A Tygacil felnőtteknél és 8 évesnél idősebb gyermekeknél az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont): · bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI), kivéve a diabéteszes lábfertőzéseket (lásd 4.4 pont); · szövődményes intraabdominális infekciók (cIAI). A Tygacil csak azokban az esetekben alkalmazható, amikor egyéb alternatív antibiotikum-kezelések nem megfelelőek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlást.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokkal szemben túlérzékeny betegek a tigeciklinre is túlérzékenyek lehetnek.

Adagolás Felnőttek Az ajánlott kezdő dózis felnőtteknél 100 mg, amit 5 -14 napon keresztül 12 óránként 50 mg dózis követ. A kezelés időtartamát az infekció súlyossága, helye és a beteg klinikai válaszreakciója határozza meg. Gyermekek és serdülők (8–17 évesek) A tigeciklin csak a 8. életévüket betöltött betegek kezelésére alkalmazható, fertőző betegségek kezelésében megfelelő jártassággal rendelkező orvossal történő konzultációt követően. 8–12 éves gyermekek: 1,2 mg/ttkg tigeciklin 12 óránként intravénásan, a maximálisan adható dózis: 50 mg 12 óránként, 5–14 napon át. 12–<18 éves serdülők: 50 mg tigeciklin 12 óránként, 5–14 napon át. Idősek Idős betegeknél nincs szükség dózis módosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (beleértve a gyermekgyógyászati betegeket is) a tigeciklin dózisát 50%-kal csökkenteni kell. A felnőttek dózisát 12 óránként 25 mg-ra kell csökkenteni, a 100 mg-os kezdő dózis beadását követően. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését kellő körültekintéssel kell végezni, és a terápiás választ monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízisben részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Tygacil biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták. Erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A Tygacil 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, mert fogelszíneződést okozhat (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja A tigeciklin kizárólag 30-60 percen keresztül beadott intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 4.4 és 6.6 pont). Gyermekgyógyászati betegek esetében a tigeciklint lehetőleg 60 percen keresztül beadott infúzióként kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása A szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben és a szövődményes intraabdominális infekciókban szenvedő tigeciklinnel kezelt betegek száma a III-as és IV-es fázisú klinikai vizsgálatokban összesen 2393 volt. A klinikai vizsgálatokban a gyógyszeres kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatásként leggyakrabban reverzibilis hányinger (21%) és hányás (13%) lépett fel. Ezek a tünetek általában gyorsan (a kezelés 1-2. napján) jelentkeztek, és többnyire enyhék vagy középsúlyosak voltak. Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokról számoltak be a tigeciklin kapcsán, beleértve a klinikai vizsgálatokat és a poszt-marketing tapasztalatokat: A mellékhatások szervrendszerek szerinti felsorolása

Szervrendszer ek	Nagyon gyakori ≥ 1/10	Gyakori ≥ 1/100 – < 1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazita- fertőzések		szepszis/szeptikus sokk, pneumonia, tályog, infekció

Szervrendszer	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
ek	gyakori	≥ 1/100 – < 1/10	≥ 1/1000 – <	≥ 1/10 000 –	(a gyakoriság a
	≥ 1/10		1/100	< 1/1000	rendelkezésre
					álló adatokból
					nem állapítható
					meg)
Vérképzőszerv i és nyirokrendszer i betegségek és tünetek		az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI) megnyúlása, a protrombin idő (PI) megnyúlása	thrombocytope nia, a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedése	hypofibrino- genaemia
Immunrendszer i betegségek és tünetek					anafilaxiás/ anafilaktoid reakciók (lásd 4.3 és 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypoglykaemia, hypoproteinaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés
Érbetegségek és tünetek		phlebitis	thrombophlebi- tis
Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek	hányin- ger, hányás, diarrhoea	hasi fájdalom, dyspepsia, étvágytalanság	akut pancreatitis (lásd 4.4 pont)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		emelkedett szérum aszpartát- aminotranszferáz (ASAT) és emelkedett szérum alanin- aminotranszferáz (ALAT), hyperbilirubinaemia	icterus, májkárosodás, főként cholestaticus		májelégtelenség * (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus, bőrkiütés			súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens– Johnson-szindrómát is *
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		sebgyógyulási zavar, a beadás helyén jelentkező reakció, fejfájás	gyulladás, fájdalom, oedema és phlebitis az injekció beadási helyén
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		emelkedett szérum amilázszint, emelkedett karbamid-nitrogén- (BUN-) szint
*A forgalomba hozatal után megállapításra került mellékhatás

Kiválasztott mellékhatások leírása Az antibiotikumok osztályára jellemző hatások Pseudomembranosus colitis, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet (lásd 4.4 pont). A gyógyszerre nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása, a gombákat is beleértve (lásd 4.4 pont). A tetraciklinek osztályára jellemző hatások A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlóak a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokhoz. A tetraciklin osztály mellékhatásai lehetnek a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, a pancreatitis és az antianabolikus hatás, mely emelkedett karbamidnitrogén (BUN) szinthez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezet (lásd 4.4 pont). A tigeciklin maradandó fogelszíneződést okozhat, ha a fogak fejlődése alatt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A szövődményes bőr- és lágyrészfertőzéseket és a szövődményes intraabdominális infekciókat vizsgáló III-as és IV-es fázisú klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél gyakrabban (7,1%) számoltak be az infekcióhoz kapcsolódó súlyos mellékhatásokról, mint a komparátor gyógyszerek esetén (5,3%). A szepszist/szeptikus sokkot illetően lényeges különbséget figyeltek meg a tigeciklin (2,2%) és a komparátorok (1,1%) között. Kóros ASAT- és ALAT-értékekről a tigeciklinnel kezelt betegeknél a terápia utáni időszakban gyakrabban számoltak be, míg a komparator gyógyszerrel kezelt betegeknél a kóros ASAT- és ALAT- értékek a terápia alatt jelentkeztek gyakrabban. A szövődményes intraabdominális infekciókban és a komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett összes III-as és IV-es fázisú klinikai vizsgálatban a tigeciklinnel kezelt betegek körében a halálozás 2,4% (54/2216), az aktív komparátorokkal kezeltek körében pedig 1,7% volt (37/2006). Gyermekek és serdülők Két farmakokinetikai vizsgálatból nagyon kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Ezekben a tigeciklinnel végzett vizsgálatokban a biztonságossággal kapcsolatban nem merültek fel új vagy nem várt aggályok. Egy nyílt, egyszeri dózisú, dózis-eszkalációs farmakokinetikai vizsgálatban a tigeciklin biztonságosságát 25 olyan 8–16 éves gyermek esetében vizsgálták, akik nem sokkal azelőtt gyógyultak meg valamilyen fertőzésből. A tigeciklin mellékhatásprofilja ezen 25 alany esetében általában megfelelt a felnőtteknél tapasztaltnak. A tigeciklin biztonságosságát egy nyílt, többszöri dózisokkal végzett, dózis-eszkalációs farmakokinetikai vizsgálatban is vizsgálták, mégpedig 58 olyan 8–11 éves gyermek esetében, akik cSSTI-ben (n=15), cIAI-ben (n=24) vagy közösségben szerzett tüdőgyulladásban (n=19) szenvedtek. A tigeciklin mellékhatásprofilja ezen 58 alany esetében általában megfelelt a felnőtteknél tapasztaltnak, kivéve a következőket: a hányinger (48,3%), a hányás (46,6%) és az emelkedett szérum-lipáz (6,9%) nagyobb gyakorisággal jelentkezett a gyermekek esetében, mint felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A tigeciklin és a warfarin (25 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása egészséges alanyoknál az R-warfarin és az S-warfarin clearance-ének sorrendben 40%-os illetve 23%-os csökkenését, valamint az AUC-érték sorrendben 68%-os illetve 29%-os emelkedését eredményezte. Ennek az interakciónak a mechanizmusa még nem világos. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ez a kölcsönhatás lényegesen megváltoztatná az INR-értékeket. Azonban, mivel a tigeciklin megnyújthatja mind a protrombin időt (PI), mind az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTI), a releváns véralvadási tesztek eredményét gondosan monitorizálni kell, amennyiben a tigeciklint antikoaguláns szerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A warfarin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. A tigeciklin nem metabolizálódik nagymértékben. Ezért nem várható, hogy a tigeciklin clearance-ét befolyásolják a CYP450 izoenzimek aktivitását gátló vagy fokozó hatóanyagok. In vitro a tigeciklin a CYP450 enzimeket sem kompetitív módon, sem irreverzíbilisen nem gátolja (lásd 5.2 pont). A tigeciklin a javasolt adagolás mellett egészséges felnőtteken alkalmazva nem volt hatással sem a digoxin abszorpció sebességére vagy mértékére, sem clearance-ére (0,5 mg, melyet napi 0,25 mg követett). A digoxin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. Ezért a tigeciklin és a digoxin együttes alkalmazásakor nem indokolt az adagolás módosítása. Az in vitro vizsgálatok során nem figyeltek meg antagonizmust a tigeciklin és más, gyakran használt antibiotikumok között. Az antibiotikumok és az orális fogamzásgátlók együttes alkalmazása csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát. A tigeciklin és kalcineurin inhibitorok, például a takrolimusz és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a kalcineurin inhibitorok mélyponti szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezért a kalcineurin inhibitor szérumkoncentrációját monitorozni kell a tigeciklinnel végzett kezelés során a gyógyszertoxicitás elkerülése érdekében. In vitro vizsgálatok alapján a tigeciklin P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát. P-gp inhibitorokkal (például ketokonazol vagy ciklosporin) vagy P-gp induktorokkal (például rifampicin) történő együttes alkalmazás befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben (cSSTI – complicated skin and soft tissue infections), szövődményes intraabdominalis fertőzésekben (cIAI – complicated intra-abdominal infections), diabéteszes lábfertőzésekben, nosocomialis pneumoniában végzett klinikai vizsgálatokban és rezisztens pathogénekkel végzett vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegek között számszerűen magasabb halálozási arányt figyeltek meg a komparátor-kezeléshez viszonyítva. Ezen megfigyeléseknek az oka nem ismert, de a vizsgálati komparátorokhoz képest gyengébb hatásosság és biztonságosság nem zárható ki. Felülfertőződés Szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a műtéti seb gyógyulásának zavarai felülfertőződéssel álltak összefüggésben. Azokat a betegeket, akiknél sebgyógyulási zavar lép fel, a felülfertőződés észlelése érdekében monitorozni kell (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy azoknál a betegeknél, akiknél felülfertőződés, különösen nosocomialis pneunomia alakul ki, a kezelés kimenetele rosszabb. A betegeket szorosan monitorozni kell a felülfertőződés kialakulását. Ha a tigeciklin-kezelés megkezdése után a szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésektől
vagy a komplikált intraabdominalis fertőzésektől eltérő fertőzési gócot igazolnak, olyan alternatív antibakteriális kezelés megkezdését kell mérlegelni, melynek hatásossága az adott típusú infekció kezelésében bizonyított. Anafilaxia Esetenként életveszélyes anafilaxiás/anafliaktoid reakciókat jelentettek tigeciklinnel kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.8 pont). Májelégtelenség Elsősorban cholestaticus jellegű májkárosodást, köztük néhány esetben halálos kimenetelű májelégtelenséget jelentettek tigeciklin-kezelésben részesülő betegeknél. Bár a tigeciklinnel kezelt betegeknél kísérőbetegség vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszeres kezelés miatt előfordulhat májelégtelenség, a tigeciklin lehetséges szerepét figyelembe kell venni, lásd 4.8 pont). Tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumok A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlóak a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokhoz. A tigeciklinnek a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokéhoz hasonló mellékhatásai lehetnek. Ilyen mellékhatás lehet többek között a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, a pancreatitis és az antianabolikus hatás, ami emelkedett karbamidnitrogén (BUN) értékhez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezet (lásd 4.8 pont). Pancreatitis Esetenként súlyos akut pancreatitis következett be (gyakoriság: nem gyakori) a tigeciklin–kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Az akut pancreatitis diagnózisára gondolni kell azoknál a betegeknél, akiknél a tigeciklin-kezelés során az akut pancreatitisre utaló klinikai tünetek, panaszok vagy laboratóriumi eltérések jelentkeznek. A legtöbb jelentett eset legalább egy hetes kezelés után alakult ki. A jelentett esetek olyan betegeknél fordultak elő, akiknél hiányoztak a pancreatitis ismert kockázati tényezői. A betegek általában javulnak a tigeciklin-kezelés felfüggesztése után. Meg kell fontolni a tigeciklin-kezelés felfüggesztését azokban az esetekben, ahol fennáll a gyanú, hogy pancreatitis alakult ki. Coagulopathia A tigeciklin megnyújthatja a protrombin időt (PI) és az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTI). A tigeciklin alkalmazásával kapcsolatban emellett hypofibrinogenaemiáról is beszámoltak. Emiatt a tigeciklin-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell a véralvadási paramétereket (pl. PI-t) vagy egyéb megfelelő koagulációs teszteket kell végezni (pl. a vér fibrinogénszintjének mérése). Súlyos állapotú betegek, illetve antikoagulánsokat is alkalmazó betegek esetén különleges óvatosság javasolt (lásd 4.5 pont). Súlyos alapbetegségek A tigeciklin súlyos alapbetegségekben szenvedő betegek fertőzéseinek kezelésével kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A cSSTI-ben végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzés a cellulitis volt (58,6%), a második leggyakoribb pedig a nagyobb tályogok kialakulása (24,9%). Súlyos alapbetegségben, mint pl. immunszuppresszióban, decubitus-fekélyben vagy 14 napnál hosszabb kezelést igénylő infekciókban (pl. fasciitis necrotisans) nem vontak be a vizsgálatokba. Olyan betegeket, akiknél a betegség komorbid tényezővel társult, mint a diabétesz (25,8%), perifériás érbetegség (10,4%), intravénás szer abuzus (4,0%) és HIV-pozitivitás (1,2%), korlátozott számban vontak be a vizsgálatokba. Ugyancsak korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre az olyan
betegek (3,4%) kezelését illetően, akiknél egyidejűleg bacteraemia is fellépett. Ezért ilyen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. Egy diabéteszes lábfertőzésben szenvedő betegek bevonásával készült kiterjedt klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a tigeciklin kevésbé volt hatásos, mint a komparátor készítmény, ezért ezeknél a betegeknél a tigeciklin alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.1 pont). A cIAI-vel végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzés az appendicitis volt (50,3%), melyet sorrendben olyan, ritkábban észlelt diagnózisok követtek, mint a szövődményes cholecystitis (9,6%), bélperforáció (9,6%), az intraabdominális tályog (8,7%), gyomor- vagy nyombélfekély (8,3%), peritonitis (6,2%) és a szövődménnyel járó diverticulitis (6%). Ezen betegek 77,8%-ának volt sebészetileg nyilvánvaló peritonitise. Kis számú súlyos alapbetegséggel rendelkező, azaz immunszupprimált, > 15 APACHE II-pontszámmal (3,34%) vagy sebészetileg nyilvánvaló többszörös intraabdominális tályoggal (11,40%) rendelkező beteg vett részt a vizsgálatban. Ugyancsak korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre az olyan betegek kezelését illetően, akiknél bacteriaemia is kialakult (5,6%). Ezért ezen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. Mindig mérlegelni kell a kombinált antibakteriális terápia alkalmazását, ha a tigeciklint olyan súlyos betegeknél alkalmazzák, akiknél a kombinált intraabdominális fertőzés klinikailag nyilvánvaló bélperforáció következménye, valamint a kezdődő szepszisben vagy szeptikus sokkban lévő betegeknél (lásd 4.8 pont). A cholestasisnak a tigeciklin farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták kellőképpen. Az epén keresztüli kiválasztódás a teljes tigeciklin-kiválasztódás 50%-át teszi ki. Ezért a cholestasisos betegek gondos monitorizálása szükséges. Szinte az összes antibakteriális szerrel kapcsolatosan beszámoltak pseudomembranosus colitisről, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért ezt a diagnózist mérlegelni kell olyan betegeknél, akiknél diarrhoea lép fel bármely antibakteriális szer alkalmazása közben vagy azt követően (lásd 4.8 pont). A tigeciklin alkalmazása a gyógyszerre nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását okozhatja, a gombákat is beleértve. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a kezelés alatt. A patkányokon tigeciklinnel végzett vizsgálatok csontelszíneződést mutattak ki. A tigeciklin emberben maradandó fogelszíneződést okozhat, ha a gyógyszert a fogak fejlődése alatt alkalmazzák (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A 8 éves és annál idősebb gyermekgyógyászati betegek fertőzéseinek kezelésére alkalmazott tigeciklinnel kapcsolatos klinikai tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a tigeciklin gyermekeknél csak olyan klinikai helyzetekben alkalmazható, amikor nem áll rendelkezésre alternatív antibakteriális terápia. Gyermekek és serdülők esetében nagyon gyakori mellékhatás a hányinger és a hányás (lásd 4.8 pont). Figyelmet kell fordítani az esetleges dehidratációra. Gyermekgyógyászati betegek esetében a tigeciklint lehetőleg 60 percen keresztül beadott infúzióként kell alkalmazni. A felnőttekhez hasonlóan gyermekek esetében is gyakran számolnak be hasi fájdalomról. A hasi fájdalom pancreatitisre utalhat. Ha pancreatitis alakul ki, a tigeciklin-kezelést le kell állítani. A tigeciklin-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, a véralvadási paramétereket, a haematológiai paramétereket, továbbá az amiláz- és lipázszintet.
A Tygacil-t nem szabad alkalmazni 8 év alatti gyermekeknél az erre a korcsoportra vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok hiánya miatt, és mert a tigeciklin alkalmazása a fogak tartós elszíneződésével járhat (lásd 4.2 és 4.8 pont). Segédanyagokkal kapcsolatos információk A Tygacil kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 milliliterenként. Az alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

Terhesség A tigeciklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban potenciális veszély nem ismert. Amint az a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokról ismeretes, a tigeciklin tartós fogkárosodást (fogelszíneződést és
fogzománckárosodást), valamint a csontosodási folyamat késleltetését okozhatja a magzatnál a terhesség második felében, valamint nyolc év alatti gyermekeknél, a nagy kalcium-forgalmú szövetekben történő felhalmozódása és a kalcium-kelát komplexek képződése miatt (lásd 4.4 pont). A tigeciklin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a tigeciklinnel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a tigeciklin/a tigeciklin metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a tigeciklin/a tigeciklin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A tigeciklin termékenységre gyakorolt hatásait embereknél nem vizsgálták. A tigeciklin patkányokon végzett nemklinikai vizsgálatai nem utaltak káros hatásra a termékenységet és a reprodukciós teljesítményt illetően. Nőstény patkányoknál az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban az ováriumra és az oestrus ciklusra kifejtett, hatóanyaggal összefüggő hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A túladagolást követő kezelésről nem állnak rendelkezésre pontos információk. A 300 mg-os egyszeri tigeciklin-dózis 60 percen keresztül történő intravénás alkalmazása egészséges önkéntesekben megnövelte a hányinger és a hányás fellépésének gyakoriságát. A tigeciklin nem távolítható el jelentős mennyiségben a hemodialízis során.

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, tetraciklinek, ATC kód: J01AA12 Hatásmechanizmus A tigeciklin egy glicilciklin antibiotikum, ami a 30S riboszóma-alegységhez kötődve és az amino-acil tRNS molekuláknak a riboszóma „A-részébe” való bejutásának megakadályozásával gátolja a baktériumban a fehérjeszintézist. A hatás lehetetlenné teszi az aminosavmaradékok növekedő peptidláncokba történő beépülését. Általánosságban a tigeciklint bakteriosztatikus hatásúnak tartják. A tigeciklin minimális gátló koncentrációjának (MIC) négyszeresét alkalmazva az Enterococcus spp., a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli kolóniák száma századrészére csökkent. Rezisztenciamechanizmus A tigeciklin esetében nem érvényesül a két legfontosabb, tetraciklinekre jellemző rezisztencia-mechanizmus, a riboszomális protekció és az efflux-pumpa. Az Enterobacteriaceae esetében a tigecliklin és a minociklin-rezisztens törzsek között keresztrezisztencia volt megfigyelhető a multidrog-rezisztens (MDR) efflux-pumpa miatt. A tigeciklin és az antibiotikumok legtöbb osztálya között nem áll fenn az ún. célpont-alapú keresztrezisztencia. A tigeciklin sebezhető a Proteeae és a Pseudomonas aeruginosa kromoszomálisan kódolt multidrog efflux-pumpájával szemben. A Proteeae család patogénjei (Proteus spp, Providencia spp. és Morganella spp.) általában kevésbe érzékenyek a tigeciklinre, mint az Enterobacteriaceae család többi tagja. A csökkent érzékenységet mindkét csoportban a nem-specifikus AcrAB multidrog efflux-pumpa túlzott expressziójának tulajdonítják. Az Acinetobacter baumannii esetén csökkent érzékenységet tulajdonítanak az AdeABC efflux-pumpa túlzott expressziójának. Határértékek Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által meghatározott minimális gátló koncentráció (MIC) határértékei a következők: Staphylococcus spp. É £ 0,5 mg/l és R > 0,5 mg/l Streptococcus spp. a S. pneumoniae kivételével É £ 0,25 mg/l és R > 0,5 mg/l Enterococcus spp. É £ 0,25 mg/l és R > 0,5 mg/l Enterobacteriaceae É £ 1(^) mg/l és R > 2 mg/l PP(^)PPA tigeciklin csökkent in vitro aktivitást mutatott a Proteus, Providencia és Morganella spp-vel szemben.
Polimikrobiális eredetű intraabdominális infekciók esetén klinikailag bizonyított a készítmény hatékonysága az anaerob baktériumokkal szemben, de nincs igazolt korreláció a MIC-értékek, a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok és a klinikai kimenetel között, így nincs megadva az érzékenységre vonatkozó határérték. Említést érdemel, hogy a MIC-eloszlás a Bacteroides és Clostridium nemzetség képviselői vonatkozásában széles, és akár 2 mg/l tigeciklint meghaladó értékeket is jelenthet. A tigeciklin enterococcusokkal szembeni klinikai hatékonyságáról csupán korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre, habár a klinikai vizsgálatokban a polimikrobiális intraabdominális infekciók reagáltak a tigeciklinnel történő kezelésre. Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája adott baktériumfaj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet. A rezisztenciára vonatkozó helyi információkat be kell szerezni, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kikérni, ha olyan a rezisztencia helyi prevalenciája, hogy néhány infekciótípust illetően kérdéses a gyógyszer hatékonysága.

Kórokozó

Általában érzékeny fajok

Gram pozitív aerobok Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus csoport* (ide értve a S. anginosust, a S. intermediust és a S. constellatust is) Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans csoport Gram negatív aerobok Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaerobok Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet

Gram negatív aerob baktériumok Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobok

Kórokozó

Bacteroides fragilis csoport†

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Gram negatív baktériumok Pseudomonas aeruginosa

* olyan fajokat jelöl, melyekkel szemben a klinikai vizsgálatokban az aktivitás kielégítően demonstrálható volt. † lásd fent az 5.1 pontban a Határértékek c. részt. A szív elektrofiziológiája Egy randomizált, placebo- és aktív kontrollos, négy karos, keresztezett, 46 egészséges alany körében végzett QTc-vizsgálatban nem észlelték, hogy 50 mg vagy 200 mg tigeciklin egyszeri intravénás dózisa szignifikáns hatást fejtett volna ki a QTc-intervallumra. Gyermekek és serdülők Egy nyílt, többszöri dózisokkal végzett, dózis-eszkalációs vizsgálatban 39, 8–11 éves, cIAI-ben vagy cSSTI-ben szenvedő gyermek kapott tigeciklint (0,75 1; vagy 1,25 mg/ttkg dózisban). Minden beteg intravénás tigeciklint kapott minimum 3 egymást követő, maximum 14 egymást követő napon át, miközben a 4. napon, vagy az után lehetőség volt áttérni per os antibiotikumra. A klinikai gyógyulást a kezelés utolsó dózisától számítva 10–21 nappal később mérték fel. A módosított kezelni kívánt (mITT) populációban elért klinikai válaszok összefoglalását a következő táblázat tartalmazza.

Klinikai gyógyulás, mITT populáció
	0,75 mg/ttkg	1 mg/ttkg	1,25 mg/ttkg
Javallat	n/N (%)	n/N (%)	n/N (%)
cIAI	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
cSSTI	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Összesen	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

A fenti hatásossági adatokat fenntartással kell kezelni, mert a vizsgálatban egyidejű antibiotikus kezelés is engedélyezett volt. Továbbá figyelembe kell venni az alacsony betegszámot is.

Felszívódás A tigeciklint intravénásan kell alkalmazni, így a biohasznosulása 100%. Eloszlás A klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (0,1 - 1,0 mikrogramm/ml) a tigeciklin in vitro plazmafehérje-kötődése körülbelül 71% és 89% között van. Állatokkal és emberekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok tanúsága szerint a tigeciklin könnyen eloszlik a szövetekben. Egyszeri vagy többszöri PP14PPC-tigeciklin dózisokat kapó patkányokban a radioaktivitás a legtöbb szövetben jó eloszlást mutatott. A legmagasabb felvett összmennyiséget a csontvelőben, a nyálmirigyekben, a pajzsmirigyben, a lépben és a vesében figyelték meg. A tigeciklin egyensúlyi eloszlási térfogata emberben átlagosan 500-700 liter (7-9 l/kg), ami arra utal, hogy a tigeciklin nagymértékben oszlik meg a plazmatérfogaton túl, és a szövetekben koncentrálódik. Nem állnak rendelkezésre arról adatok, hogy a tigeciklin az embernél átjut-e a vér-agy gáton.
A 100 mg-os kezdő adagot, majd azt követően 12 óránként 50 mg-ot alkalmazó terápiás adagolási sémát alkalmazó klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szérum tigeciklin egyensúlyi CBBmaxBB-értéke 30 perces infúziók esetén 866±233 ng/ml, 60 perces infúziók esetén 634±97 ng/ml volt. Az egyensúlyi AUCBB0-12hBB-érték 2349±850 ng·óra/ml volt. Biotranszformáció A becslések szerint az excretiót megelőzően a tigeciklin átlagosan kevesebb, mint 20%-a metabolizálódik. Egészséges férfi önkénteseknél a PP14PPC-tigeciklin alkalmazását követően elsődlegesen a változatlan formájú tigeciklin volt a vizeletből és a székletből visszanyert PP14PPC-vel jelzett anyag, azonban jelen volt egy glükuronid, egy N-acetil metabolit és egy tigeciklin-epimer is. A humán májmikroszómákban végzett in vitro vizsgálatok szerint a tigeciklin az alábbi 6 citokróm P450 (CYP) izoforma által mediált metabolizmus egyikét sem gátolja kompetitív módon: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Ezen felül a tigeciklin a CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és a CYP3A gátlásakor nem mutatott NADPH-dependenciát, ami ezen CYP enzimek mechanizmus-alapú gátlásának hiányára utal. Elimináció A PP14PPC-tigeciklin alkalmazása után a teljes radioaktivitás székletből és vizeletből történő visszanyerése arra utal, hogy a dózis 59%-a az epén, illetve a székleten keresztül, 33%-a pedig a vizelettel választódik ki. Általában elmondható, hogy a tigeciklin elsődlegesen az epén keresztül, változatlan formában eliminálódik. A tigeciklin glükuronidációja és a vesén keresztül, változatlan formában történő ürülése a másodlagos eliminációs út. A tigeciklin teljes clearance-e az intravénás infúzió beadását követően 24 l/óra. A vese-clearance a teljes clearance megközelítőleg 13%-át teszi ki. A tigeciklin a szérumból poliexponenciálisan jellemezhető eliminációt mutat, a terminális felezési idő középértéke többszörös dózis alkalmazását követően 42 óra, bár ez egyénenként jelentős változatosságot mutat. Caco-2 sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tigeciklin nem gátolja a digoxin áramlását, ami arra utal, hogy a tigeciklin nem P-glikoprotein (P-gp) inhibitor. Ez az in vitro információ megfelel annak, hogy a tigeciklinnek a fentiekben leírt in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban nem volt hatása a digoxin clearence-ére (lásd 4.5 pont). Egy P-glikoproteint fokozottan expresszáló sejtvonallal végzett in vitro vizsgálat alapján a tigeciklin P-gp szubsztrát. A P-gp mediált transzport esetleges hozzájárulása a tigeciklin in vivo eloszlására nem ismert. P-gp inhibitorokkal (például ketokonazol vagy ciklosporin) vagy P-gp induktorokkal (például rifampicin) történő együttes alkalmazás befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A tigeciklin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellege nem változott meg enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban a tigeciklin szisztémás clearance-e középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B és C) szenvedő betegeknél sorrendben 25%-kal, illetve 55%-kal csökkent, felezési ideje pedig sorrendben 23%-kal, illetve 43%-kal megnyúlt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A tigeciklin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellege nem változott meg vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc, n=6). Súlyos vesekárosodás esetén az AUC-érték 30%-kal magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont). Idősek Egészséges idősebb és fiatal alanyok között nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikát illetően (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők A tigeciklin farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az első vizsgálatba 8-16 éves gyermekeket vontak be (n = 24), akik 30 perces intravénás infúzióban, egyszeri dózisban kaptak tigeciklint (0,5, 1 vagy 2 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg, 100 mg, illetve 150 mg maximális dózisig). A második vizsgálatot 8-11 éves gyermekek bevonásával végezték, akik 30 perces intravénás infúzióban, többszöri dózisokban kaptak tigeciklint (0,75 vagy 1,25 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg) 12 óránként. Ezekben a vizsgálatokban nem alkalmaztak telítődózist. A farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázat foglalja össze.

1 mg/ttkg-os dózisra standardizált átlag ± SD tigeciklin Cmax- és AUC-érték gyermekeknél
Kor (év)	N	Cmax (ng/ml)	AUC (ng×h/ml)*
Egyszeri dózis
8 – 11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12 - 16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Többszöri dózis
8 - 11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000
* AUC0-∞-érték egyszeri dózisnál, AUC0-12h-érték többszöri dózisoknál

A cél AUC0-12h-érték felnőtteknél a javasolt 100 mg-os telítődózist, valamint a 12 óránként adott 50 mg dózist követően körülbelül 2500 ng•óra/ml volt. Mindkét vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzése megállapította, hogy 8 éves és idősebb gyermekek esetében a testtömeg a tigeciklin-clearance kovariánsa. A 8–12 éves gyermekek számára 12 óránként adott 1,2 mg/ttkg tigeciklin adagolási séma (maximális dózis: 50 mg 12 óránként), valamint a 12–18 éves serdülők számára 12 óránként adott 50 mg tigeciklin adagolási séma valószínűleg azzal összehasonlítható expozíciót eredményez, mint ami felnőtteknél figyelhető meg a jóváhagyott adagolási séma alkalmazása esetén. Ezekben a vizsgálatokban több gyermek esetében is a felnőttekhez képest magasabb Cmax értékeket észleltek, ezért gyermekek és serdülők esetében ügyelni kell a tigeciklin-infúzió beadásának sebességére. A beteg neme A tigeciklin clearance-ét illetően nem volt klinikailag releváns különbség a férfi és női betegek között. Nőknél 20%-kal magasabb AUC-értéket állapítottak meg, mint férfiaknál. Rassz A tigeciklin clearance-ét illetően nem volt különbség a rasszok között. Testsúly A különböző testsúlyú betegeknél a clearance, a súlyra normalizált clearance és az AUC-érték nem különbözött szembetűnő mértékben, még a 125 kg testsúlyt elérő vagy meghaladó betegek eseteiben sem. A 125 kg testsúlyt elérő vagy meghaladó betegeknél az AUC-érték 24%-kal alacsonyabb volt. A 140 kg-os vagy azt meghaladó testsúlyú betegekről nem áll rendelkezésre adat.