A metasztatizáló vesekarcinóma kezelése. A kezelésre adott választ és az átlagos túlélést hátrányosan befolyásoló kockázati tényezők: - 1 vagy ennél nagyobb ECOG-érték(*), - egynél több szervben található metasztázis, - 24 hónapnál kevesebb idő telt el az elsődleges tumor diagnózisa és a Proleukin-kezelés tervezett megkezdése között. (*) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = normál állapot, 1 = tüneteket mutató, de ambuláns állapot, 2 = ideje kevesebb, mint 50%-át ágyban tölti a beteg, 3 = ideje több, mint 50%-át ágyban tölti a beteg. A válaszarány és az átlagos túlélés hossza a fennálló kockázati tényezők számának növekedésével csökken. Mindhárom kockázati tényező jelenléte esetén a betegek Proleukin-kezelésben nem részesülhetnek.

Ellenjavallt a Proleukin-terápia az alábbi esetekben: 1. A beteg túlérzékeny a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szemben. 2. A beteg ECOG teljesítmény státusza >= 2(*). 3. A betegnél az ECOG-érték 1 vagy ennél nagyobb* és egynél több szervben találhatók áttétek és 24 hónapnál kevesebb idő telt el az elsődleges tumor diagnózisa és a Proleukin-kezelés tervezett megkezdése között. 4. A betegnek jelentős, korábbi vagy jelenleg fennálló súlyos szívbetegsége van. Kétes esetekben terheléses próbát kell végezni. 5. Aktív infekció miatt antibiotikus kezelést igénylő betegek. 6. A beteg nyugalmi pO2 értéke < 60 Hgmm. 7. Már meglevő súlyos szervi diszfunkcióban szenvedő betegek. 8. Központi idegrendszeri metasztázisok vagy görcsrohamok, kivéve azokat a betegeket, akiknek agyi metasztázisait sikeresen kezelik (negatív CT, neurológiailag stabil). A fentieken kívül, az alábbi esetekben javasolt a betegek kizárása a kezelésből: 1. A betegnél a fehérvérsejtszám (FVS) < 4 000/mm3; a vérlemezkeszám < 100 000/mm3; a hematokrit (HTK) < 30%. 2. A beteg szérumbilirubin és -kreatinin értéke a normál tartományon kívül esik. 3. Szervtranszplantált betegek. 4. A betegnél valószínűleg kortikoszteroidkezelésre lesz szükség. 5. A betegnek autoimmun betegsége van. (*) ECOG: lásd Hatás - Javallatok pont. Terhesség és szoptatás-ra vonatkozóan lásd. a Figyelmeztetések - terhesség pontot.

A Proleukin folyamatos intravénás infúzióban vagy szubkután injekció formájában adandó. Metasztatizáló vesekarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére az alábbi adagolásban javasolt alkalmazni: Folyamatos intravénás infúzió Az adag 18 x 10 a hatodikon NE/m2/24 óra folyamatos infúzióban, 5 napon keresztül. Ez után 2 6 gyógyszermentes nap, majd 5 napon keresztül folyamatos Proleukin-infúzió, majd 3 gyógyszermentes hét. Mindez 1 indukciós ciklust jelent. Az első ciklus 3 hetes pihenési időszaka után meg kell kezdeni a második indukciós ciklust. Fenntartó kezelés: Terápiás válasz vagy stabil betegség esetén a beteg 4 hetes időközönként legfeljebb négy fenntartó ciklust kaphat (18 x 10 a hatodikon NE/m2 folyamatos infúzióban 5 napon keresztül). Szubkután injekció Az adag 18 x 10 a hatodikon NE napi egy sc. injekció formájában, 5 napon át. Ezt 2 gyógyszermentes nap követi. A következő három hétben a minden egyes hét 1. és 2. napján 18 x 10 a hatodikon NE a napi sc. adag, majd a hét 3 5. napján pedig 9 x 10 a hatodikon NE. A hét 6 7. napján nem kap kezelést a beteg. 1 hét szünet után meg kell ismételni ezt a 4 hetes ciklust. Fenntartó kezelés: Terápiás válasz vagy stabil betegség esetén a beteg kaphat további, a fentiekben leírtak szerinti fenntartó kezelési ciklusokat. Amennyiben a beteg a javasolt adagolást nem bírja, az adagot csökkenteni kell, vagy meg kell szakítani a kezelést a toxicitás mérséklődéséig. Nem ismert, hogy az adag csökkentése milyen mértékben befolyásolja a kezelésre adott választ és az átlagos túlélést. Idősek: az idős betegek érzékenyebbek lehetnek a Proleukin mellékhatásaira, ezért kezelésüket különös gondossággal kell végezni. Gyermekek: biztonságos és hatékony alkalmazása gyermekek esetében még nem nyert bizonyítást.

A Proleukin által okozott mellékhatások gyakorisága és súlyossága általában az alkalmazás módjától, az adagtól és az adagolás ütemezésétől függ. A legtöbb mellékhatás a kezelés befejezése után 1-2 napon belül magától elmúlik. A folyamatos intravénás infúziót kapó betegek közül néhányan (3%) kezeléssel összefüggő mellékhatások miatt haltak meg. Szubkután alkalmazás esetén a betegek kevesebb, mint 1%-a halt meg kezeléssel összefüggő mellékhatások miatt. A mellékhatások gyakoriságának definícióját megadó táblázat Nagyon gyakori: >= 1/10 Gyakori: >= 1/100 de < 1/10 Nem gyakori: >= 1/1000 de < 1/100 Ritka: >= 1/10 000 de < 1/1000 Nagyon ritka: < 1/10 000 Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka gyakori gyakori Fertőző légúti betegségek és fertőzések parazita- fertőzések Vérképzőszervi anémia; leucopenia; agranulocytosis; és thrombocy- véralvadási aplasticus nyirokrendszeri topenia zavarok, anémia; betegségek ideértve a haemolitikus és tünetek(*) disszeminált anémia; intra- vascularis coagulatiót Immunrendszeri túlérzékeny- anaphylaxia betegségek ségi és tünetek reakciók Endokrin hypo- vagy betegségek hyperthyre- oidismus(**) Anyagcsere- és anorexia hyperglykaemia; hypercalcaemia diabetes táplálkozási hypocalcaemia; mellitus; betegségek hyperkalaemia; hypoglykaemia és tünetek kiszáradás Pszichiátriai nyugtalanság; a mentális kórképek zavartság állapot változásai, ideértve az ingerlékenységet, agitációt, depressziót, hallucinációkat; insomnia Idegrendszeri szédülés; idegrendszeri görcsrohamok; letargia; kóma; betegségek fejfájás; betegség bénulás; központi és tünetek aluszékonyság külön megnevezés myasthenia; idegrendszeri nélkül (például az lézió paraesthesia és ízérzékelés neurapathia); elvesztése ájulás; beszédzavarok Szembetegségek conjunctivitis opticus és szemészeti neuropathia tünetek Szívbetegségek tachycardia; arrhytmia; szívizom- ventricularis és a szívvel mellkasi cyanosis infarktus; hypokinesia kapcsolatos fájdalom, cardio- ideértve vascularis az angina betegségek, pectorist ideértve a szívelég- telenséget; myocarditis, átmeneti EKG-változások; cardiomyopathia; szívdobogás- érzés; myocardialis ischaemia Érbetegségek hypotensio phlebitis; thrombosis; thrombophlebitis és tünetek hypertensio vérzés Légzőrendszeri, dyspnoea; tüdőödéma; haemoptysis; tüdőembólia; mellkasi és köhögés pleuralis orrvérzés felnőttkori mediastinalis effusio; légzési betegségek hypoxia; distress- és tünetek orrdugulás szindróma Emésztő- hányinger, dysphagia; cheilitis; a Crohn-betegség rendszeri melyet dyspepsia; gastritis aktiválódása; betegségek hányás székrekedés; pancreatitis; és tünetek kísérhet; emésztőrendszeri bélelzáródás hasmenés; vérzés, stomatitis ideértve a végbélvérzést; haematemesis; ascites Máj- és a májtransz- cholecystitis; epebetegségek, aminázok és az halálos illetve alkalikus kimenetelű tünetek foszfatáz májelégtelenség szintjének emelkedése; a laktát- dehidrogenáz szintjének emelkedése; hyper- bilirubinaemia A bőr és a erythema/ verejtékezés; vitiligo; vesiculo- bőr alatti kiütés; alopecia Quincke- bullosus szövet bőrhámlás; ödéma kiütés; betegségei viszketés Stevens-Johnson- és tünetei szindróma A csont- myalgia; és arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és magas haematuria veseelég- húgyúti szérum- telenség betegségek karbamid- és tünetek és szérum- kreatinin- szinttel járó oliguria Általános reakciók ödéma; nekrózis az tünetek, az injekció mucositis; injekció az alkalmazás helyén***; csomó az beadásának helyén fájdalom injekció helyén fellépő az injekció beadásának reakciók helyén***; helyén; gyulladás hypothermia az injekció helyén***; láz, mely hidegrázással járhat; rossz közérzet és fáradtság; fájdalom; ödéma miatti súlygyarapodás; fogyás Megjegyzések: (*) A kezelés ideje alatt a legtöbb betegnél jelentkezik lymphocytopenia és eosinophilia, melyet rebound lymphocytosis követ a kezelés utáni 24-48 órában. Ezek nem tekintendők mellékhatásnak, és a Proleukin tumorellenes hatásmechanizmusával hozhatók összefüggésbe. (**) Pajzsmirigybetegségeket, ideértve a hypo- és hyperthyreoidismust, valamint a thyreotoxicosist jelentettek. (***) A folyamatos intravénás infúzió beadása után kisebb gyakorisággal fordul elő az injekció beadásának helyén reakció, fájdalom és gyulladás. További információ A cardialis arrhythmiák (supraventricularis és ventricularis), az angina pectoris, a szívizominfarktus, az intubálást igénylő légzési elégtelenség, az emésztőrendszeri vérzés vagy infarktus, a veseelégtelenség, az ödéma és a mentális állapot változásai lehetséges, hogy összefüggenek a kapillárisszivárgás-szindrómával (lásd Figyelmeztetések pont). Az előfordulási gyakoriság kisebb, a tünetek pedig kevésbé súlyosak a szubkután, mint a folyamatos intravénás adagolás esetén. Beszámoltak izolált és egyéb manifesztációkkal kombinált cerebralis vasculitisről. Beszámoltak cutan és leukocytoplastikus túlérzékenységi vasculitisről. Az esetek egy része reagált a kortikoszteroidokra. Ritkán a következő nemkívánatos hatásokat jelentették az egyidejű interferon-alfa-kezeléssel összefüggésben: félholdképződéssel járó (crescent) IgA glomerulonephritis, oculo-bulbaris myasthenia gravis, gyulladásos arthritis, thyroiditis, bullosus pemphigoid, rhabdomyolysis és Stevens-Johnson-szindróma. Úgy tűnik, hogy az (intravénás) Proleukint és interferon-alfát egyidejűleg kapó betegeknél fokozódik a súlyos rhabdomyolysis és szívizom-károsodás, ideértve a szívizominfarktust, a myocarditist és a ventricularis hypokinesiát (lásd Gyógyszerkölcsönhatások pont). Főleg az intravénás alkalmazás után jelentettek bakteriális infekciót vagy a bakteriális infekció súlyosbodását, többek között septicaemiát, bakteriális endocarditist, szeptikus thrombophlebitist, hashártyagyulladást, tüdőgyulladást és lokális katéter helyi infekciókat (lásd Figyelmeztetések pont).

A ciszplatinnal, vinblasztinnal és dakarbazinnal kombinált kezeléssel kapcsolatban fatális kimenetelű tumorlízis-szindrómáról számoltak be. Ezért együttes adása ezekkel a hatóanyagokkal nem javasolt. Az (intravénás) Proleukint és interferon-alfát egyidejűleg kapó betegeknél fokozódott a súlyos rhabdomyolysis és szívizom-károsodás, ideértve a szívizominfarktust, a myocarditist és a ventricularis hypokinesiát. Az interferon-alfa és a Proleukin egyidejű alkalmazása után megfigyelték továbbá számos autoimmun és gyulladásos betegség súlyosbodását vagy kialakulását, például a félholdképződéssel járó (crescent) immunglobulin A (IgA) glomerulonephritist, oculo-bulbaris myasthenia gravist, gyulladásos arthritist, thyroiditist, bullosus pemphigoidot és a Stevens-Johnson-szindrómát. Javasolt kizárni a Proleukin-kezelésből azokat a betegeket, akiknek már korábbról ismert autoimmun betegsége van (lásd 4.3 pont). Az egyidejűleg alkalmazott glükokortikoidok csökkenthetik a Proleukin hatását, ezért adásukat kerülni kell. Életveszélyes tünetek megjelenése esetén azonban kaphat a beteg dexametazont, amíg a toxicitás elfogadható szintre nem csökken. A máj-, vese-, gerincvelő-, vagy szívkárosító gyógyszerek egyidejű adagolása fokozhatja a Proleukin toxicitásának mértékét. A magas vérnyomás elleni szerek, például a béta-blokkolók fokozhatják a Proleukin-kezelés okozta vérnyomásesést, ezért a vérnyomást ellenőrizni kell. A Proleukin adagolása megváltoztathatja az egyidejűleg adott gyógyszerek májban vagy vesében történő metabolizmusát, illetve kiválasztását. Ezért fokozott óvatossággal kell alkalmazni az ismert vese- vagy májkárosító hatású egyéb gyógyszereket (lásd Figyelmeztetések pont). A Proleukin befolyásolhatja a központi idegrendszer működését. Emiatt kölcsönhatások léphetnek fel a központi hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően. A Proleukin megváltoztathatja a betegek pszichotrop gyógyszerekre adott reakcióját, ezért a betegeket monitorozni kell (lásd Figyelmeztetések pont). Kontrasztanyagok alkalmazása a Proleukin adagolás után ismét előidézheti a Proleukin adagolása során megfigyelhető toxicitást. A legtöbb ilyen eset a Proleukin utolsó adagja után két héten belül, egyes betegeknél hónapok múlva fordult elő. Emiatt nem javasolt a kontrasztanyagok alkalmazása a Proleukin-kezelés utáni két héten belül. Túlérzékenységi reakciókról számoltak be olyan betegek körében, akik daganatellenes szerekkel, különösen dakarbazinnal ciszplatinnal, tamoxifénnel és interferon-alfával kombinált, szekvenciális nagydózisú Proleukint kaptak. Ilyen reakció volt az erythema, a viszketés és a hypotensio, melyek a kemoterápiás kezelés után órákon belül jelentkeztek. Egyes betegeknél orvosi beavatkozásra volt szükség a jelentkező tünetek miatt.

A betegek szűrése Lásd még Ellenjavallatok pont. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a metasztatizáló vesekarcinómában szenvedő betegeket 4 jól elkülöníthető kockázati csoportba lehet sorolni a túlélés és bizonyos mértékig a Proleukin-kezelésre adott válasz tekintetében. A kezelés megkezdésekor fennálló kockázati tényezők alapján határozzuk meg a 4 kockázati csoportot: a nagyon kis kockázatú csoport betegeinél nincsenek kockázati tényezők, a kis kockázatú csoport betegeinél 1 kockázati tényező, a közepes kockázatú csoport betegeinél egyidejűleg bármely 2 kockázati tényező, a nagy kockázatú csoport betegeinél pedig egyidejűleg 3 kockázati tényező áll fenn. A válaszarány és az átlagos túlélés hossza a fennálló kockázati tényezők számának növekedésével csökken. Mindhárom kockázati tényező jelenléte esetén a betegek Proleukin-kezelésben nem részesülhetnek. A kezelésre adott választ és az átlagos túlélést hátrányosan befolyásoló kockázati tényezők: - 1 vagy ennél nagyobb ECOG-érték, - egynél több szervben található metasztázis, - 24 hónapnál kevesebb idő telt el az elsődleges tumor diagnózisa és a Proleukin-kezelés megkezdése között. Figyelmeztetések A Proleukin-kezelést összefüggésbe hozták a kapillárisszivárgás-szindrómával, melyre az értónus csökkenése, valamint a plazmaproteinek és a plazma extravascularis térbe való extravazációja jellemző. A kapillárisszivárgás-szindróma alacsony vérnyomást és csökkent szerv perfúziót eredményez. Beszámoltak halálos kimenetelű, súlyos kapillárisszivárgás-szindrómáról is. Rendszerint a Proleukin-kezelés megkezdését követő néhány órán belül jelentkeznek a tünetek. Az előfordulási gyakoriság kisebb és a tünetek kevésbé súlyosak a szubkután beadási mód esetén, mint a folyamatos intravénás adagolás esetén. Egyes betegek alacsony vérnyomása kezelés nélkül is rendeződik, míg másoknak intravénás folyadékpótlást, albumint vagy - a nehezebben kezelhető esetekben - alacsony dózisú dopamint kell adni. Amennyiben ezek az intézkedések nem járnak eredménnyel, a Proleukin-kezelést meg kell szakítani. Intravénás folyadékok adagolása esetén gondosan mérlegelni kell az intravascularis volumen növekedésének potenciális előnyét a kapillárisszivárgás következtében fellépő tüdőödéma kockázatával szemben. A Proleukin a fennálló autoimmun betegségek fellángolását okozhatja, mely életveszélyes szövődményekkel járhat. Mivel az interleukin-2-vel összefüggő autoimmun jelenséget mutató betegek közül nincsen mindenkinek korábbról is ismert autoimmun betegsége, tisztában kell lenni a pajzsmirigy-rendellenességek vagy más potenciálisan autoimmun jelenségek kialakulásának lehetőségével, és szorosan ellenőrizni kell azokat. Néhány betegnél, akiknek csendes Crohn-betegsége volt, a Proleukin-kezelés után aktiválódott a betegség, és sebészeti beavatkozásra volt szükség. Meg kell szakítani a Proleukin-kezelést, ha a betegnél súlyos letargia vagy aluszékonyság alakul ki; a további adagolás kómát idézhet elő. Szorosan figyelemmel kell kísérni a tüdőfunkciót azoknál a betegeknél, akiknél légzési zörejek vagy légzésszám fokozódás lépnek fel, illetve akik nehézlégzésről panaszkodnak. Az átmeneti légzési elégtelenség megszüntetése céljából egyes betegek intubálására is szükség lehet. Intubálásról csak az intravénás Proleukin-kezelésben részesülő betegek esetében számoltak be. A Proleukin-kezelés alatt a betegeknél mentális változások léphetnek fel, például ingerlékenység, zavartság vagy depresszió. Bár ezek a gyógyszeradagolás befejezésekor általában reverzibilisek, a mentális status változásai napokig tarthatnak. A Proleukin megváltoztathatja a betegek pszichotrop gyógyszerekre adott reakcióját (lásd Gyógyszerkölcsönhatások pont). Mivel a Proleukin alkalmazása a máj transzamináz, szérum bilirubin, szérum karbamid és szérum kreatinin szintek reverzibilis emelkedését eredményezi, azokat a betegeket, akiknek már korábban vese- és májműködési zavaraik voltak, gondosan ellenőrizni kell. A Proleukin adagolása megváltoztathatja az egyidejűleg adott gyógyszerek májban vagy vesében történő metabolizmusát, illetve kiválasztását. Ezért fokozott óvatossággal kell alkalmazni az ismert vese- vagy májkárosító hatású egyéb gyógyszereket (lásd Gyógyszerkölcsönhatások pont). A Proleukin szubkután adagolása esetén előfordulhatnak glükózanyagcsere-zavarok a diabeteses betegeknél. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Proleukin csak megfelelő szakképzettségű, klinikai onkológiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható. A folyamatos intravénás infúziós alkalmazási mód esetén a klinikai és laboratóriumi paraméterek folyamatos ellenőrzése érdekében javasolt a betegek speciális, intenzív osztályon történő elhelyezése. A szubkután kezelést megfelelő szakképzettségű egészségügyi dolgozó végezheti a járóbeteg-ellátás keretében. Súlyos, nemkívánatos események fellépése esetén azAdagolás pontban foglaltak szerint kell módosítani az adagot. A mellékhatások - bár néha súlyosak vagy akár életveszélyesek is lehetnek - kezelhetők és rendszerint, bár nem minden esetben, a Proleukin-kezelés megszakítása után 1 2 napon belül megszűnnek. A kezelés folytatására vonatkozó döntés a klinikai toxicitás súlyosságától, illetve spektrumától függ. A Proleukin kiválthat a klinikailag fel nem ismert vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisokhoz társuló tüneteket. Ennek megfelelően a Proleukin-kezelés megkezdése előtt valamennyi betegen el kell végezni a központi idegrendszeri metasztázisok megfelelő kiértékelését és kezelését. A Proleukin növelheti a serosaról származó folyadékok mennyiségét. Ezek kezelését még a Proleukin-terápia megkezdése előtt fontolóra kell venni, különösen akkor, ha a folyadékgyülemek olyan anatómiai helyeken találhatók, ahol súlyosbodásuk valamilyen fontos szerv funkciójának károsodásához vezethet (pl. pericardialis effusio). Az anamnézis és a fizikális vizsgálat kiegészítéseként a betegek kezelés előtti értékelése során javasolt elvégezni a következőket: kiindulási EKG (+ terheléses, ha szükséges), ECOG teljesítmény státusz, élettani paraméterek, a koszorúér-betegség objektív értékelése, valamint - a korábban dohányzó vagy légúti betegségben szenvedő betegeknél - tüdőfunkciós vizsgálat és artériás vérgázanalízis. A Proleukin-terápia megkezdése előtt kezelni kell a már meglévő bakteriális infekciókat, mivel az egyidejű bakteriális infekciók súlyosbíthatják a Proleukin adagolásával együtt járó toxicitást. A Proleukin adagolása során gyakoribbak és/vagy súlyosabbak lehetnek a bakteriális infekciók, többek között a septicaemia, a bakteriális endocarditis, a szeptikus thrombophlebitis, a hashártyagyulladás, a tüdőgyulladás. Ezeket főként intravénás adagolást követően jelentették. Az Escherichia coli miatt kialakult jó néhány esetet leszámítva a kiváltó kórokozó a Staphylococcus aureus, illetve a Staphylococcus epidermidis volt. Beszámoltak arról, hogy a Proleukin folyamatos intravénás infúziója alatt gyakrabban jelentkeznek és/vagy súlyosabbak a lokális katéter helyi infekciók. A centrális katéterrel rendelkező betegeket profilaktikusan antibiotikumokkal kell kezelni. A szubkután kezelésben részesülő betegeknél gyakoriak az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, melyeket esetenként nekrózis kísér. Ez a hatás mérsékelhető, ha a beteg mindig más testtájékra kapja az injekciót. Az ajánlott adagot kapó betegek legtöbbjénél láz és gastrointestinalis mellékhatások lépnek fel a Proleukin-kezelés hatására. A láz csökkentése érdekében a Proleukin adagolásának megkezdésekor kiegészítő terápiaként paracetamol adható. A lázzal járó hidegrázás ellen petidin alkalmazható. Az egyéb gastrointestinalis mellékhatások kezeléséhez hányás elleni és hasmenéscsökkentő szerek vehetők igénybe. A viszketéses kiütésben szenvedő betegeknek egyidejűleg antihisztaminok adhatók. Laboratóriumi és klinikai vizsgálatok: A metasztatizáló vesekarcinómában szenvedő betegek monitorozásához szükséges általános vizsgálatokon túl az alábbi vizsgálatok ajánlottak minden, Proleukin-terápiában részesülő betegnél a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően időszakosan: - Standard hematológiai vizsgálatok - fehérvérsejtszám, minőségi vérkép és vérlemezkeszám. A Proleukin-kezelés anémiát és thrombocytopeniát okozhat. - Vérkémia - a folyadék- és elektrolit-egyensúly, valamint a vese- és májfunkció vizsgálata. A Proleukin-kezelés oliguriával járó vesefunkció-zavart, valamint a májtranszaminázok, a szérumbilirubin, a szérumkarbamid és a szérumkreatinin reverzibilis emelkedését okozhatja. - Mellkas röntgenfelvételek. Terhesség és szoptatás A szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az aldesleukin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a reprodukciós képességek, az embrionális vagy magzati fejlődés, a terhesség, a születés körüli és a születés utáni fejlődés tekintetében. Patkányokban a Proleukin az embrió halálát, az anyaállatok szervezetében pedig toxikus mellékhatásokat okoz (lásd Hatás - A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Proleukint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a betegnél várható előnyök indokolják a lehetséges magzati károsodás kockázatának vállalását. A gyógyszer anyatejbe történő kiválasztódásáról nem állnak rendelkezésre információk. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőknél jelentkező potenciális súlyos mellékhatások nem ismertek, a kezelés ideje alatt nem szabad szoptatni. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Proleukin olyan mellékhatásokat okoz, melyek befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A nemkívánatos hatások rendeződéséig gépjárművet vezetni, vagy balesetveszéllyel járó munkát végezni tilos. Túladagolás A Proleukin alkalmazását követő mellékhatások dózisfüggőek. Tehát azoknál a betegeknél, akiknél túllépik az ajánlott adagot, ezek a mellékhatások fokozottan jelentkezhetnek. A kezelés felfüggesztése után a toxikus tünetek általában maguktól elmúlnak. Bármilyen tovább fennálló toxikus hatás tüneti kezelést igényel. Inkompatibilitások Az ajánlottól eltérő összeállítási és hígítási eljárások a biológiai hatás kifejtését gátolhatják és/vagy biológiailag inaktív fehérje képződését eredményezhetik. Az injekcióhoz való bakteriosztatikus víz vagy fiziológiás nátrium-klorid (0,9%) alkalmazását a túlzott aggregáció miatt kerülni kell. A Proleukin nem keverhető egyéb gyógyszerekkel, kivéve - A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések <és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk> pontban felsorolt gyógyszereket. A szűrőket tartalmazó eszközök vagy adagolókészülékek alkalmazása nem javasolt. Biológiai próbákkal kimutatták, hogy a szűrők alkalmazása jelentős aldesleukin-veszteséget okoz. Eltartás: Hűtőszekrényben (2 - 8 Celsius fok között) tárolandó. Nem fagyasztható! Az utasítások szerint elkészített oldat, valamint az elkészített és hígított oldat kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil marad legfeljebb 48 óráig, ha hűtőben és szobahőmérsékleten tárolják (2 - 30 Celsius fok között). Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős, és ez az idő hűtőszekrényben (2 - 8 Celsius fok között) nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítést/hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték. A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd alábbi pontban. Az oldat elkészítése után: 24 óra 2-30 Celsius fok között. A hígított Proleukint az elkészítéstől számított 48 órán belül be kell adni, ebbe az időszakba beleszámítandó az infúzió beadási ideje is. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések <és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk> A Proleukin por feloldása injekciós vagy infúziós kezeléshez: Az injekciós üveg tartalmát (22 millió NE aldesleukint) 1,2 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A feloldás után kapott oldat milliliterenként 18 millió NE aldesleukint tartalmaz. Az elkészített oldat pH-ja 7,5 (tartomány: 7,2-7,8). Steril injekciós fecskendő és injekciós tű segítségével fecskendezzen 1,2 ml injekcióhoz való vizet a Proleukin injekciós üvegbe. A habképződés elkerülése érdekében az oldószert az injekciós üveg oldalán kell végigfolyatni. Forgassa óvatosan az injekciós üveget a por teljes feloldódásig. Rázni nem szabad! Ez után steril injekciós fecskendővel kell felszívni a megfelelő adagot, melyet szubkután kell beadni vagy hígítani kell a folyamatos intravénás infúzióhoz. Mint minden parenterális készítmény esetén, a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. Az oldat halványsárga színű lehet. A beadás előtt addig kell várni, amíg a készítmény szobahőmérsékletű nem lesz. A készítmény hígítása a folyamatos intravénás infúzióhoz: A feloldott aldesleukin teljes napi adagját szükség szerint kell felhígítani 1 mg/ml (0,1%-os) humán albumint tartalmazó 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldat legfeljebb 500 ml-ében, majd azt 24 órás infúzióban kell beadni. Fontos: humán albumint kell hozzáadni a glükózoldathoz és elkeverni azzal, mielőtt hozzáadnánk a feloldott aldesleukint. A humán albumin hozzáadásának célja a biológiai aktivitás csökkenése elleni védelem. Egyszeri felhasználásra készült. Bármilyen fel nem használt oldat, az injekciós üveg és az elkészített oldathoz használt fecskendő megsemmisítését a veszélyes biológiai hulladékokra vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, citokinek és immunmodulátorok, interleukinek, aldesleukin. A Proleukin szabályozza az immunválaszt. Az aldesleukin és a természetes emberi IL-2 - a természetben előforduló limfokin - biológiai hatása hasonló. Az egér tumormodellekben csökkentette mind a tumor növekedését, mind pedig terjedését. Még nem ismert az a pontos mechanizmus, amelynek révén az aldesleukin kiváltotta immunstimuláció a daganatellenes hatást eredményezi.

Felszívódás A rövid intravénás (bólus) adagolás után emberben az aldesleukin szérum-féléletidő görbéi biexponenciálisak. A féléletidő az alfa fázisban 13 perc, a béta fázisban pedig 85 perc. Az alfa fázis a felelős a bólus injekció 87%­ának clearance-éért. A megfigyelhető szérumszintek arányosak az aldesleukin dózisával. A szubkután adagolás kinetikája egykompartmentes modellel írható le. Az IL-2 abszorpciós féléletideje 45 perc, míg az eliminációs féléletidő 5,3 óra. Az intravénás adagoláshoz képest hosszabb féléletidő magyarázata feltehetően az, hogy az IL-2 abszorpciója folyamatos a szubkután injekció beadási helyéről a plazmaeliminációs fázis alatt is. Az abszolút biohasznosulás 35 47% között mozog. Elimináció Állatokban a rekombináns IL 2 (rIL 2) főleg a vesén keresztül ürül. A beadott adag legnagyobb része metabolizálódik a vesében; a vizeletben nem jelenik meg biológiailag aktív aldesleukin. Másodlagos eliminációs út a receptormediált felvétel. Ez az aktív folyamat krónikus adagolás után aktiválódik. Az egyes adagolási ciklusokat követő aldesleukinmentes időszakok után az IL 2 clearence-e visszatér az eredeti értékre. Az embereknél megfigyelhető clearance-sebességek rövid intravénás infúziót (15 perc) és 24 órás folyamatos iv. infúziót követően megközelítik a vese glomerularis filtrációs clearance-ét, melynek értéke 140 300 ml/perc. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a reprodukciós képességek, az embrionális vagy magzati fejlődés, a születés körüli és a születés utáni fejlődés tekintetében. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban az intravénásan adott Proleukin toxikus volt az anyaállatokra és több embrió pusztult el minden vizsgált dóziscsoportban (0,5 2 mg/ttkg/nap).