphet a vérképzés gátlása. A fehérvérsejtszám vagy vérlemezkeszám hirtelen, jelentős csökkenése a kezelés felfüggesztését és megfelelő szupportív kezelés bevezetését indokolja. Az intrathecalisan adott szer a vérkeringésbe kerülve a szisztémás toxicitás fokozódását okozhatja. A metotrexát szisztémás toxicitásának fokozódására lehet számítani vesefunkció károsodás esetén. Nagy dózis adásakor a metotrexát és bomlástermékeinek vesetubulusokban való precipitációjára lehet számítani. Megelőzésként bőséges diurézis biztosítása és vizelet alkalizálás - pH 6,5 -7 értékre - javasolt natrium bicarbonat oralis vagy intravénás adása útján - (5-ször 625 mg tabl. 3 óránként) vagy Diamox (500 mg szájon át 4-szer naponta). Állatkísérletek során a metotrexát nem bizonyult rákkeltő hatásúnak. Bár állati szomatikus, illetve emberi csontvelő sejtekben a metotrexát kromoszómakárosító hatását írták le, ezek a hatások átmenetiek és reverzibilisek. A metotrexát-tal kezelt betegeken szerzett tapasztalatok elégtelenek ahhoz, hogy a szert rák kockázatot növelő hatásúnak lehessen minősíteni. Beszámoltak arról, hogy a metotrexát hatására csökken a fogamzóképesség, oligospermia, menstruációs zavarok, amenorrhoea léphet fel a kezelés alatt és rövid ideig a kezelés befejezése után is. Ezen felül a metotrexát embriotoxikus, abortuszt, magzatkárosodást okozhat. A fogamzóképes korú betegeket ezért fel kell világosítani a reprodukciót érintő lehetséges veszélyekről és hatásokról. Terhesség és szoptatás A metotrexát teratogénnek bizonyult, magzati halálról és congenitális abnormalitásokról számoltak be. Ezért nem alkalmazható fogamzóképes korban levő nők esetében, kivéve, ha a kezelés várható előnye meghaladja a kockázatot. Ha a szert daganatellenes indikációval terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg terhes lesz a gyógyszer alkalmazása során, fel kell világosítani a magzatot érintő potenciális veszélyekről. A metotrexat kiválasztódik a tejbe, ezért a kezelés időtartama alatt nem szabad szoptatni. Hatás gépkocsivezetés és gépek használatának képességére Károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. Túladagolás Kalcium folinát a metotrexát antidotuma az azonnali vérképzőszervi toxikus hatások közömbösítésére. Szájon át, intramuscularisan vagy intravénásan bólus injekcióban, illetve infúzióban alkalmazható. Véletlen túladagolás esetén a metotrexát dózisával megegyező, vagy annál magasabb adagú kalcium folinát adagot kell 1 órán belül alkalmazni, majd a kezelést a metotrexát szérum szintjének 10-7 M szint alá való csökkenéséig kell folytatni. Egyéb szupportív kezelésre, transzfúzióra vagy dializisre is szükség lehet. Inkompatibilitás Az ismertek közé tartozik az erős oxidálószerekkel és savakkal való inkompatibilitás. Azonnali kicsapódást vagy zavarodást eredményez a klorpromazin hidrokloriddal, droperidollal, idarubicinnel, metoklopramid hidrokloriddal, heparin oldattal, prednisolon nátrium foszfáttal és prometazin hidrokloriddal való kombináció. Eltartás: Szobahőmérsékleten, 25 Celsius fok alatt fénytől védve, az ampullákat és üvegeket a kartondobozban tartva tárolandó. Felhasználási, kezelési útmutatások A parenterális metotrexát koncentrátumok nem tartalmaznak antimikrobalis tartósítószert. A fel nem használt injekciót el kell dobni. A parenteralis metotrexát készítmények 24 óráig eltarthatók, a következő infúziós oldatokkal való hígítás után: 0,9 % Natrium-klorid, Glucose, Nátrium-klorid és glukóz, Összetett natrium klorid (Ringer oldat), összetett nátrium-laktát (Ringer-laktát). Más gyógyszerek nem keverhetők a metotrexátot tartalmazó infúzióba. Citotoxikus gyógyszerek kezelése: A citotoxikus gyógyszerekkel a területen gyakorlott személy csak kijelölt helyen foglalkozhat. A munkafelületet eldobható, műanyag hátlappal rendelkező itatóspapírral kell borítani. Védőkesztyű és védőszemüveg viselése kötelező a szer véletlenszerű bőrrel vagy szemmel való érintkezésének elkerülésére. A metotrexát nem hólyagképző hatású, és nem okoz veszélyt, ha a bőrrel érintkezésbe kerül, de természetesen azonnal le kell vízzel mosni. Átmeneti érzékenység esetén, a bőr közömbös krémmel ápolható. Felszívódás vagy bármely más úton jelentősebb mennyiségű metotrexát szervezetbe való bejutásának veszélye esetén kálcium folinátot kell adni. Citotoxikus szerekkel terhes személy nem foglalkozhat. Valamennyi elcsepegett, vagy felesleges anyagot közömbösíteni kell. FORGALOMBAHOZTALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG A-4866 Unterach, Austria Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 9033-7/41/2006

A metotrexát a fólsav egyik származéka, a citosztatikumok antimetabolit csoportjába tartozik. Elsősorban a sejtosztódás "S" fázisában hat, a dihidrofolát-reduktáz kompetitív antagonistája így megakadályozza a dihidrofolát redukcióját, ami a DNS szintézis és a sejtosztódás egyik szükséges lépése. Az aktívan proliferáló szövetek, mint a malignus sejtek, csontvelő, magzati sejtek, bőrhám- és a nyálkahártya sejtjei általában fokozottan érzékenyek a metotrexát hatásaira. Ha a malignus szövetekben a sejtproliferáció mértéke nagyobb, mint a normál szövetekben, a metotrexát befolyásolhatja a malignus szövet növekedését a normál szövetek irreverzibilis károsodása nélkül. Psoriázisban a bőr epithelialis sejtjeinek termelődése lényegesen meghaladja a normál bőrét. A különböző mértékű proliferatios ütem az alapja a metotrexát psoriázisos folyamatot szabályozó hatásának.

A metotrexát általában parenteralis úton történő bevitel esetén teljesen felszívódik. A plazma csúcskoncentráció intramuscularis injekciós adás után 30-60 perccel következik be. Intravénás beadás után a kezdeti eloszlási térfogat megközelítően 0,18 l/kg (a testsúly (18 %-a), a steady state eloszlási térfogat megközelítően 0,4-0,8 l/kg (a testtömeg 40-80 %-a). A metotrexát a redukált fólsav származékokkal vetekszik a sejtmembránokon történő, egyedüli carrier által mediált aktív transzport folyamatokért. 100 micromol-nál magasabb koncentráció esetén a passzív diffúzió válik fontossá, ennek útján hatékony intracelluláris koncentráció jöhet létre. A metotrexát a szérumban 50 %-ban fehérjéhez kötődik. Nem hatol át a vér-agy gáton. A gyógyszer magas koncentrációját az intrathecalis beadás után lehet elérni. A metotrexát elsősorban 3 módon metabolizálódik: a hepatikus aldehid-oxidáz 7-hidroxi-metotrexátot képez, elsősorban nagydózisú infúzió után. Bár a 7-hidroxi-metotrexát dihidrofolát reductase-val szembeni affinitása 200-szor kisebb, még fontos szerepet játszik a metotrexát sejtbe történő felvételében, poliglutamilációjában és a DNS a szintézis gátlásában. 2,4 diamino-N-metilpteroid sav (DAMPA) egy enterális bakteriális karboxi-peptidáz terméke. Metotrexát intravénás adása után a vizeletben ürülő bomlástermékeknek csak 6 %-a DAMPA. A metotrexát poliglutamációja a szer intracelluláris akkumulációjához vezet, koncentrációja azonban nincs egyensúlyban az extracellularis metotrexát koncentrációval. Amennyiben a metotrexát és a természetes folátok versenyeznek a poliglutamil szintetáz enzim kötőhelyéért, a metotrexát magas intracellularis koncentrációt ér el, ami a gyógyszer fokozott citosztatikus hatékonyságához vezet. Terminális felezési ideje 3 és 10 óra között változik psoriasis, rheumatoid arthritis kezelése, vagy alacsony dózisú (kevesebb, mint 30 mg/m2) daganatellenes kemoterápia esetén. Nagyobb adagú metotrexát kezelésben részesülő betegeknél a terminális felezési idő 8-15 óra. A vesén keresztüli kiválasztódás az eliminatio fő útja, függ a beadott dózistól és az alkalmazás módjától. Intravénás beadás esetén a beadott mennyiség 80-90 %-a változatlan formában kiürül a vizelettel. Az epén keresztül csak mérsékelt a kiválasztódás, a beadott adagnak mintegy 10 %-a. Enterohepatikus recirculatioját is feltételezik. Preklinikai, biztonságossági adatok A metotrexát fő hatásai gyakoriak minden emlősfaj, így az ember esetében is. Elsődlegesen a gyorsan proliferáló szövetekre hat. Csontvelő depressio, gyomor-bélrendszeri-, máj-, tüdő és neurotoxicitas következetesen megfigyelhető. Reprodukciós toxicitás: a metotrexát teratogen és embryolethalis hatást képes okozni számos fajban, olyan dózistartományban is, ami az anyaállat számára nem toxikus. Patkányokban és majmokban az egerekkel és nyulakkal szemben a metotrexát inkább embryolethalitast, mint teratogenitást okozott. Mutagenitás: a metotrexát genotoxikus számos in vitro és in vivo emlős teszt rendszerben.