A neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére, mely rosszindulatú folyamatok (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodisplasias szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeken alakul ki, valamint a neutropenia időtartamának, klinikai következményeinek csökkentésére, myeloablativ terápiában, majd azt követően csontvelő- átültetésben részesülő betegeken, akik hosszan tartó, súlyos neutropeniának lehetnek kitéve. A NEUPOGEN biztonságossága és hatékonysága citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteken és gyermekeken azonos. A Neupogen alkalmas az őssejtek (peripheral blood progenitor cells [PBPC]) csontvelőből perifériás vérbe történő mobilizálására. Súlyos neutropeniában (congenitalis, ciklikus, és idiopatikus neutropenia) szenvedő gyermekeken és felnőtteken (ANS <= 0,5 x 10 a kilencediken/l), akik anamnézisében súlyos vagy rekurrens fertőzések fordultak elő, a tartós NEUPOGEN kezelés növeli a neutrofilszámot és csökkenti a fertőzéssel kapcsolatos tünetek gyakoriságát és időtartamát. Előrehaladott HIV fertőzésben szenvedő betegek tartós neutropeniájának kezelésére (ANS <= 1,0 x 10 a kilencediken/l), a bakteriális fertőzések veszélyének csökkentésére, ha más lehetőség nincs a neutropenia kezelésére.

A Neupogen nem adható olyan betegeknek, akik túlérzékenysége a filgrasztim vagy a segédanyagok iránt ismert. Nem használható a citotoxikus kemoterápia dózisának a meghatározott dózistartománynál nagyobb növelésére. Nem javasolt súlyos congenitalis neutropeniában (Kostmann szindróma), ha az kromoszóma-rendellenességgel is jár. (lásd Figyelmeztetések).

Szokásos citotoxikus kemoterápia Az ajánlott Neupogen adag 0,5 millió NE (5 mcg)/ttkg/nap. Az első Neupogen adagot nem szabad a kemoterápia után 24 órán belül beadni. A Neupogen adható napi sc. injekció vagy napi rövid infúzió formájában 5%-os glükózban oldva 30 perc alatt (a hígítási utasításokat lásd Figyelmeztetések - A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások). Vannak eredmények arra vonatkozóan, hogy inkább a subcutan beadásra kell törekedni, mert egyszeri iv. adagban adva a hatástartam csökkenhet. A többszöri adagolásra ilyen vonatkozásban nincs egyértelmű adat. A beadás módja az egyéni klinikai körülményektől függ. Randomizált klinikai vizsgálatokban a subcutan adag 230 mcg/m2/nap (4,0-8,4 mcg/ttkg/nap) volt. A gyógyszert naponta kell adni mindaddig, amíg a várt neutrofil mélyponton túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiája után várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama sokkal hosszabb lehet (akár 38 nap is) az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, adagjától és ütemezésétől függően. Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegekre jellemző, hogy a Neupogen terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós hatás érdekében azonban a Neupogen adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a mélypontról emelkedni nem kezd és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlatos a Neupogen terápiát túl korán, a várt neutrofil mélypont elérése előtt abbahagyni. Myeloablatív terápiát követő csontvelőátültetésben részesülő betegek Az ajánlott kezdő adag 1,0 millió NE (10 mcg)/ttkg/nap 30 perces vagy 24 órás iv. infúzióban, vagy tartós 24 órás sc. infúzióban adva. Az infúzió elkészítéséhez a Neupogen-t 20 ml 5%-os glükóz- oldatban kell feloldani (a hígítási utasításokat lásd Figyelmeztetések - A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások). Az első adag Neupogen nem adható be a citotoxikus terápiát vagy a csontvelőtranszplantációt követő 24 órán belül. A neutrofil mélyponton történt túljutás után a Neupogen napi adagját a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni a következő módon: Neutrofilszám A Neupogen adag módosítása Ha az ANS három egymást követő az adag csökkentendő napon > 1,0 x 10 a kilencedike/l 0,5 millió NE/ttkg/nap-ra Ha a további három napon az ANS a Neupogen kezelést meg kell szüntetni > 1,0 x 10 a kilencedike/l marad Ha az ANS a kezelés alatt < 1,0 x 10 a kilencediken/l értékre csökken, az adagolást a fenti lépéseknek megfelelően emelni kell ANS = abszolút neutrofilszám Õssejtek (PBPC) perifériás vérbe történő mobilizálása myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után következő autológ PBPC transzplantáción áteső betegeken Az önmagában adott Neupogen őssejt mobilizációra ajánlott dózisa 1,0 millió NE (10 mcg)/ttkg/nap, 24 órás sc. infúzióban vagy naponta egyszer adott sc. injekcióban 5-7 egymást követő napon. Infúzió céljára a Neupogen 20 ml 5%-os glükóz oldattal hígítandó (a hígítási utasításokat lásd Figyelmeztetések - A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások). A leukoferezis időzítése: egy vagy két leukoferezis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Más körülmények között további leukoferezisek végzése szükséges lehet. A Neupogen adását az utolsó leukoferezisig kell folytatni. Myelosuppressiv kemoterápia után végzett PBPC mobilizáció esetén a Neupogen ajánlott dózisa 0,5 millió NE (5 mcg)/ttkg/nap naponta adva sc. injekcióban a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, addig, amíg a várt neutrofil mélypont elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukoferezist akkor célszerű végezni, amikor az ANS < 0,5 x 10 a kilencedik/l-ről > 5,0 x 10 a kilencedik/l-re emelkedik. Azokon a betegeken, akik megelőzően nem részesültek masszív kemoterápiában, gyakran egy leukoferezis végzése is elegendő. Ha nem ez a helyzet, ajánlott további leukoferezist végezni. Perifériás őssejtek (PBPC) mobilizálására normál donorokon allogén perifériás vér őssejtek transzplantációja előtt Normál donorokon végzett PBPC mobilizáció céljából 10 mcg/ttkg/nap adagot kell adni sc. 4-5 egymást követő napon. A leukoferezist az 5. napon kell kezdeni és a 6. napig folytatni, ha szükséges, a 4 x 10 a hatodikon CD34+ sejt/recipiens testtömegkg eléréséig. Súlyos krónikus neutropeniás betegek Congenitalis neutropeniában az ajánlott kezdő adag 1,2 millió NE (12 mcg)/ttkg/nap sc. egyszeri vagy osztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropeniában az ajánlott kezdő adag 0,5 millió NE (5 mcg)/ttkg/nap sc., egyszerre vagy osztott dózisban. Dózismódosítás: a Neupogen- t naponta subcutan injekcióban kell adni, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5 x 10 a kilencediken/l fölé emelkedik. Ezután a minimális hatékony dózist kell megkeresni. A megfelelő neutrofilszám fenntartására tartós napi adagolás szükséges. Egy - két hetes kezelés után a neutrofil választól függően a kezdő adag megduplázható vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente úgy módosítható, hogy az átlagos neutrofilszám 1,5 x 10 a kilencediken/l és 10 x 10 a kilencediken/l között legyen. Súlyos fertőzésben az adagok gyorsabban is növelhetők. Klinikai vizsgálatokban a betegek 97%-a komplett választ adott <= 24 mcg/ttkg/nap dózis adagolása esetén. Ennél nagyobb adagok tartós és biztonságos adagolásáról SCN betegeken nincs adat. Egyéb adatok A Neupogen terápia csak olyan onkológiai központtal való együttműködésben végezhető, melynek a G-CSF kezelés hematológiai alkalmazásában tapasztalata van, és rendelkezik a szükséges diagnosztikai lehetőségekkel. A mobilizáció és aferezis olyan onkológiai hematológiai centrummal együttműködésben végzendő, melynek megfelelő tapasztalata van ezen a területen, és ahol a hematopoetikus őssejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető. A Neupogen klinikai vizsgálatában csak kevés idős beteg vett részt és kifejezetten ilyen betegeken nem végeztek vizsgálatokat, ezért adagolási utasítás nem adható erre a betegcsoportra vonatkozóan. A súlyos vese-, és májelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok szerint a Neupogen hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás hatást mutat ezekben a betegekben, mint a normális/egészséges egyénekben. Dózismódosítás tehát ilyen esetekben nem szükséges. Gyermekkori alkalmazás súlyos krónikus neutropéniában (SCN) és daganat esetén Az SCN vizsgálati programban a betegek 65%-a 18 évesnél fiatalabb volt. A kezelés hatásos volt ezen a betegcsoporton, melyben főleg congenitalis neutropeniában szenvedő betegek voltak. A súlyos krónikus neutropenia Neupogen kezelése ugyanolyan biztonságos volt, mint a felnőtteké. Klinikai vizsgálatokban citotoxikus kemoterápiában részesülő gyermekeken a NEUPOGEN biztonságossága és hatékonysága megegyezett a felnőtteken tapasztaltakkal. A gyermekeknek ajánlott adagolás megegyezik a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek adagjaival. HIV fertőzött betegeken A neutropenia megszüntetése Az ajánlott kezdő dózis 0,1 millió NE (1 mcg)/ttkg/nap naponta adva sc. és maximum 0,4 millió NE (4 mcg)/ttkg/nap- ig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez tartósan fenn is marad (ANS>2,0 x 10 a kilencediken/l). A klinikai vizsgálatokban a betegek >90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. A betegek kis hányadánál (<10%) max. 1,0 millió NE (10 mcg)/ttkg/nap adagig kellett emelni az adagokat a neutropenia megszüntetése céljából. A normális neutrofilszám fenntartása Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra másod- naponta 30 millió NE (300 mcg)/nap ajánlott, subcutan injekcióban. További dózismódosítás is szükséges lehet a beteg ANS-étől függően, a neutrofil- szám >2,0 x 10 a kilencediken/l értéken tartására. A klinikai vizsgálatokban 30 millió NE (300 mcg)/nap dózist kell adni 1-7 napig hetente az ANS >2,0 x 10 a kilencediken/l érték fenntartására, a median adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az ANS >2,0 x 10 a kilencediken/l érték fenntartásához hosszú ideig tartó adagolásra lehet szükség.

Tumoros betegeken A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a Neupogen-t az ajánlott dózisban adva a következők voltak: Enyhe-közepes izomfájdalom a betegek 10%-án és súlyos izomfájdalom a betegek 3%-án, amely a szokásos fájdalomcsillapítókkal enyhíthető, illetve megszüntethető. Kisebb gyakorisággal fordultak elő vizeletürítési zavarok, elsősorban enyhe, vagy közepes dysuria. Randomizált, placebo- kontrollos klinikai vizsgálatokban a Neupogen nem növeli a citotoxikus kemoterápia mellékhatásainak gyakoriságát. A következő mellékhatások egyforma gyakorisággal fordultak elő Neupogen /kemoterápiás és placebo/kemoterápiás kezelést kapott betegeken: émelygés és hányás, alopecia, hasmenés, fáradtság, anorexia, mucositis, fejfájás, köhögés, bőrkiütés, mellkasi fájdalom, általános gyengeség, torokfájás, székrekedés és meghatározatlan fájdalom. A laktát- dehidrogenáz, alkalikus foszfatáz, szérum húgysav és a gamma- glutamil- transzpeptidáz reverzibilis, dózisfüggő, rendszerint enyhe vagy közepes emelkedése fordult elő Neupogen-nel a betegek 50, 35, 25 és 10%-án, a szokásos dózisokat adva. Esetenként előfordult klinikai kezelést nem igénylő, átmeneti vérnyomás csökkenés. Vascularis komplikációk, pl. veno- occlusiv betegség és a folyadéktérfogat zavara, fordulhatnak elő olyan betegeken, akiken a nagydózisú kemoterápiát követően autológ csontvelőátültetést hajtottak végre. Ennek a NEUPOGEN kezeléssel való ok- okozati összefüggése nem volt bizonyítható. Nagyon ritkán cutan vasculitis is előfordult. A vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Esetenként Sweet- szindróma (akut lázas dermatosis) is előfordult. Minthogy azonban ezek a betegek nagy százalékban leukaemiások voltak, mely betegségről ismert, hogy Sweet szindrómával járhat együtt, oki összefüggés a Neupogen kezeléssel nem állapítható meg. Egyéni esetekben a rheumatoid arthritis romlását figyelték meg. Ritkán előfordultak a tüdőt érintő nemkívánatos hatások, azon belül interstitialis pneumonia, tüdőödéma, és pulmonalis infiltráció is előfordult néhány esetben, melynek következtében légzési elégtelenség vagy felnőttkori respirációs distress szindróma (ARDS) alakult ki, mely fatális kimenetelű lehet (lásd Figyelmeztetések). Ritkán allergiás reakciók is előfordultak, melyek főleg iv. adáskor, az esetek felében az első adag beadásakor jelentkeztek. Ismételt adáskor néhány esetben a tünetek visszatértek. Allergiás reakciók: allergiás reakciók, azon belül anaphylaxis, bőrkiütés, csalánkiütés, angioödéma, dyspnoea és alacsony vérnyomás fordult elő filgrasztim kezelésben részesülő betegekben a kezdő vagy azt követő adagok alkalmazása után. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény újbóli alkalmazásakor, amely ok- okozati összefüggésre utal. A Neupogen alkalmazását teljesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegekben. Gyakoriság Szervrendszer Nemkívánatos hatás Nagyon gyakori (> 10%) Gyomor- bél- Hányinger/Hányás Máj GGT emelkedés Anyagcsere/Táplálkozás Alkalikus foszfatáz szint emelkedés LDH szint emelkedés Húgysav szint emelkedés Gyakori (1 - 10%) Általános reakciók Szédülés Általános gyengeség Központi ill. perifériás Fejfájás idegrendszer Gyomor- bél- Székrekedés Étvágytalanság Hasmenés Szájnyálkahártya gyulladás Vázizomrendszer Mellkasi fájdalom Vázizomrendszeri fájdalom Légutak Köhögés Torokfájás Bőr Hajhullás Bőrkiütés Nem gyakori (< 1%) Általános reakciók Meghatározatlan fájdalom Ritka (< 0,1%) Érrendszer Érrendszeri megbetegedés Nagyon ritka (< 0,01%) Általános reakciók Allergiás reakció Vázizomrendszer Rheumatoid arthritis romlása Légutak Tüdő infiltrátumok Bőr Sweet szindróma Cutan vasculitis Húgyutak Húgyúti rendellenességek Õssejt mobilizáció során normál donorokon A leggyakrabban közölt mellékhatás enyhe, közepes átmeneti izomfájdalom volt. Leukocytosis (WBC>50 x 10 a kilencediken/l) a donorok 41%-án, átmeneti thrombocytopenia (vérlemezkeszám <100 x 10 a kilencediken/l) a donorok 35%-án fordult elő filgrasztim és leukoferezis után. Átmeneti, nagyon kis emelkedés az alkalikus foszfatáz, LDH, SGOT és húgysav szintben fordult elő normál donorokon filgrasztim után, klinikai következményei azonban ennek nem voltak. Nagyon ritkán megfigyelték az arthritises panaszok fokozódását. Nagyon ritkán súlyos allergiás reakcióra utaló tünetek fordultak elő. A filgrasztim miatt kialakuló fejfájás fordult elő a PBPC donor vizsgálatokban. Granulocyta- kolónia stimuláló faktorok (G- CSF- ek) egészséges donoroknak és betegeknek történő adását követően gyakori, de általában tünet- mentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán lép- rupturáról számoltak be. (lásd Figyelmeztetések). Gyakoriság Szervrendszer Nemkívánatos hatás Nagyon gyakori (> 10%) Központi ill. perifériás Fejfájás idegrendszer Vérképzőrendszer Leukocytosis Thrombocytopenia Vázizomrendszer Vázizomrendszeri fájdalom Gyakori (1 - 10%) Anyagcsere/Táplálkozás Alkalikus foszfatáz szint emelkedés LDH szint emelkedés Nem gyakori (< 1%) Általános reakciók Súlyos allergiás reakció Vérképzőrendszer Lép rendellenesség Anyagcsere/táplálkozás SGOT szint emelkedés Hyperuricaemia Vázizomrendszer Rheumatoid arthritis romlása Súlyos krónikus neutropéniás (SCN) betegeken SCN betegeken előfordultak mellékhatások a Neupogen terápia során, ezek közül néhány gyakorisága csökkent az idő előrehaladtával. A leggyakoribb Neupogen -nek tulajdonítható mellékhatás a csontfájdalom és az általános vázizomrendszeri fájdalom volt. Egyéb nem kívánt hatások voltak: splenomegalia, mely ritka esetben progrediál és thrombocytopenia. Fejfájás, hasmenés a betegek kevesebb, mint 10%-án jelentkezik, röviddel a Neupogen kezelés megkezdése után. Anémia és epistaxis szintén előfordult. Átmeneti szérum húgysav, tejsav- dehidrogenáz és alkalikus foszfatáz emelkedés fordult elő klinikai tünetek nélkül. A nem- éhezési vércukorszint átmeneti, közepes mértékű csökkenését is megfigyelték. A NEUPOGEN terápiával lehetséges, hogy összefüggő mellékhatások, melyek tipikusan fordultak elő az SCN betegek <2%-án: reakció az injekció helyén, fejfájás, hepatomegalia, arthralgia, alopecia, osteoporosis és kiütés. Tartós alkalmazás során a krónikus neutropeniás betegek 2 %- ában fordult elő cutan vasculitis. Nagyon ritkán proteinuria és haematuria is előfordult. Gyakoriság Szervrendszer Nemkívánatos hatás Nagyon gyakori (> 10%) Vérképzőrendszer Anémia Lépmegnagyobbodás Anyagcsere/Táplálkozás Vércukorszint csökkenés Alkalikus foszfatáz szint emelkedés LDH szint emelkedés Hyperuricaemia Vázizomrendszer Vázizomrendszeri fájdalom Légutak Epistaxis Gyakori (1 - 10%) Központi ill. perifériás Fejfájás idegrendszer Gyomor- bél- Hasmenés Vérképzőrendszer Thrombocytopenia Máj Májmegnagyobbodás Vázizomrendszer Osteoporosis Bőr Hajhullás Cutan vasculitis Fájdalom a beadás helyén Kiütés Nem gyakori (< 1%) Vérképzőrendszer Lép rendellenesség Húgyutak Hematuria Proteinuria HIV betegeken A klinikai vizsgálatokban a Neupogen kezeléssel következetesen együtt járó mellékhatások voltak a musculo- skeletalis fájdalom, túlnyomórészt enyhe- mérsékelt csontfájdalom és izomfájdalom. Ezek előfordulása hasonló volt a rákos betegeken tapasztaltakhoz. Lépmegnagyobbodás a Neupogen terápiával összefüggésben a betegek <3%-án lépett fel. Ez minden esetben enyhének vagy mérsékeltnek bizonyult a fizikai vizsgálat során és a klinikai lefolyás jóindulatú volt, egy betegnek sem volt hypersplenismusa és egy betegen sem történt splenectomia. Minthogy a lépmegnagyobbodás gyakran előfordul HIV fertőzött betegeken, és különböző mértékben a legtöbb AIDS-es betegen jelen van, a Neupogen kezeléssel való kapcsolat nem világos. Gyakoriság Szervrendszer Nemkívánatos hatás Nagyon gyakori (> 10%) Vázizomrendszer Vázizomrendszeri fájdalom Gyakori (1 - 10%) Vérképzőrendszer Lép rendellenesség

A Neupogen biztonságossága és hatékonysága egy napon adva a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával nem biztosan meghatározott. Tekintettel a gyorsan osztódó myeloid sejtek myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiára való érzékenységére, a Neupogen-t a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 óra közötti időszak alatt nem ajánlott alkalmazni. Kisszámú betegen nyert előzetes adatok szerint a Neupogen-t 5-fluoro-uracillal együtt adva a neutropenia súlyosbodhat. Más hematopoietikus növekedési faktorokkal és citokinekkel fennálló kölcsönhatásokra vonatkozóan klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Minthogy a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, valószínű, hogy potencírozza a Neupogen hatását. Bár ezt a kölcsönhatást kifejezetten nem vizsgálták, nem merült fel olyan adat, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

Malignus sejtnövekedés A granulocytakolónia- stimuláló faktor a myeloid sejtek in vitro növekedését fokozza, és hasonló hatása lehet egyes nem- myeloid sejtekre is, ugyancsak in vitro körülmények között. A Neupogen hatásossága és biztonságossága myelodysplasiaban, vagy krónikus myeloid leukaemiában nem ismert. A Neupogen ilyen esetekben nem adható. Különös óvatossággal kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blast transzformációja és az akut myeloid leukaemia között. Szekunder AML- ben szenvedő betegeken csak korlátozott számú biztonsági és hatékonysági adat áll rendelkezésre, ezért a Neupogen- t óvatosan kell adni. A Neupogen adás biztonságossága és hatékonysága <55 éves, jó citogenetikával (t(8;21), t(15;17) és inv (16)) rendelkező de novo AML betegeken még nem meghatározott. Egyéb speciális óvatossági megfontolások A csontsűrűség ellenőrzése válhat szükségessé azokon a betegeken, akik osteoporosisban is szenvednek, és a NEUPOGEN-t 6 hónapnál hosszabb ideig kapják. G-CSF alkalmazása után ritkán (>0,01%, és <0,1%) előfordultak a tüdőt érintő nemkívánatos hatások, azon belül is leginkább interstitialis pneumonia. Azoknál a betegeknél, akiknek a közelmúltban tüdőinfiltrátumuk vagy pneumoniájuk volt, nagyobb lehet a kockázat. Súlyos máj- vagy vese- károsodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a NEUPOGEN farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja hasonló a normál egyéneken észleltekéhez. Nem szükséges dózismódosítás az ilyen betegeken. A tüdőt érintő tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a tüdő infiltráció radiológiai jeleinek kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, előzetes jelei lehetnek a felnőttkori respirációs distress szindrómának (ARDS). A Neupogen kezelést abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell adni. Speciális megfontolások rákos betegeken Leukocytosis A betegek kevesebb, mint 5%-án 100 x 10 a kilencediken/l vagy magasabb fehérvérsejt számot észleltek, ezek olyan betegek voltak, akik 0,3 millió NE (3 mcg)/ttkg/nap adagnál nagyobb Neupogen adagot kaptak. Nem közöltek olyan mellékhatásokat, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A jelentős mértékű leukocytosis kockázatára való tekintettel azonban a NEUPOGEN terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a fehérvérsejtek száma meghaladja az 50 x 10 a kilencediken/l értéket a várt mélypont után, a Neupogen terápiát azonnal meg kell szakítani. Ha a NEUPOGEN-t PBPC mobilizációra adják, a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma >70 x 10 a kilencediken/l-re emelkedik. Nagy dózisú kemoterápia kockázata A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeken a kemoterápia fokozott hatékonyságát nem mutatták ki, a mellékhatásai viszont kifejezettebbek, pl. szív, tüdő, neurológiai és bőrtünetek (lásd az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását), emiatt fokozott elővigyázatosság szükséges. A myelosuppressiv kemoterápia miatt fellépő thrombocytopeniát és anémiát önmagában a Neupogen nem védi ki. Minthogy a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes adagot), a thrombocytopenia és anémia fellépésének is nagyobb a veszélye. A thrombocyta- számot és a hematokrit értéket rendszeresen ellenőrizni kell, és különös óvatossággal kell eljárni súlyos thrombocytopeniát okozó egyes kemoterapeutikumok és ezek kombinációjának adása esetén. A Neupogen által mobilizált PBPC-k csökkentik a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia mértékét és időtartamát. Egyéb speciális megfontolások Nem vizsgálták a Neupogen hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszám esetén. A Neupogen kiváltotta neutrofilszám emelkedés elsősorban a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatással függ össze. Ezért a neutrofil válasz csökkenhet a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeken (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, vagy akiken a tumor infiltrálta a csontvelőt). A Neupogen hatását "Graft versus Host Disease" (GvHD) esetén nem vizsgálták. Örökletes fruktóz intolerancia (HFI) ismert esetei: A Neupogen szorbitot tartalmaz segédanyagként 50 mg/ml koncentrációban. Nem valószínű, hogy csupán a Neupogen infúzióval annyi szorbit kerül a szervezetbe, hogy ez klinikailag észlelhető toxikus tüneteket okozna az érzékeny egyéneken, HFI eseteiben azonban óvatosan kell eljárni. Speciális megfontolások perifériás őssejt mobilizáción áteső betegeken Mobilizáció Nem áll rendelkezésre a két ajánlott mobilizációs módszer prospektíven randomizált összehasonlítása (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) ugyanazon a betegpopuláción. Az individuális különbségek ill. a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározása közti különbségek miatt a különböző vizsgálatok direkt összehasonlítása nehéz. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani, tehát a mobilizációs módszert minden betegnél az összes körülmény figyelembevételével kell megválasztani. Előzetes citosztatikus kezelés Előfordul, hogy előzőleg masszív myelosuppressiv kezelésben részesült betegek mobilizációja kapcsán nem érjük el az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtet (>= 2,0 x 10 a hatodikon CD34+ sejt/ttkg), vagy a vérlemezke helyreállás ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatásúak a hematopoetikus őssejt raktárra és gátolhatják az őssejt mobilizációt. Különösen az őssejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkent(het)i a mobilizálható progenitorok számát. Ha azonban ezeket (melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin) Neupogen- nel együtt adják, a progenitor mobilizáció létrejön. Ha PBPC transzplantációt terveznek, ezt célszerű a citosztatikus kezelés megkezdése után hamar elvégezni. Az ilyen betegeken különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számát a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a kinyert őssejt mennyisége nem elegendő, akkor csak olyan kezeléssel folytatható a beteg gyógyítása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A progenitor sejtek számának meghatározása A progenitor sejtek számának mérésekor nagy figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszám áramlásos citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok által javasolt sejtszámokat óvatosan kell kezelni. A transzplantált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám- növekedés között statisztikailag szignifikáns, komplex, de folyamatos pozitív korreláció igazolható. A publikált tapasztalatok szerint az ajánlott minimális sejtszám >= 2,0 x 10 a hatodikon/CD34+ sejt/ttkg, mely a recipiensben biztonságos hematológiai reconstitutiót eredményez. Ennél több átültetett sejt a hematológiai paraméterek gyorsabb normalizálódását, kevesebb pedig lassúbb normalizálódását eredményezi. Speciális megfontolások perifériás őssejt mobilizáción áteső normál donorokon A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donoroknak, és csak allogen őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azokon a donorokon tervezhető, akik megfelelnek az őssejt adás normális klinikai és laboratóriumi bevonási kritériumainak, különös figyelemmel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A Neupogen hatásosságát és biztonságosságát még nem vizsgálták < 16 éves vagy > 60 éves normál donorokon. Átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezke szám < 100 x 10 a kilencediken/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-án filgrasztim adás és leukoferezis után. Ezek közül kettőnél a vérlemezkeszám < 50 x 10 a kilencediken/l volt, amit a leukoferezis elvégzésének tulajdonítottak. Ha egynél több leukoferezisre van szükség, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek a vérlemezke száma < 100 x 10 a kilencediken/l a leukoferezis előtt, általában nem szabad aferezist végezni, ha a vérlemezke szám < 75 x 10 a kilencediken/l). Nem szabad leukoferezist végezni antikoagulánssal kezelt donorokon, vagy olyanokon, akiknek ismert haemostasis zavara van. A Neupogen kezelést meg kell szakítani, vagy a dózist csökkenteni kell, ha a leukocytaszám > 70 x 10 a kilencediken/l-re emelkedik. Azokat a donorokat, akik G- CSF- t kapnak PBPC mobilizáció céljából, hematológiai jellemzőik normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. A normál donorok biztonságosság szempontjából történő tartós megfigyelése folyamatban van. Legfeljebb 4 évig terjedő időszakok során nem jelentettek abnormális haematopoesist normál donorokon. Nem zárható ki azonban a malignus myeloid klón elősegítésének veszélye. Ajánlatos, hogy az aferezis centrumok szisztematikusan regisztrálják és kövessék az őssejt donorokat a tartós biztonságosság megfigyelésének céljából. Granulocyta-kolónia stimuláló faktorok (G-CSF-ek) egészséges donoroknak és betegeknek történő adását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nagyon ritkán lép-rupturáról számoltak be. A lép-ruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. manuális orvosi vagy ultrahang vizsgálattal). A lép-ruptura diagnózisa azokban a donorokban és/vagy betegekben merülhet fel, akik baloldali felső hastáji vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. Speciális megfontolások Neupogen-nel történő allogen perifériás őssejt mobilizáción áteső recipiensekben A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy az immunológiai kölcsönhatás az allogen PBPC graft és a recipiens között együtt járhat az akut és krónikus "Graft versus Host Disease" (GvHD) növekvő veszélyével a csontvelő transzplantációhoz hasonlóan. Speciális megfontolások súlyos krónikus neutropéniában (SCN) szenvedő betegeken Vérsejtszámok A vérlemezkeszámot szigorúan ellenőrizni kell, különösen a NEUPOGEN kezelés első néhány hetében. A kezelést átmenetileg abba kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell thrombocytopenia kifejlődése esetén, vagyis ha a vérlemezkeszám tartósan < 100 000/mm3. Egyéb vérsejtek is változhatnak, anémia és myeloid őssejtek átmeneti emelkedése is előfordulhat, ezért a sejtszámokat szigorúan monitorozni kell. Átmenet leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába Nagyon fontos a súlyos krónikus neutropeniát megkülönböztetni az olyan egyéb haematopoietikus betegségektől, mint az aplasticus anaemia, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt teljes vérkép (kvalitatív vérkép és vérlemezke számlálás is), csontvelő morfológiai és kromoszóma vizsgálat szükséges. Neupogen-nel kezelt SCN betegeken ritkán (3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia kialakulása is előfordult, de csak congenitalis neutropeniában szenvedő betegeken. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így összefüggésük a NEUPOGEN kezeléssel nem bizonyított. Azoknak a betegeknek 12%-án, akik citogenetikailag normálisak voltak induláskor, később a rutinszerűen ismételt vizsgálat során eltéréseket találtak, többek között 7 monosomia esetet. Ha a SCN szindrómás betegeken citogenetikai eltérés fejlődik ki, a Neupogen kezelés előnyeit és hátrányait gondosan mérlegelni kell; a Neupogen kezelést abba kell hagyni, ha MDS vagy leukaemia fejlődik ki. Jelenleg nem ismert, hogy a tartósan kezelt SCN betegek hajlamosabbak-e citogenetikai eltérésekre, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. Ilyen esetben rendszeres (12 havonként) évente morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlatos végezni. Egyéb speciális megfontolások Azokat a tényezőket, amelyek átmeneti neutropéniát válthatnak ki, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A lépmegnagyobbodás a Neupogen kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatban részt vevő betegek 31%-án igazoltan tapintható a lép. A radiográfiásan mért térfogat megnagyobbodás már korán, a Neupogen kezelés elején fellépett, stagnáló jelleggel. Dóziscsökkentéssel lassítható vagy megállítható volt a további lépmegnagyobbodás, de a betegek 3%-ban splenectomiára került sor. A lép nagyságát rendszeresen ellenőrizni kell. A hasi tapintási vizsgálat elvégzése elegendő a lép térfogat növekedésének ellenőrzésére. Haematuria/proteinuria fordult elő néhány betegen. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A hatásosságot és biztonságot újszülötteken és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeken még nem állapították meg. Speciális megfontolások HIV fertőzött betegeken Vérsejtszámok Az abszolút neutrofil- számot (ANS) szigorúan monitorozni kell, különösen a Neupogen kezelés első néhány hetében. Egyes betegek nagyon gyorsan tekintélyes mértékű neutrofil- szám növekedéssel reagálhatnak a Neupogen első dózisára. Ajánlott az ANS mérése naponta, a Neupogen kezelés első 2-3 napján, majd legalább kétszer hetente az első két héten, majd egyszer hetente vagy egyszer kéthetente a fenntartó terápia során. Az intermittáló kezelés során 30 millió NE (300 mcg)/nap Neupogen -nel a betegek ANS-e széles határok között fluktuálhat az idő haladtával. A beteg legalacsonyabb ANS szintjének, az ANS nadirnak a meghatározásához ajánlatos a vérmintát közvetlenül a tervezett NEUPOGEN beadás előtt venni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos kockázat A Neupogen kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anémiát. Minthogy fennáll a lehetősége annak, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, a Neupogen terápiával együtt a betegen nagyobb valószínűséggel fejlődhet ki thrombocytopenia és anémia. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd. fent). Myelosuppressiót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia felléphet a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések (pl. Mycobacterium avium komplex) vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt. Azokon a betegeken, akiknek csontvelőt infiltráló fertőzésük vagy rosszindulatú folyamataik vannak, megfontolandó az adott állapot megfelelő kezelése a neutropenia kezelésére adott Neupogen adagolás mellett. A csontvelőt infiltráló fertőzések ill. rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniára gyakorolt Neupogen hatások még nem meggyőzőek. Speciális megfontolások sarlósejtes betegségben Sarlósejtes betegségben szenvedő betegekben történt Neupogen alkalmazás során sarlósejtes krízis lépett fel, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A Neupogen sarlósejtes betegségben szenvedő betegeken történő alkalmazását alapos megfontolás, és a lehetséges kockázat és haszon gondos értékelése után szabad tervbe venni. Terhesség és szoptatás A Neupogen biztonságosságát várandós nőkön nem határozták meg. Vannak közlemények az irodalomban, melyek szerint a filgrasztim átjutását a placentán kimutatták. Nyúlon és patkányon nem volt teratogén hatása. Nyúlon fokozott embrió- vesztést figyeltek meg, de torzfejlődés nem fordult elő. Terhességben mérlegelni kell a kezelés előnyeit és az esetleges magzati kockázatot. Szoptató nők kezelésére nem ajánlott, mivel nincs arra vonatkozó adat, hogy a Neupogen átjut- e az anyatejbe. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem észleltek a gépjárművezetést és gépkezelést befolyásoló hatásokat. Túladagolás A Neupogen túladagolás hatásai még nem meghatározottak. A Neupogen terápia megszakítása általában a keringő neutrofilek számának 1-2 napon belüli, kb. 50%-os csökkenéséhez vezet. Ezután a normál érték 1-7 napon belül tér vissza.

Farmakoterápiás csoport: Citokinek. A humán G-CSF egy glikoprotein, mely a funkcionális neutrofil granulocyták termelését és felszabadulását szabályozza a csontvelőben. A NEUPOGEN, melynek hatóanyaga egy rekombináns technikával előállított G-CSF, az r- metHuG-CSF filgrasztim, az alkalmazott adagtól függő mértékben a perifériás vérben keringő neutrofil fehérvérsejtek számát a monocyták számának mérsékelt emelkedése mellett 24 órán belül növeli. Egyes súlyos krónikus neutropeniás betegeken a Neupogen kissé növelheti a cirkuláló eozinofilek és bazofilek számát az alapértékhez képest, ezen betegek közül egyeseknek már a kezelés előtt eozinofiliájuk vagy bazofiliájuk lehetett. Az ajánlott dózisok adása esetén a neutrofilszám emelkedése dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott funkciót mutatnak, ezt kemotaktikus és fagocita funkció tesztekkel mutatták ki. A filgrasztim terápia befejezése után a cirkuláló neutrofilek száma 1-2 napon belül 50%-kal csökken, a normál szintet 1-7 napon belül éri el. A citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeken a filgrasztim szignifikánsan csökkenti a neutropenia és lázas neutropenia előfordulását, súlyosságát és időtartamát. A filgrasztim kezelés szignifikánsan csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum adás és a hospitalizáció időtartamát indukciós kemoterápia után akut myeloid leukaemia vagy csontvelő transzplantációt megelőző myeloablativ terápia esetén. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések számát azonban egyik esetben sem csökkentette a filgrasztim. A láz időtartama nem csökkent csontvelő transzplantációt megelőző myeloablativ terápia során. A filgrasztim önmagában, vagy kemoterápia után alkalmazva őssejteket mobilizál a csontvelőből a perifériás vérbe. Ezeket az autológ őssejteket (PBPC) a perifériás vérből ki lehet gyűjteni, majd infundálni a nagy dózisú kemoterápia után vagy a csontvelőtranszplantáció helyett, vagy azt kiegészítőleg. A PBPC-k infúziója serkenti a haematopoietikus helyreállást, csökkentve a vérzéses komplikációk kockázatának időtartamát és a vérlemezke transzfúzió szükségességét. A filgrasztim-mal mobilizált allogen őssejteket kapó betegeken szignifikánsan rövidebb volt a haematológiai helyreállás, ami szignifikánsan csökkentette a nemtámogatott vérlemezke helyreálláshoz szükséges időt az allogen csontvelő transzplantációhoz hasonlítva. Filgrasztim alkalmazása őssejt mobilizálásra normál donorokon allogen őssejt transzplantáció előtt Normál donorokon 10 mcg/ttkg/nap dózis subcutan adva 4-5 egymás utáni napon, >= 4 x 10 a hatodikon CD34+ sejt/recipiens testtömegkg gyűjthető a donorok túlnyomó többségén két leukoferezis után. A filgrasztim alkalmazása súlyos krónikus neutropeniaban (súlyos, congenitalis, ciklikus és idiopatikus neutropenia) szenvedő gyermekeken és felnőtteken tartósan növeli az abszolút neutrofilszámot a perifériás vérben, és ezáltal csökkenti a fertőzést és az ezzel kapcsolatos eseményeket. A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeken fenntartja a normális neutrofilszámot, ez lehetővé teszi az antivirális és/vagy más myelosuppressiv kezelés tervezett adagolását. Nincs bizonyíték arra, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV fertőzött betegeken fokozódna a HIV replikáció. Hasonlóan más haematopoetikus növekedési faktorokhoz, a G-CSF in vitro stimulálta a humán endothel sejteket.

A filgrasztim- clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind sc., mind iv. adás után. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje kb. 3,5 óra, a clearance kb. 0,6 ml/perc/kg. Autológ csontvelőátültetésben részesült betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos NEUPOGEN infúziós kezelése során sem tapasztaltak akkumulációt, vagy az eliminációs felezési idő (T1/2) jelentős változását. Az adagolás módjától (iv. vagy sc.) függetlenül, a filgrasztim dózisa és az adagolás után mért szérumkoncentrációja között, pozitív lineáris összefüggés van. Az ajánlott adag sc. adása után a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett marad 8-16 órán keresztül. Az eloszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Nincsenek olyan preklinikai adatok, melyek ne lennének már benne az alkalmazási előírás más fejezeteiben.