HATÓANYAGOK |
|
Javallatok: A BOTOX az alábbiak kezelésére javallott:
Neurológiai rendellenességek:
· Fokális spaszticitás, amely gyermekkori cerebralis paresisben szenvedő, ambuláns betegeknél a spasztikus tónusfokozódás következtében kialakuló dinamikus equinovarus elváltozáshoz társul, 2 éves korban vagy afelett.
· Fokális spaszticitás a csuklóban és a kézben, stroke után álló felnőtt betegeknél.
· Fokális spaszticitás a bokában és a lábfejben, stroke után álló felnőtt betegeknél (lásd 4.4 pont).
· Blepharospasmus, hemifacialis spasmus és társuló fokális dystoniák.
· Cervicalis dystonia (spasticus torticollis).
· Krónikus migrén (havonta legalább 15 napig vagy tovább tartó fejfájás, amelyekből legalább havonta 8 nap migrénes panaszokkal jár) kritériumainak megfelelő tünetek enyhítésére olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak profilaktikus migrén elleni gyógyszerekre vagy ezeket nem tudták tolerálni (lásd 4.4 pont).
A húgyhólyag működési zavarai:
· Idiopathiás hiperaktív hólyag a vizelet inkontinencia tüneteivel, vagy gyakran jelentkező, sürgető vizeletürítési ingerrel, olyan felnőtt betegeknél, akik nem kielégítően reagálnak az antikolinerg gyógyszerekre, vagy ezeket nem képesek tolerálni.
· Felnőtteknél stabil subcervicalis gerincvelő-sérülés vagy sclerosis multiplex következményeként a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt kialakult neurogén hólyaghoz társuló vizelet inkontinencia.
A bőr és a bőr függelékeinek rendellenességei:
· A hónaljárkok perzisztáló, súlyos primer hyperhidrosisa, amely a napi életvitelt hátrányosan befolyásolja, és helyi kezelésre nem reagál. Ellenjavallatok:
A BOTOX ellenjavallt:
- az A típusú botulinum toxinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;
- a tervezett kezelési terület(ek) fennálló fertőzése esetén.
A hólyag működési zavarainak kezelésére alkalmazott BOTOX‑kezelés az alábbi esetekben is ellenjavallt:
- a kezelés tervezett időpontjában húgyúti fertőzésben szenvedő betegek;
- a kezelés tervezett időpontjában olyan heveny húgyúti retencióban szenvedő betegek, akiket nem katétereznek rutinszerűen;
- olyan betegek, akik nem képesek és/vagy nem hajlandóak rutinszerű katéterezésre a kezelés után, amennyiben az szükségessé válik. Adagolás: Adagolás
Az egyik készítmény esetében megadott botulinum toxin egységek nem válthatók át a másik készítmény egységeire. Az Allergan egységekben javasolt adagok különböznek más botulinum toxin készítményekétől.
Krónikus migrén esetében a diagnózis felállítását és az alkalmazandó BOTOX‑kezelést kizárólag a krónikus migrén kezelésében jártas neurológus ellenőrzése mellett lehet végezni.
Idősek
Időseknél nincs szükség az adag módosítására. Kezdetben az egyes javallatoknak megfelelő javasolt legalacsonyabb adagot kell alkalmazni. Az injekciókat a legalacsonyabb hatásos dózisban és a kezelések közötti leghosszabb klinikailag javallott intervallumokkal ajánlott ismételni. Azokat az időskorú betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos betegség szerepel, illetve akik egyidejűleg más gyógyszereket is szednek, fokozott óvatossággal kell kezelni. Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a 65 évesnél idősebb stroke után álló betegeknél a boka és a lábfej spaszticitásának BOTOX-szal történő kezelésére. További információk a 4.4, 4.8 és 5.1 pontokban találhatók.
Gyermekek és serdülők
A BOTOX injekció biztonságosságát és hatásosságát az egyes javallatok kezelésére az alábbi táblázatban szereplő életkor alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
| · Blepharospasmus/hemifacialis spasmus |
12 év |
| · Cervicalis dystonia |
12 év |
| · Gyermekkori cerebralis paresis miatti fokális spaszticitás |
2 év |
| · Stroke utáni felső és alsó végtagi spaszticitás |
18 év |
| · Krónikus migrén |
18 év |
| · Hiperaktív hólyag és neurogén detrusor hiperaktivitás |
18 év |
| · Hónaljak primer hyperhidrosisa |
12 év
(12–17 év közötti serdülők körében korlátozott a tapasztalat) |
Fontos információk:
Amennyiben különböző űrtartalmú BOTOX-készítményeket használ egyazon injekciós eljárás során, akkor figyelni kell,a megfelelő mennyiségű oldószer alkalmazására, amikor egy meghatározott számú egység/0,1 ml-t oldunk fel. Az oldószer mennyisége eltér a BOTOX 50 Allergan egység, a BOTOX 100 Allergan egység és a BOTOX 200 Allergan egység esetében. Minden fecskendőt ennek megfelelően kell felcímkézni.
A BOTOX-ot kizárólag steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldatban (0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldat) szabad feloldani. Az oldószer megfelelő mennyiségét (lásd az alábbi hígítási táblázatot) kell egy fecskendőbe felszívni.
A készítmény egyszeri használatra szolgál, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Az injekciós üvegek alkalmazására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
BOTOX 50, 100és 200 Allergan egységet tartalmazó injekciós üvegek hígítási táblázata az összes javallatban, kivéve a húgyhólyag rendellenességeit:
| |
50 egységet tartalmazó injekciós üveg |
100 egységet tartalmazó injekciós üveg |
200 egységet tartalmazó injekciós üveg |
| Nyert dózis
(egység/0,1 ml) |
A hozzáadott oldószer (steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat, azaz 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) mennyisége 50 egységet tartalmazó injekciós üvegnél |
A hozzáadott oldószer (steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat, azaz 0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) 100 egységet tartalmazó injekciós üvegnél |
A hozzáadott oldószer (steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) mennyisége 200 egységet tartalmazó injekciós üvegnél |
| 20 egység |
0,25 ml |
0,5 ml |
1 ml |
| 10 egység |
0,5 ml |
1 ml |
2 ml |
| 5 egység |
1 ml |
2 ml |
4 ml |
| 2,5 egység |
2 ml |
4 ml |
8 ml |
| 1,25 egység |
4 ml |
8 ml |
nem megvalósítható |
Hiperaktív hólyag:
A könnyebb elkészítés érdekében egy 100 egységet vagy két 50 egységet tartalmazó injekciós üveg használata javasolt.
Két, 50 egységet tartalmazó injekciós üvegre vonatkozó hígítási utasítások:
· Oldja fel két darab, 50 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát, mindkettőt 5 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldattal (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat), és óvatosan keverje össze.
· Szívjon fel 5 ml-t mindkét injekciós üvegből egy 10 ml-es fecskendőbe.
Ennek eredményeként a 10 ml-es fecskendő összesen 100 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt sóoldatot meg kell semmisíteni.
100 egységet tartalmazó üvegre vonatkozó hígítási utasítások:
· Oldja fel egy 100 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát 10 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldattal (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat), és óvatosan keverje össze.
· Szívjon fel 10 ml-t az injekciós üvegből egy 10 ml-es fecskendőbe.
Ennek eredményeként a 10 ml-es fecskendő összesen 100 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt sóoldatot meg kell semmisíteni.
200 egységet tartalmazó üvegre vonatkozó hígítási utasítások:
· Oldja fel egy 200 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát 8 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldattal (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat), és óvatosan keverje össze.
· Szívjon fel 4 ml-t az injekciós üvegből egy 10 ml-es fecskendőbe.
· Fejezze be a feloldást 6 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) hozzáadásával a 10 ml-es fecskendőbe, és keverje össze óvatosan.
Ennek eredményeként a 10 ml-es fecskendő összesen 100 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt sóoldatot meg kell semmisíteni.
Ez a termék csak egyszeri felhasználásra alkalmas; a fel nem használt feloldott készítményt meg kell semmisíteni.
Vizelet inkontinencia a detrusor-izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt:
A könnyebb elkészítés érdekében egy 200 egységet vagy két, 100 egységet tartalmazó injekciós üveg használata javasolt.
Négy, 50 egységet tartalmazó injekciós üvegre vonatkozó hígítási utasítások:
· Oldja fel a négy darab, egyenként 50 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát, mindegyiket 3 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldattal (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat), és óvatosan keverje össze.
· Szívjon fel 3 ml-t az első injekciós üvegből és 1 ml-t a második injekciós üvegből egy 10 ml‑es fecskendőbe.
· Szívjon fel 3 ml-t a harmadik üvegből és 1 ml-t a negyedik üvegből egy második 10 ml-es fecskendőbe.
· Szívja fel a maradék 2 ml-t a második és negyedik injekciós üvegből egy harmadik 10 ml‑es fecskendőbe.
· Fejezze be a feloldást 6 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) hozzáadásával a három 10 ml-es fecskendő mindegyikébe, és keverje össze óvatosan.
Ennek eredményeként a három 10 ml-es fecskendő összesen 200 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt sóoldatot meg kell semmisíteni.
Két, 100 egységet tartalmazó injekciós üvegre vonatkozó hígítási utasítások:
· Oldja fel két darab, 100 egység BOTOX-ot tartalmazó injekciós üveg tartalmát, mindkettőt 6 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldattal (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat), és óvatosan keverje össze.
· Szívjon fel 4 ml-t mindegyik injekciós üvegből a két 10 ml-es fecskendő mindegyikébe.
· Szívja fel a maradék 2 ml-t mindkét injekciós üvegből egy harmadik 10 ml-es fecskendőbe.
· Fejezze be a feloldást 6 -6 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) hozzáadásával a három 10 ml-es fecskendő mindegyikébe, és keverje össze óvatosan.
Ennek eredményeként a három 10 ml-es fecskendő összesen 200 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt sóoldatot meg kell semmisíteni.
200 egységet tartalmazó üvegre vonatkozó hígítási utasítások:
· Oldja fel egy 200 BOTOX egységet tartalmazó injekciós üveg tartalmát 6 ml steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldattal (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat), és óvatosan keverje össze .
· Szívjon fel 2 ml-t az injekciós üvegből a három 10 ml-es fecskendő mindegyikébe.
· Fejezze be a feloldást 8 ml, steril, tartósítószer-mentes, normál fiziológiás sóoldat (0,9%‑os nátrium-klorid injekciós oldat) hozzáadásával mindegyik 10 ml-es fecskendőbe, és keverje össze óvatosan.
Ennek eredményeként a három 10 ml-es fecskendő összesen 200 egységnyi feloldott BOTOX-ot tartalmaz. Elkészítés után a fecskendőben lévő oldatot azonnal használja fel. A fel nem használt sóoldatot meg kell semmisíteni.
Az alkalmazás módja
Lásd az egyes javallatokra vonatkozóan alább megadott specifikus útmutatót.
A BOTOX-ot csak megfelelően képzett, a kezelésben és a megfelelő eszközök alkalmazásában jártas orvos adhatja be.
Általánosságban nem állapították meg a megbízható optimális dózisszinteket és az egyes izmokba adandó injekciók helyének a számát minden egyes javallat esetében. Ezért ilyen esetekben a kezelőorvosnak kell meghatároznia az egyedi kezelési sémákat. Az optimális dózist titrálással kell meghatározni, de a maximális ajánlott dózist nem szabad túllépni.
NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK:
Gyermekkori cerebralis paresis miatti fokális spaszticitás
Javasolt injekciós tű: Steril, 23–26 G (0,60–0,45 mm) tű.
Beadási utasítás: A beadás megosztott dózisban, külön injekciók formájában történik, az érintett gastrocnemius izom mediális és laterális fejébe
Javasolt adag: Hemiplegia: Az ajánlott kezdő dózis 4 egység/ttkg az érintett végtagba.
Diplegia: Az ajánlott kezdő dózis 6 egység/ttkg az érintett végtagok közt elosztva.
Maximális teljes adag: 200 egység.
További információk: A klinikai hatás általában a kezelés utáni első két hétben jelentkezik. Ismételt kezelést az előző injekció klinikai hatásának csökkenésekor lehet végezni, de nem gyakrabban, mint három havonta. Lehetséges az adagolási rendet úgy megválasztani, hogy a kezelések közt legalább hat hónap teljen el.
Stroke utáni fokális felső végtag spaszticitás
Javasolt injekciós tű: Steril, 25, 27 vagy 30 G tű. A tű hosszát az izom elhelyezkedése és mélysége alapján kell meghatározni.
Beadási utasítás: Az érintett izmok lokalizálásához az elektromyográfiás ellenőrzés vagy az izomstimulálási technikák hasznosak lehetnek. A több helyre történő beadás lehetővé teheti, hogy a BOTOX minél egyenletesebben kerüljön kapcsolatba az izom beidegzési területével, és különösen hasznos nagyobb izmok esetén.
Javasolt adag: A pontos dózist és a beadási helyek számát a beteg egyéni igényei szerint kell meghatározni, figyelembe véve az érintett izmok méretét, számát és elhelyezkedését, a spaszticitás súlyosságát, az esetleges helyi izomgyengeséget és a beteg korábbi kezelésekre adott válaszát.
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alábbi dózisokat alkalmazták:
| Izom |
Teljes adag, helyek száma |
| Flexor digitorum profundus |
15–50 E; 1-2 helyre |
| Flexor digitorum sublimis |
15–50 E; 1-2 helyre |
| Flexor carpi radialis |
15–60 E; 1-2 helyre |
| Flexor carpi ulnaris
Adductor pollicis
Flexor pollicis longus |
10–50 E; 1-2 helyre
20 E; 1-2 helyre
20 E; 1-2 helyre |
Maximális teljes adag: Kontrollos, illetve nyílt, nem kontrollos klinikai vizsgálatokban 200–240 E adagot alkalmaztak egy-egy kezelés során az érintett izmok közt elosztva. Ne injekciózzon újra az előző injekciózást követő 12 héten belül.
További információk: Kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek állapotát egy-egy kezelés után 12 hétig követték figyelemmel. Az izomtónusban mutatkozó klinikai javulás általában két héten belül jelentkezik, maximumát négy–hat héten belül éri el. Egy nyílt, nem kontrollos követéses vizsgálatban a legtöbb beteget 12–16 hét után injektálták újra, amikor az izomtónusra gyakorolt hatás lecsökkent. Ezek a betegek 54 hét alatt legfeljebb 4 injekciót kaptak 960 E maximális kumulatív dózissal. Ha a kezelőorvos szükségesnek tartja, az előző injekció hatásának csökkenésével ismételt adagokat lehet adni. A spaszticitás foka és jellege az ismételt kezelésnél szükségessé teheti más izmok injektálását és a BOTOX injekció adagjának módosítását. A legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni.
Stroke utáni fokális alsó végtagi spaszticitás
Javasolt injekciós tű: Steril, 25, 27 vagy 30 G tű. A tű hosszát az izom elhelyezkedése és mélysége alapján kell meghatározni.
Beadási utasítás: Az érintett izmok lokalizálásához az elektromyográfiás ellenőrzés vagy az izomstimulálási technikák hasznosak lehetnek. A több helyre történő beadás lehetővé teheti, hogy a BOTOX minél egyenletesebben kerüljön kapcsolatba az izom beidegzési területével, és különösen hasznos nagyobb izmok esetén.
A következő ábra az alsó végtagi spaszticitás injekciózási helyeit jelöli felnőtteknél:
Javasolt adag: A bokát és a lábfejet is érintő, felnőttkori alsó végtagi spaszticitás kezelésére javasolt adag akár hat izom közt elosztott 300-400 egység az alábbi táblázat szerint. Egy kezelés során a javasolt maximális adag 400 egység.
A BOTOX adagolása izmonként felnőttkori alsó végtagi spaszticitás esetén:
| Izom
|
Javasolt adag
Teljes adag, helyek száma
|
| Gastrocnemius
medialis fej
lateralis fej
|
75 E, 3 helyre
75 E, 3 helyre
|
| Talpemelő izom (Soleus)
|
75 E, 3 helyre
|
| Sípcsonti hátsó izom (Tibialis Posterior)
|
75 E, 3 helyre
|
| Hosszú öregujj hajlító izom (Flexor hallucis longus)
|
50 E; 2 helyre
|
| Hosszú lábujj hajlító izom (Flexor digitorum longus)
|
50 E; 2 helyre
|
| Rövid lábujj hajlító izom (Flexor digitorum brevis)
|
25 E; 1 helyre
|
További információk: Ha a kezelőorvos megfelelőnek tartja, szóba jöhet a beteg újrainjektálása, ha a korábbi injekció klinikai hatása csökkent, erre a korábbi injekció után leghamarabb 12 héttel kerülhet sor.
Blepharospasmus/hemifacialis spasmus
Javasolt injekciós tű: Steril, 27–30 G (0,40–0,30 mm) tű.
Beadási utasítás: Elektromyográfiás irányítás nem szükséges.
Javasolt adag: A javasolt kezdő dózis 1,25–2,5 E a felső szemhéj m. orbicularis oculi medialis és laterális, valamint az alsó szemhéj m. orbicularis oculi laterális részeibe fecskendezve. A kezelés kiegészíthető a szemöldök területének és az orbicularis izom laterális részének, valamint az arc felső részén lévő pontok injektálásával, ha az itt jelentkező spasmus a látást is befolyásolja.
Maximális teljes adag: A kezdő dózis ne haladja meg a szemenkénti 25 E-t. Blepharospasmus kezelésénél az összdózis nem haladhatja meg a 12 hetenkénti 100 E-t.
További információk: A levator palpebrae superioris közelében végzett injektálás elkerülése csökkentheti ptosis fellépésének veszélyét. Az alsó szemhéj mediális része injektálásának elkerülése, és ezáltal a lefelé, ferdén történő diffúzió csökkentése csökkentheti a diplopia kialakulásának veszélyét. Az alábbi ábrák mutatják a lehetséges beadási helyeket:
Az érezhető hatás kezdete általában három napon belül jelentkezik, és a kezelés után 1-2 héttel éri el maximumát. A kezelés hatása kb. három hónapig tart, ezután szükség szerint ismételhető. Ismételt kezelésnél a dózis akár a kétszeresére is emelhető, ha az első beadás után nem volt kielégítő a hatás. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy a beadási helyenkénti 5,0 E-nél nagyobb dózis alkalmazása már nem jár lényeges előnnyel. Általában nem várható hatásfokozódás a három hónapnál gyakoribb alkalmazástól sem.
A hemifacialis spasmusban vagy a VII. agyideg rendellenességeiben szenvedő betegeket a féloldali blepharospasmushoz hasonlóan kell kezelni, az egyéb érintett arcizmok (például; zigomaticus major, orbicularis oris) szükség szerinti beinjektálásával kísérve.
Cervicalis dystonia
Javasolt injekciós tű: Megfelelő méretű tű (általában 25–30 G/0,50–0,30 mm).
Beadási utasítás: Klinikai vizsgálatokban a cervicalis dystonia kezelése jellemzően a sternocleidomastoideus, a levator scapulae, a scalenus, a splenius capitis, semispinalis, longissimus és/vagy a trapezius izom BOTOXinjekcióval való injektálásával történt. Ez a lista nem teljes, mivel a fejtartásért felelős izmok bármelyike érintett lehet, és ily módon kezelést igényelhet.
A megfelelő dózis kiválasztásakor figyelembe kell venni az izomtömeget és a hypertrophia vagy atrophia fokát. Cervicalis dystoniában az izomaktivációs mintázatok spontán változhatnak anélkül, hogy a dystonia klinikai megjelenésében változás lenne észlelhető.
Ha nehézséget jelent az egyes izmok izolálása, akkor az injekciót elektromyográfiás ellenőrzés mellett kell beadni.
Javasolt adag: Az első kezelés alkalmával semmiképpen ne adjon 200 egységnél nagyobb összdózist. A következő kezelések alkalmával a dózist a kezelésre adott kezdeti válasz függvényében határozza meg.
A cervicalis dystoniában végzett BOTOX‑kezelés biztonságosságának és hatásosságának megállapítása érdekében végzett kezdeti kontrollos klinikai vizsgálatokban a feloldott BOTOX adagja 140–280 E volt. Az újabb vizsgálatokban az adag 95–360 E között változott (kb. 240 E átlaggal). Mint minden gyógyszeres kezelésnél, a korábban kezelésben nem részesült betegek kezelését a legalacsonyabb hatásos dózissal kell kezdeni.Ne adjon 50 E-nél nagyobb dózist ugyanazon beadási helyre. Ne adjon 100 E-nél nagyobb dózist a sternocleidomastoideusba. A dysphagia kockázatának csökkentése érdekében a sternocleidomastoideus izmot ne injektálja bilaterálisan.
Maximális teljes adag: Egy kezelés alkalmával ne adjon 300 E-nél nagyobb összdózist. A beadási helyek optimális száma az izom méretétől függ. 10 hétnél rövidebb kezelési időközök nem javasoltak.
További információk: A klinikai hatás általában a kezelés utáni első két hétben jelentkezik. A klinikai hatás az injektálás után körülbelül hat héttel éri el maximumát. A pozitív hatás időtartamában a klinikai vizsgálatok során jelentős különbségek mutatkoztak (2–33 hét). A hatás jellemzően kb. 12 hétig tart.
Krónikus migrén
Javasolt injekciós tű: Steril, 30 G (0,5 hüvelyk) tű.
Beadási utasítás: Az injekciókat 7 specifikus fej/nyak izom terület közt kell felosztani a lenti táblázatban meghatározott módon. Az 1 hüvelyk hosszúságú tűre rendkívül vastag nyakizomzatú beteg nyaki területén lehet szükség. A m. procerus kivételével, amelyet 1 helyen kell injektálni (középvonal), minden izmot bilaterálisan kell injektálni úgy, hogy az injekciós helyek fele a bal, fele a jobb oldalra essen a fej és nyak területén. Ha van(nak) olyan hely(ek), ahol a fájdalom dominánsan jelen van, egyik vagy mindkét oldalon további injekciókat lehet adni legfeljebb 3 specifikus izomcsoportba (az occipitalis, a temporalis és a trapezius izomba), izmonként legfeljebb az alábbi táblázatban jelölt maximális adagban.
Az alábbi ábrák az injekciós helyeket mutatják:
Az alábbi ábrák javasolt izomcsoportokat mutatnak tetszőleges további injekciós helyekkel:
Javasolt adag: 155–195 egység intramuscularisan beadva 0,1 ml (5 egység) injekciókként 31–39 helyre.
A BOTOX izmonkénti adagolása krónikus migrén esetén:
| |
Javasolt adag |
| Fej/nyak terület |
Teljes dózis (beadási helyek számaa) |
| Szemöldökizom (Corrugatorb) |
10 egység (2 beadási hely) |
| Procerus |
5 egység (1 beadási hely) |
| Frontalisb |
20 egység (4 beadási hely) |
| Temporalisb |
40 egység (8 beadási hely), legfeljebb 50 egység (legfeljebb 10 beadási hely) |
| Occipitalisb |
30 egység (6 beadási hely), legfeljebb 40 egység (legfeljebb 8 beadási hely) |
| Nyaki (Cervicalis) paraspinalis izomcsoportb |
20 egység (4 beadási hely) |
| Trapézizomb |
30 egység (6 beadási hely), legfeljebb 50 egység (legfeljebb 10 beadási hely) |
| Teljes dózistartomány: |
155–195 egység
31–39 beadási hely |
a1 im. injekciós hely = 0,1 ml = 5 egység BOTOX
bAz adag bilaterálisan elosztva
További információk: Az ismételt kezelés ajánlott ütemezése: 12 hetenként.
A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI:
Heveny húgyúti fertőzésben szenvedő beteget nem szabad kezelni.
A kezelés előtti 1–3. napon, a kezelés napján, valamint a kezelést követő 1–3. napon antibiotikum-profilaxist kell adni a betegnek.
Javasolt, hogy legalább 3 nappal az injekciók beadása előtt a beteg hagyja abba thrombocyta-aggregáció-gátlók szedését. Az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket a vérzés kockázatának csökkentése érdekében megfelelően kell kezelni.
A vizelet inkontinencia kezelésére a BOTOX-ot olyan orvos adhatja be, aki jártas a hólyagműködési zavar kivizsgálásában és kezelésében (például urológus vagy urológus-nőgyógyász).
Hiperaktív hólyag
Javasolt injekciós tű: Hajlékony vagy merev cisztoszkóp használható. Az injekciós tűt az injekciók beadásának elkezdése előtt körülbelül 1 ml (a tű hosszától függően változó térfogatú) feloldott BOTOX készítménnyel fel kell tölteni, a tűben lévő levegő eltávolítása érdekében.
Beadási utasítás: A kezelést végző intézmény helyi gyakorlatának megfelelően az injekció beadása előtt hígított helyi érzéstelenítőt lehet intravesicalisan alkalmazni, a beteg szedálása mellett vagy anélkül. Ha lokális anesztetikummal feltöltik a hólyagot, az injekciós kezeléssel kapcsolatos további lépések megtétele előtt a hólyagot drenálni kell és steril sóoldattal át kell öblíteni.
A feloldott BOTOX (100 egység/10 ml) készítményt a detrusor izomzatba hajlékony vagy merev cisztoszkópon keresztül lehet befecskendezni, a trigonum és a hólyagalap elkerülése mellett. A hólyagot megfelelő mennyiségű sóoldattal fel kell tölteni annak érdekében, hogy az injekciók beadásához megfelelő mértékben láthatóvá váljon a kezelendő terület, azonban a hólyag túlfeszítését kerülni kell.
A tűt a detrusor izomzatba körülbelül 2 mm mélyen kell beszúrni és 20, egyenként 0,5 ml (összesen 10 ml) térfogatú injekciót kell beadni egymástól körülbelül 1 cm-re (lásd az alábbi ábrát). Az utolsó injekcióhoz körülbelül 1 ml steril fiziológiás sóoldatot is be kell injekciózni annak érdekében, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Az injekciók beadása után a hólyagfal láthatóvá tétele érdekében használt sóoldatot nem szabad drenálni, hogy a beteg még a rendelő elhagyása előtt demonstrálni tudja, hogy képes vizeletürítésre. A beteget az injektálás után legalább 30 percen át meg kell figyelni, amíg a spontán vizeletürítésre sor nem kerül.
Javasolt adag:A javasolt adag 100 egység BOTOX, amit a detrusor izomzatba 20 helyre, 0,5 ml-es (5 egység) injekciónként kell beadni.
További információk: A klinikai javulás általában 2 héten belül következik be. A betegeknél fontolóra lehet venni az ismételt injektálást akkor, ha a korábbi injekciós kezelés klinikai hatása csökkent (a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban a hatás időtartamának mediánértéke 166 nap [~24 hét] volt a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján), de a hólyag korábbi injekciós kezelését követő 3 hónapon belül nem kerülhet erre sor.
Vizelet inkontinencia a detrusor-izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt
Javasolt injekciós tű: Hajlékony vagy merev cisztoszkóp használható. Az injekciós tűt az injekciók beadásának elkezdése előtt körülbelül 1 ml (a tű hosszától függően változó térfogatú) készítménnyel fel kell tölteni a tűben lévő levegő eltávolítása érdekében.
Beadási utasítás: A kezelést végző intézmény helyi gyakorlatának megfelelően az injekció beadása előtt hígított anesztetikumot lehet intravesicalisan alkalmazni – szedációban vagy anélkül –, vagy általános anesztéziát lehet alkalmazni. Ha lokális anesztetikummal feltöltik a hólyagot, az injekciós kezeléssel kapcsolatos további lépések megtétele előtt a hólyagot drenálni kell és steril sóoldattal át kell öblíteni.
A feloldott BOTOX (200 egység/30 ml) készítményt a detrusor izomzatba hajlékony vagy merev cisztoszkópon keresztül lehet befecskendezni, a trigonum és a bázis elkerülése mellett. A hólyagot megfelelő mennyiségű sóoldattal fel kell tölteni annak érdekében, hogy az injekciók beadásához megfelelő mértékben láthatóvá váljon a kezelendő terület, azonban a hólyag túlfeszítését kerülni kell.
A tűt körülbelül 2 mm-nyire a detrusor izomzatba kell szúrni és 30 db, egyenként 1 ml-es (a teljes térfogat 30 ml) térfogatú injekciók távolsága egymástól körülbelül 1 cm-re legyen (lásd a fenti ábrát). Az utolsó injekcióhoz körülbelül 1 ml steril fiziológiás sóoldatot is be kell injektálni annak érdekében, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Az injekciók beadását követően a hólyagfal vizualizálása érdekében használt sóoldatot drenálni kell. A beteget az injekciók beadása után legalább 30 percen keresztül megfigyelés alatt kell tartani.
Javasolt adag: A javasolt adag 200 egység BOTOX, amit a detrusor izomzatba 30 helyre, 1 ml-es (~6,7 egység) injekciónként kell beadni.
További információk: A klinikai javulás általában 2 héten belül következik be. A betegeknél fontolóra lehet venni az ismételt injektálást akkor, ha a korábbi injekciós kezelés klinikai hatása csökkent (a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban a BOTOX 200 egység hatástartamának mediánértéke 256–295 nap (~36‑42 hét) volt a beteg újabb kezelést kérése alapján), de a hólyag korábbi injekciós kezelését követő 3 hónapon belül nem kerülhet erre sor.
A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI:
Hónaljak primer hyperhidrosisa
Javasolt injekciós tű: Steril, 30 G tű.
Beadási utasítás: A hyperhidrotikus terület standard festési eljárásokkal (pl. a Minor-féle jód-keményítő próbával) határozható meg.
Javasolt adag: Egy-egy hónalj kezelése során 50 E BOTOX-ot kell befecskendezni intradermalisan, több helyre egyenletesen elosztva, egymástól megközelítőleg 1-2 cm-re a hónalj hyperhidrotikus területén.
Maximális teljes adag: Az axillánkénti 50 egységtől eltérő dózis nem javasolt. Az injekciók nem adhatók 16 hétnél gyakrabban (lásd 5.1 pont).
További információk: A klinikai javulás rendszerint az injekció beadását követő egy héten belül lép fel. A BOTOX-injekció ismételt adására akkor kerülhet sor, ha az előző injekció klinikai hatása csökken, és a kezelőorvos szükségesnek tartja.
AZ ÖSSZES JAVALLATRA VONATKOZÓ TUDNIVALÓK:
Az első kezelés sikertelensége esetén – vagyis ha nem jelentkezik szignifikáns klinikai javulás a kiinduláshoz képest az injekció után egy hónapon belül – a következőket kell tenni:
- A toxin injektált izmokra gyakorolt hatásának ellenőrzése, ami elektromyográfiás vizsgálatot is magában foglalhat;
- A sikertelenség okainak elemzése, pl. az injektált izmok helytelen megválasztása, nem megfelelő dózis, rossz injekciós technika, rögzült kontraktúrák, az antagonista izmok túl gyengék, toxin-neutralizáló antitestek képződése;
- Az A típusú botulinum toxinnal végzett kezelés megfelelőségének újraértékelése;
- Ha nem jelentkeznek nemkívánatos hatások az első kezelés után, akkor a második kezelést az alábbiak figyelembevételével kell végezni: 1) módosítsa a dózist, figyelembe véve a korábbi kezelés sikertelenségének elemzését; 2) használjon EMG-t; 3) tartson 3 hónapos szünetet a két kezelés között.
Ha az ismételt alkalmazás után is sikertelen a kezelés, vagy a hatás csökken, alternatív kezelést kell alkalmazni.
Felnőtt betegek kezelése során, többféle javallatban történő kezelés esetén is, a maximális kumulatív dózis 12 hetes időtartam alatt nem haladhatja meg a 400 egységet. Mellékhatások: Általános
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a vizsgálók által a BOTOX-nak tulajdonított mellékhatásokról számoltak be a betegek 35%-ánál blepharospasmus esetében, a betegek 28%-ánál cervicalis dystonia esetében, a betegek 17%-ánál gyermekkori cerebralis paresis esetében, a betegek 11%-ánál a hónaljak primer hyperhidrosisa esetében, a betegek 16%-ánál a stroke utáni felső végtagi fokális spaszticitás esetében, valamint a betegek 15%-ánál a stroke utáni alsó végtagi fokális spaszticitás esetében. A hiperaktív húgyhólyag kapcsán végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája 26% volt az első kezeléskor és 22% a második kezeléskor. A detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt kialakult vizelet inkontinencia kapcsán végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája 32% volt az első kezeléskor, ami 18%-ra csökkent a második kezeléskor. A krónikus migrén kapcsán végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája 26% volt az első kezeléskor és 11% a második kezeléskor.
A mellékhatások általában az injekció utáni néhány napon belül jelentkeznek, és bár általában átmeneti jellegűek, előfordulhat, hogy több hónapig, és ritka esetekben ennél tovább is eltartanak.
A helyi izomgyengeség a botulinum toxin várt farmakológiai hatását reprezentálja izomszövetben. Ugyanakkor beszámoltak a szomszédos izmok és/vagy az injekciótól távoli izmok gyengeségéről is.
Mint minden injekciónál, helyi fájdalom, gyulladás, paraesthesia, hypaesthesia, nyomásérzékenység, duzzanat/oedema, erythema, lokális fertőzés, vérzés és/vagy véraláfutás előfordulhat a beadás helyén. A tűszúrással összefüggő fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reakciókat okozhat, pl. átmeneti tüneti vérnyomásesést és ájulást. Lázról és influenzás tünetekről szintén beszámoltak botulinum toxin injekció után.
A mellékhatások az alábbi kategóriákba vannak rendezve, az előfordulási gyakoriságuk alapján:
| Nagyon gyakori |
10–ből több, mint 1 beteget érint |
| Gyakori |
100–ból 1–10 beteget érint |
| Nem gyakori |
1000‑ből 1–10 beteget érint |
| Ritka |
10 000–ből 1–10 beteget érint |
| Nagyon ritka |
10 000–ből kevesebb mint 1 beteget érint |
Az alábbi lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek aszerint jelentkezhetnek, hogy a BOTOX-ot a test mely részébe adják be.
NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK:
Gyermekkori cerebralis paresis miatti fokális spaszticitás
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Vírusfertőzés, fülfertőzés |
Nagyon gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Somnolentia, járászavar, paraesthesia |
Gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kiütés |
Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Myalgia, izomgyengeség, végtagfájdalom |
Gyakori |
| Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek |
Vizelet inkontinencia |
Gyakori |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Elesés |
Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Rossz közérzet, fájdalom az injekció beadásának helyén, gyengeség |
Gyakori |
Stroke utáni fokális felső végtag spaszticitás
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Pszichiátriai kórképek |
Depressio, álmatlanság |
Nem gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Hypertonia |
Gyakori |
| Hypaesthesia, fejfájás, paraesthesia, inkoordináció, amnesia |
Nem gyakori |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Vertigo |
Nem gyakori |
| Érbetegségek és tünetek |
Orthostaticus hypotonia |
Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger, száj körüli paraesthesia |
Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Ecchymosis, purpura |
Gyakori |
| Dermatitis, pruritus, kiütés |
Nem gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Végtagfájdalom, izomgyengeség |
Gyakori |
| Arthralgia, bursitis |
Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Fájdalom az injekció beadásának helyén, láz, influenzaszerű betegség, vérzés az injekció beadásának helyén, irritáció az injekció beadásának helyén |
Gyakori |
| Asthenia, fájdalom, túlérzékenységi reakció az injekció beadásának helyén, rossz közérzet, perifériás oedema |
Nem gyakori |
Néhány nem gyakori mellékhatás az alapbetegséggel lehet összefüggésben.
Stroke utáni fokális alsó végtagi spaszticitás
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kiütés |
Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Arthralgia, musculoskeletalis merevség, izomgyengeség |
Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Perifériás oedema |
Gyakori |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Elesés |
Gyakori |
Ismételt adagolás mellett az általános biztonságossági profilban nem figyeltek meg változást.
Blepharospasmus, hemifacialis spasmus és társuló dystoniák
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szédülés, facialis paresis, facialis bénulás |
Nem gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Szemhéj ptosis |
Nagyon gyakori |
| Keratitis punctata, lagophthalmus, száraz szem, photophobia, szemirritáció, fokozott könnyezés |
Gyakori |
| Keratitis, ectropium, diplopia, entropium, látászavarok, homályos látás |
Nem gyakori |
| Szemhéj oedema |
Ritka |
| Fekélyes ulcerativ keratitis, cornealis epithelium defectus, szaruhártya-perforáció |
Nagyon ritka |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Ecchymosis |
Gyakori |
| Kiütés/dermatitis |
Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Irritáció, arc oedema |
Gyakori |
| Kimerültség |
Nem gyakori |
Cervicalis dystonia
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Rhinitis, felső légúti fertőzés |
Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szédülés, hypertonia, hypaesthesia, somnolentia, fejfájás. |
Gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Diplopia, szemhéj ptosis |
Nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoe, dysphonia |
Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Dysphagia |
Nagyon gyakori |
| Száraz száj, hányinger |
Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izomgyengeség |
Nagyon gyakori |
| Musculoskeletalis merevség, érzékenység |
Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Fájdalom |
Nagyon gyakori |
| Általános gyengeség, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet. |
Gyakori |
| Láz |
Nem gyakori |
Krónikus migrén
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás, migrén, facialis paresis |
Gyakori |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Szemhéj ptosis |
Gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Pruritis, kiütés |
Gyakori |
| Bőrfájdalom |
Nem gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nyakfájdalom, myalgia, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis merevség, izomspasmusok, izomfeszülés, izomgyengeség |
Gyakori |
| Állkapocs-fájdalom |
Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Fájdalom az injekció beadásának helyén |
Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Dysphagia |
Nem gyakori |
Ezekben a 3. fázisú vizsgálatokban a mellékhatások miatti kezelés-megszakítás aránya 3,8% volt a BOTOX esetén, míg 1,2% volt a placebónál.
A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI:
Hiperaktív hólyag
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Húgyúti fertőzés |
Nagyon gyakori |
| Bacteriuria |
Gyakori |
| Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek |
Dysuria |
Nagyon gyakori |
| Vizeletretenció, pollakisuria, leukocyturia |
Gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Reziduális vizelet mennyisége* |
Gyakori |
*A vizeletürítést követően visszamaradó vizelet mennyisége (PVR) emelkedett, ami nem igényel katéterezést
A beavatkozással kapcsolatosan gyakran előforduló mellékhatás a dysuria és a haematuria volt.
A BOTOX 100 egységgel végzett kezelést követően szünetmentes katéterezést a betegek 6,5%-ánál, míg a placebo csoport tagjainak 0,4%-ánál indítottak el
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban részt vevő 1242 beteg 41,4%-a (n=514) ≥ 65 éves, 14,7%-a (n=182) pedig ≥ 75 éves volt. Összességében ezekben a vizsgálatokban nem figyeltek meg a ≥ 65 éves és a < 65 éves betegek összehasonlításakor a BOTOX‑kezelés utáni biztonságossági profilban különbséget a húgyúti fertőzést leszámítva; annak gyakorisága mind a placebo-, mind a BOTOX csoportokban az idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatalabb betegeknél.
Ismételt adagolás mellett az általános biztonságossági profilban nem figyeltek meg változást.
Vizelet inkontinencia a detrusor-izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Húgyúti fertőzésa,b, bacteriuriab |
Nagyon gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Reziduális vizelet mennyisége**b |
Nagyon gyakori |
| Pszichiátriai kórképek |
Álmatlansága |
Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Obstipatioa |
Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izomgyengeséga, izomgörcsa |
Gyakori |
| Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek |
Vizeletretencióa,b |
Nagyon gyakori |
| Haematuria*,a,b, dysuria*,a,b, húgyhólyag-diverticuluma |
Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Kimerültséga, járászavara |
Gyakori |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Autonom dysreflexia*a, elesésa |
Gyakori |
* beavatkozással kapcsolatos mellékhatások
** emelkedett PVR, ami nem igényel katéterezést
a a 2. fázisú és a 3. fázisú pivotális klinikai vizsgálatban jelentkező mellékhatások
b a forgalomba hozatalt követő vizsgálatban 100 egység BOTOX injekcióval kezelt, a kiinduláskor nem katéterezett, sclerosis multiplexes (MS) betegekben jelentkező mellékhatások
Klinikai vizsgálatokban a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 49,2%-ában és a placebót kapó betegek 35,7%-ában figyeltek meg húgyúti fertőzést (sclerosis multiplexben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 53,0%-ánál, a placebóval kezelt betegek 29,3%-ánál; gerincvelő-sérülésben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 45,4%-ánál és a placebót kapó betegek 41,7%-ánál). Vizeletretencióról számoltak be 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 17,2%‑ánál és a placebót kapó betegek 2,9%-ánál (sclerosis multiplexben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 28,8%-ánál, a placebóval kezelt betegek 4,5%-ánál; gerincvelő-sérülésben a 200 egység BOTOX injekcióval kezelt betegek 5,4%-ánál és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál).
Ismételt adagolás kapcsán a mellékhatások jellegében nem figyeltek meg változást.
Az MS exacerbációk évenkénti arányában (vagyis az MS exacerbációs események betegévenkénti számában) nem figyeltek meg különbséget sem a pivotális vizsgálatokba vont sclerosis multiplexes (MS) betegek esetében a (BOTOX=0,23, placebo=0,20), sem a forgalomba hozatalt követő vizsgálatban 100 egység BOTOX injekcióval kezelt, a kiinduláskor nem katéterezett, MS‑ben szenvedő betegekben (BOTOX=0, placebo=0,07).
Egy pivotális vizsgálatban 200 egység BOTOX injekcióval végzett kezelést követően a kezelés előtt (vagyis kiinduláskor) még nem katéterezett betegek 38,9%-ánál helyeztek be katétert; szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az arány 17,3% volt.
Egy forgalomba hozatalt követő, 100 egység BOTOX injekcióval végzett vizsgálatban, a kiinduláskor nem katéterezett MS‑ben szenvedő betegeknél, a 100 egység Botox kezelést követően 15,2%‑ánál helyeztek be katétert; szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az arány 2,6% volt (lásd 5.1 pont).
A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI:
Hónaljak primer hyperhidrosisa
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
Gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás, paraesthesia |
Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek |
Hőhullámok |
Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányinger |
Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Hyperhidrosis (nem hónaljtáji verejtékezés), a bőr rendellenes szaga, pruritus, bőr alatti csomó, alopecia. |
Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Végtagfájdalom |
Gyakori |
| Izomgyengeség, myalgia, arthropathia |
Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Fájdalom az injekció beadásának helyén |
Nagyon gyakori |
| Fájdalom, az injekció helyén oedema, vérzés, túlérzékenységi reakció, irritáció, gyengeség, egyéb reakciók |
Gyakori |
A primer axillaris hyperhidrosis kezelése során a betegek 4,5%-ánál az injekció beadását követő egy hónapon belül a nem axillaris területeken a verejtékezés fokozódásáról számoltak be, és az érintett anatómiai területek nem mutattak mintázatot. A betegek körülbelül 30%-ánál ez a tünet négy hónapon belül megszűnt.
Nem gyakran (0,7%) kargyengeségről is beszámoltak. Ez enyhe és átmeneti jellegű volt, nem igényelt kezelést és nyomtalanul elmúlt. Ez a mellékhatás összefüggésbe hozható a kezeléssel, az injekciós technikával vagy mindkettővel. Abban a nem gyakori esetben, ha a beteg izomgyengeségről számol be, mérlegelni lehet a neurológiai kivizsgálást. Ezen túl a következő injekció beadása előtt az injekciós technika újraértékelése javasolt annak biztosítására, hogy az injekciók intradermalisan kerüljenek beadásra.
Egy nem kontrollos, hónaljárkonként 50 egység adásával járó BOTOX biztonságossági vizsgálat során 12–17 éves kor közötti gyermekek (n=144) esetében a több mint egy betegnél előforduló (esetenként 2 beteget érintő) mellékhatás a beadási helyen fellépő fájdalom és a (nem a hónaljárok területén fellépő) hyperhidrosis volt.
További információk
Az alábbi felsorolás – javallattól függetlenül – azokat a gyógyszer-mellékhatásokat és egyéb, orvosilag jelentős nemkívánatos eseményeket tartalmazza, amelyeket a gyógyszer forgalomba hozatal óta jelentettek, és amelyek a 4.4 (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) és 4.8 (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) pontokban felsoroltakat kiegészíthetik.
| Szervrendszer |
Preferált megnevezés |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Anaphylaxia, angiooedema, szérumbetegség, urticaria |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek
|
Brachialis plexus károsodása, dysphonia, dysarthria, facialis paresis, hypaesthesia, izomgyengeség, myasthenia gravis, perifériás neuropathia, paraesthesia, radiculopathia, görcsrohamok, syncope és facialis bénulás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek
|
Szűkzugú glaucoma (blepharospasmus kezelése esetén), strabismus, homályos látás, látászavar, szemszárazság (szemkörüli injekciókkal összefüggésben) |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei |
Hypacusis, tinnitus, vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Arrhythmia, myocardialis infarctus |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Aspiratiós pneumonia (egyes esetekben halálos kimenetellel), dyspnoe, légzésdepresszió, légzési elégtelenség |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hasi fájdalom, hasmenés, obstipatio, szájszárazság, dysphagia, hányinger, hányás. |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Alopecia, psoriasiform dermatitis, erythema multiforme, hyperhidrosis, madarosis, pruritus, bőrkiütés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izom atrophia, myalgia, lokalizált izomrángás/önkéntelen izomösszehúzódások |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Denervatiós atrophia, rossz közérzet, láz |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Interakciók: Elméletileg a botulinum toxin hatását erősíthetik az aminoglikozid antibiotikumok, a spektinomicin, illetve egyéb olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a neuromuscularis ingerületátvitelt (pl. neuromuscularis blokkolók).
Eltérő botulinum neurotoxin szerotípusokkal egyidejűleg vagy néhány hónapon belül történő kezelés hatása nem ismert. A túlzott mértékű neuromuscularis gyengeséget súlyosbíthatja, ha egy előzőleg alkalmazott botulinum toxin hatásának elmúlása előtt egy másik botulinum toxint adnak be.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.Klinikailag szignifikáns kölcsönhatásról nem számoltak be.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat gyermekek és serdülők körében nem végeztek. Figyelmeztetések:
A BOTOX javasolt adagját és az adagolás gyakoriságát nem szabad túllépni, mégpedig a túladagolásnak, a fokozott izomgyengeségnek, a toxin távoli helyre való terjedésének és a semlegesítő ellenanyagok képződésének lehetősége miatt. A korábban még nem kezelt betegeknél a terápia során a kezdő adagolás az adott javallatban javasolt legalacsonyabb dózis legyen.
A készítményt rendelő orvosok és a betegek tisztában kell legyenek azzal, hogy mellékhatások attól függetlenül előfordulhatnak, hogy a korábbi injekciókat a beteg jól tolerálta. Ezért minden egyes beadáskor óvatosságra van szükség.
Beszámoltak olyan mellékhatásokról, amelyek azzal voltak kapcsolatosak, hogy a toxin a beadás helyétől távolra került (lásd 4.8 pont). Ez néha halálhoz vezetett, és néha dysphagiával, pneumoniával és/vagy súlyos gyengeséggel volt kapcsolatba hozható. A tünetek megfelelnek a botulinum toxin hatásmechanizmusának; a jelentések szerint az injekció beadása után órákon belül, de néha csak heteken belül jelennek meg. A tünetek kockázata valószínűleg azoknál a betegeknél a legnagyobb, akiknél olyan alap- és társbetegségek vannak jelen, amelyek hajlamosítják őket ezekre a tünetekre, például spaszticitás miatt kezelt, illetve nagy adagokkal kezelt gyermekeknél és felnőtteknél.
A terápiás dózisokkal kezelt betegek túlzott izomgyengeséget is tapasztalhatnak.
Mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket az adott betegnél a BOTOX-szal végzett kezelés elkezdése előtt.
A cervicalis izomzattól eltérő helyek injektálása után is beszámoltak dysphagiáról (lásd a 4.4 Cervicalis dystonia részt).
A BOTOX injekció csak rendkívüli körültekintéssel és szoros ellenőrzés mellett adható olyan betegeknek, akiknél a neuromuscularis ingerületátvitel zavarára utaló szubklinikai vagy klinikai jel van jelen, például myasthenia gravis vagy Lambert-Eaton-szindróma esetén, perifériás motoros neuropathiás betegségekben szenvedő betegek esetében (pl. amyotrophiás lateral sclerosis vagy motoros neuropathia esetén), valamint idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknek. Ezeknek a betegeknek még terápiás adagok mellett is fokozott lehet az érzékenysége az olyan szerek, mint a BOTOX injekció iránt, ami túlzott izomgyengeséget és a klinikailag jelentős szisztémás hatások, így súlyos dysphagia és légzési elégtelenség fokozott kockázatát eredményezheti. Ezekben a betegekben a botulinum toxint tartalmazó készítmények alkalmazása szakorvos felügyelete mellett történhet, és csak akkor kerülhet rá sor, ha a terápiából származó várható előnyök meghaladják a beavatkozás kockázatát. A kórtörténetben szereplő dysphagia és aspiratio esetén a beteg különlegesen nagy óvatossággal kezelendő.
A betegeket vagy gondviselőiket tájékoztatni kell, hogy nyelési, beszéd- vagy légzési problémák jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget.
Mint minden olyan kezelésnél, amely lehetővé teszi, hogy korábban ülésre kényszerülő betegek ismét visszanyerjék aktivitásukat, ügyelni kell arra, hogy az ülő betegek fokozatosan nyerjék vissza aktivitásukat.
A BOTOX alkalmazása előtt az érintett területek anatómiájának és a korábbi műtétek okozta anatómiai eltéréseknek a pontos ismerete szükséges, és kerülni kell a sérülékeny anatómiai képletekbe történő injektálást.
Az injekciós beavatkozással kapcsolatos pneumothoraxról számoltak be azt követően, hogy a BOTOX-ot a mellkas közelébe injektálták. Óvatosság javasolt, ha az injekció helye a tüdőhöz, különösen, ha a tüdőcsúcshoz vagy egyéb sérülékeny anatómiai struktúrákhoz esik közel.
Súlyos mellékhatásokról, így halálos kimenetelű esetekről számoltak be olyan betegeknél, akik nem a jóváhagyott indikációban, közvetlenül a nyálmirigybe, az oro-lingualis-pharyngealis régióba, a nyelőcsőbe és a gyomorba kaptak BOTOX injekciót. Néhány betegnél már a kezelés előtt fennállt a dysphagia vagy a kifejezett fizikai gyengeség.
Ritka esetekben súlyos és/vagy azonnali túlérzékenységi reakciókról, úgymint anaphylaxiáról, szérumbetegségről, csalánkiütésről, lágyszövet ödémáról és dyspnoéről számoltak be. Ezen reakciók egy részéről a BOTOX önmagában történő, vagy más, hasonló hatású termékekkel együtt történő használata esetén számoltak be. Ha ilyen reakció lépne fel, a BOTOX további injektálását abba kell hagyni, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő – például epinefrin – kezelést. Egy olyan esetről számoltak be, amelyben fatális kimenetelű anaphylaxiás reakció lépett fel egy BOTOX-injekció után, amelyet helytelenül 5 ml 1%-os lidokainnal hígítottak.
Mint minden injekciónál, előfordulhatnak az eljáráshoz kapcsolódó sérülések. Az injekció okozhat helyi fertőzést, fájdalmat, gyulladást, paraesthesiát, hypaesthesiát, nyomásérzékenységet, duzzanatot, erythemát és/vagy vérzést/véraláfutást a beadás helyén. A tűszúrással összefüggő fájdalom és/vagy szorongás vasovagalis reakciókat – pl. ájulást, vérnyomásesést stb. – okozhat.
Óvatosan kell alkalmazni a BOTOX-ot, ha a javasolt beadási hely(ek) területén gyulladásos folyamat zajlik, illetve ha a célizom túlzottan gyenge vagy atrophiás. Szintén óvatosan kell eljárni, ha a BOTOX-ot olyan beteg kezelésére használjuk, akinekperifériás motoros neuropathiás betegsége van (pl.amyotrophiás laterális sclerosis vagy motoros neuropátia).
Beszámoltak a BOTOX beadását követő cardiovascularis mellékhatásokról is, beleértve az arrhythmiát és a myocardialis infarctust, amelyek egyes esetekben halálos kimenetelűek voltak. Ezek közül néhány beteg a kockázati csoportba tartozott, pl. cardiovascularis betegségük volt.
Újonnan kialakuló vagy visszatérő rohamokról számoltak be általában olyan felnőtt és gyermek betegeknél, akik erre hajlamosak. Ezeknek a jelenségeknek és a botulinum toxin injekciónak a pontos összefüggését még nem állapították meg. Gyermekek kapcsán túlnyomórészt olyan beszámolók érkeztek, amelyek cerebralis paresisben szenvedő, spaszticitással kezelt betegekről szóltak.
Az A típusú botulinum toxint neutralizáló antitestek képződése csökkentheti a BOTOX‑kezelés hatékonyságát a toxin biológiai hatásának inaktiválása által. Néhány klinikai kutatás eredménye arra utal, hogy a BOTOX injekciók gyakoribb alkalmazása és a magasabb adagok az antitestképződés gyakoribb kialakulásához vezethetnek. Az antitestképződés veszélye minimalizálható a legalacsonyabb hatásos adagnak az injektálások közötti legnagyobb klinikailag javallott intervallum mellett történő alkalmazásával, olyan esetekben, amikor ez megfelelő.
Az ismételt BOTOX injekciók esetén (csakúgy, mint minden más botulinum toxinnál) észlelt klinikai ingadozásokat eredményezhetik a különböző rekonstitúciós módszerek, az injekciók között eltelt idő, az injektált izmok, valamint a használt biológiai tesztmódszer által kimutatott potenciálértékek közti enyhe különbségek.
Gyermekek és serdülők
A BOTOX biztonságosságát és hatásosságát a gyermekek és serdülők számára a 4.1 pontban leírtaktól eltérő javallatokban nem igazolták. Nagyon ritka esetben beszámoltak a forgalomba hozatal után a toxin esetleges távolra terjedéséről, más egyidejű betegségekben, főleg cerebralis paresisben szenvedő gyermekek esetén. Ezekben az esetekben az alkalmazott dózis általában meghaladta az ajánlott mennyiséget (lásd 4.8 pont).
Ritka esetekben haláleset bekövetkeztét jelentették spontán aspirációs pneumoniához kapcsolódóan súlyos cerebralis paresisben szenvedő gyermekeknél botulinum toxin kezelést követően, beleértve a nem a jóváhagyott indikációban történő alkalmazást (pl. a nyak területén). Rendkívül óvatosan kell alkalmazni a BOTOX-ot olyan gyermekek kezelése során, akik súlyos idegrendszeri gyengeségben vagy dysphagiában szenvednek, illetve kórtörténetükben közelmúltbéli aspirációs pneumonia vagy tüdőbetegség szerepel. A rossz egészségi állapotú betegeknél a kezelést csak akkor szabad végezni, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy az adott betegnél a potenciális előny meghaladja a kockázatokat.
NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK:
Gyermekkori cerebralis paresishez társuló fokális spaszticitás, valamint felnőttek stroke utáni boka és lábfej, kéz és csukló fokális spaszticitása
A BOTOX-ot a fokális spaszticitás kezelésébencsak más szokásos kezelési módokkal együtt vizsgálták, és nem szolgál azok helyettesítésére. Nem valószínű, hogy a BOTOX hatékony lenne és javítaná az ízület mozgástartományát, ha az ízületek rögzült kontraktúrában vannak.
A BOTOX azokban az esetekben nem alkalmazható a boka és a lábfej fokális spaszticitásának kezelésére stroke után álló felnőttek körében, ha nem várható, hogy az izomtónus csökkenés a végtagműködés (pl. járás) javulását eredményezi, vagy nem javítja a tüneteket (pl. a fájdalmat nem csökkenti), vagy pedig nem segíti elő a kezelést. A végtagműködés javulása korlátozott lehet, ha a BOTOX‑kezelést a stroke után több mint 2 évvel kezdik meg, vagy ha a boka spaszticitása kevésbé súlyos (Módosított Ashworth Skála (MAS) < 3).
Körültekintően kell eljárni, ha olyan felnőtt beteget kezelnek stroke utáni spaszticitás miatt, akinél fennáll az elesés veszélye.
· A BOTOX-ot körültekintően kell alkalmazni a boka és a lábfej fokális spaszticitására olyan időskorú, stroke utáni betegek esetében, akiknél valamilyen más súlyos betegség is fennáll, és a kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a kezeléstől várható előny vélhetően meghaladja a potenciális kockázatokat.
· A BOTOX a stroke utáni alsó végtagi spaszticitás kezelésére csak a stroke-betegek rehabilitációjában jártas egészségügyi szakember által történő kivizsgálást követően alkalmazható.
A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések a botulinum toxin alkalmazása utáni halálesetekről (néha aspirációs pneumoniához kapcsolódóan), valamint a toxin esetleges tovaterjedéséről olyan gyermekek esetében, akiknél más betegség is fennállt, elsősorban cerebralis paresis. Lásd a figyelmeztetéseket a 4.4 pont „Gyermekek és serdülők” című részében.
Blepharospasmus
Az orbicularis izom kezelését követő csökkent pislogás a cornea expozíciójához, tartós epitheliális rendellenességekhez és cornea-fekélyekhez vezethet, főleg a VII. ideg rendellenességeiben szenvedő betegeknél. A korábban műtéten átesett szem esetében a cornea-érzékenység gondos vizsgálata szükséges, és az ectropia megelőzése érdekében kerülni kell az alsó szemhéj területére való beadást. Erőteljes terápiát kell alkalmazni bármilyen epithelium-defektus esetén. Ennek során szükség lehet védő szemcseppekre, kenőcsre, terápiás lágy kontaktlencsére, a szem kötéssel vagy egyéb módon történő fedésére.
Ecchymosis könnyen jelenik meg a szemhéjak laza kötőszövetében. Ennek esélyét csökkenteni lehet, ha rögtön az injekció beadása után enyhe nyomást gyakorol a beadás helyére.
A botulinum toxint az antikolinerg hatása miatt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiknél fennáll a zárt zugú glaucoma kialakulásának a veszélye, beleértve az anatómiailag szűk zugú betegeket is.
Cervicalis dystonia
A cervicalis dystoniával kezelt betegeket tájékoztatni kell a dysphagia fellépésének lehetőségéről, ami lehet enyhe fokú, de lehet súlyos is. A dysphagia fennmaradhat az injekciót követő két-három héten át, de beszámoltak már öt hónapos posztinjekciós fennmaradásról is.A dysphagia következtében aspiratio és dyspnoe jelentkezhet, ami esetleg szondatáplálást is szükségessé tehet. Ritka esetekben dysphagiát követő aspiratio miatt kialakult pneumoniáról és halálesetről is beszámoltak. Terhesség és szoptatás: Terhesség
Az A típusú botulinum toxin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre elegendő adatok.Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberre nézvea potenciális veszély nem ismert. A BOTOX alkalmazása terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, csak egyértelműen indokolt esetben javasolt.
Szoptatás
Nincs arról információ, hogy a BOTOX kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A BOTOX használata a szoptatás időszakában nem javasolt.
Termékenység
Nem áll rendelkezésre elegendő adat az A típusú botulinum toxin fogamzóképes nők termékenységére kifejtett hatásáról. Hím- és nősténypatkányokkal végzett vizsgálatok a termékenység csökkenését mutatták (lásd 5.3 pont). Túladagolás: A BOTOX-túladagolás viszonylagos fogalom, függ az adagtól, az injekció helyétől és a kezelt szövet tulajdonságaitól.Nem figyeltek meg olyan szisztémás toxicitással járó eseteket, amelyek a BOTOX injekció véletlen beadásának az eredményeként léptek volna fel. A túl nagy adagok lokális vagy távoli, generalizált és súlyos neuromuscularis bénulást okozhatnak.
BOTOX lenyeléséről nem számoltak be.
A túladagolás jelei és tünetei nem mutatkoznak közvetlenül az injekció beadása után. Véletlen injekció vagy lenyelés esetén a beteget akár több hétig is orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e progresszív módon az injekciózás helyén vagy attól távol az izomgyengeség jelei és tünetei, pl. ptosis, kettőslátás, nyelés- és beszédzavarok, általános gyengeség vagy légzési elégtelenség. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a további orvosi kivizsgálást és a megfelelő orvosi kezelés azonnali alkalmazását, ennek részeként akár a kórházi kezelést. Farmakodinámia: Farmakoterápiás csoport: Egyéb izomrelaxánsok, perifériás támadásponttal
ATC kód: M03A X01
Hatásmechanizmus
Az A típusú botulinum toxin a preszinaptikus kolinerg idegvégződésekben a SNAP-25 fehérje hasításával gátolja az acetilkolin felszabadulást. A SNAP-25 fehérje nélkülözhetetlen az acetilkolin sikeres dokkolásához és felszabadulásához az idegvégződésekben található vesiculumokból.
Farmakodinámiás hatások
Az injekció beadása után a toxin gyorsan, nagy affinitással kötődik a specifikus sejtfelszíni receptorokhoz. Ezt követi a toxin átjutása a plazmamembránon receptor által mediált endocytosissal. Végül a toxin bejut a cytosolba. Ezt az utolsó folyamatot kíséri az acetilkolin felszabadulásának progresszív gátlása. A klinikai hatás 2-3 napon belül jelentkezik, és maximumát az injekció után 5‑6 héten belül éri el. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a BOTOX csökkenti a fájdalmat és a neurogén gyulladást, valamint megemeli a bőr hő- és fájdalomküszöbét a kapszaicin által kiváltott trigeminus túlérzékenységi modellben.
A hatás általában az intramuscularis injekció után 12 héten belül megszűnik, ahogy az idegvégződések újraképződnek és újracsatlakoznak a véglemezekhez. Intradermalis injekció esetén, amikor a célpont az exokrin verejtékmirigy, azon betegeknél, akiket hónaljanként 50 egységgel kezeltek, a hatás átlagosan 7,5 hónapig tartott az első injekciót követően. A betegek 27,5%-ánál azonban a hatás időtartama 1 év vagy annál több volt. A verejtékmirigyeket beidegző szimpatikus idegvégződések újraképződését BOTOX intradermalis injekció alkalmazását követően nem vizsgálták.
A detrusor izomzatba adott injekciót követően a BOTOX a detrusor aktivitás efferens útvonalaira az acetilkolin-felszabadulás gátlásán keresztül hat. Ezen túl a BOTOX az afferens neurotranszmittereket és a szenzoros útvonalakat is gátolhatja.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
NEUROLÓGIAI RENDELLENESSÉGEK
Stroke utáni fokális alsó végtagi spaszticitás
A BOTOX alsó végtagi spaszticitás kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 468 (233 fő a BOTOX és 235 fő a placebo csoportban) sztrókot legalább három hónapja átélt és boka spaszticitásban szenvedő (a Módosított Ashworth Skálán [MAS] a bokára legalább három pontot elérő) beteget válogattak be. A vizsgálatban 300-400 egység BOTOX-ot vagy placebót intramuszkulárisan injekcióztak kötelezően a gastrocnemius, soleus és a posterior tibialis valamint opcionálisan a flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis és rectus femoris izmokba. Az elsődleges végpont a 4. és a 6. héten felvett MAS boka pontszám átlagának a kiindulási értékhez képest való változása; a másodlagos végpont a 4. és 6. héten felvett CGI (Klinikai Globális Összbenyomás) átlaga volt. A MAS elsődleges és a CGI másodlagos végpont esetében statisztikailag és klinikailag szignifikáns csoportközi különbséget mutattak ki a BOTOX javára a placebo ellenében, amint azt az alábbi táblázat mutatja. A 4. és a 6. héten az átlagos MAS boka pontszám elsődleges végpont esetében a BOTOX csoportban a 65 éves és idősebb betegeknél a placebohoz képest nem figyeltek meg javulást, valószínűleg a kis betegszám miatt.
Elsődleges és fontosabb másodlagos hatásossági végpontok
| |
BOTOX
300-400 egység (ITT) (N=233) |
Placebo
(N=235) |
| A MAS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a boka talpi hajlítóizmai esetében |
|
|
| a 4. és 6. hét átlaga |
-0,8* |
-0,6 |
| A vizsgáló által megállapított Klinikai Globális Összbenyomás átlaga |
|
|
| a 4. és 6. hét átlaga |
0,9* |
0,7 |
| A MAS lábujjhajlító pontszám átlaga |
|
|
| a 4. és 6. hét átlaga: flexor hallucis longus |
-1,02* |
-0,6 |
| a 4. és 6. hét átlaga: flexor digitalis longus |
-0,88 |
- 0,77 |
| A MAS pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a boka talpi hajlítóizmai esetében 65 éves és idősebb betegeknél |
≥65 év
N=60 |
≥65 évN=64 |
| a 4. és 6. hét átlaga |
-0,7 |
-0,7 |
* Szignifikáns különbség a placebotól (p<0,05)
Egy másik kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus, 3. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek stroke-on átesett felnőtt betegek körében, akiknek a bokát érintő alsó végtagi spaszticitásuk volt. Összesen 120 beteget randomizáltak BOTOX (n=58) (összdózis: 300 egység) vagy placebo kezelésre (n=62). A vizsgálatot kizárólag japán betegekkel végezték, akiknek a Módosított Ashworth Skála (MAS) pontszámuk ≥ 3 volt, és átlagosan 6,5 évvel voltak a stroke után.
Szignifikáns javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az elsődleges végpontot illetően: az MAS boka pontszám teljes változása a kiindulástól legfeljebb 12 hétig, amit a görbe alatti terület (AUC) megközelítéssel számítottak ki. Szignifikáns javulást észleltek a placebóhoz képest az MAS boka pontszám átlagos változásában is a 4., 6. és 8. heti viziteken. Ezeken a viziteken a responderek (legalább 1 fokozatnyi javulást mutató betegek) aránya is szignifikánsan magasabb volt, mint a placebo-csoportban.
A BOTOX-kezelés esetében a placebóhoz képest szignifikáns javulást figyeltek meg a funkcionális mozgáskorlátozottság vizsgáló általi klinikai globális benyomása (CGI) tekintetében (másodlagos végpont, multiplicitási korrekció nélkül). Nem volt klinikailag jelentős javulás a működésben az orvosi osztályozási skála (PRS) és a járássebesség alapján.
Ennek a 3. fázisú vizsgálatnak az eredményei olvashatók alább.
Elsődleges és fontosabb másodlagos hatásossági végpontok
| |
BOTOX (n=58) |
Placebo (n=62) |
p-érték |
| Átlagos AUC az MAS pontszámban |
|
|
|
| AUC (0. naptól a 12. hétig) |
-8,5 |
-5,1 |
0,006 |
| Az MAS pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest |
|
|
|
| Kiindulás |
3,28 |
3,24 |
|
| 1. hét |
-0,61 |
-0,52 |
0,222 |
| 4. hét |
-0,88 |
-0,43 |
<0,001 |
| 6. hét |
-0,91 |
-0,47 |
<0,001 |
| 8. hét |
-0,82 |
-0,43 |
<0,001 |
| 12. hét |
-0,56 |
-0,40 |
0,240 |
| Responderek* százalékos aránya |
|
|
|
| 1. hét |
52,6% |
38,7% |
0,128 |
| 4. hét |
67,9% |
30,6% |
<0,001 |
| 6. hét |
68,4% |
36,1% |
<0,001 |
| 8. hét |
66,7% |
32,8% |
<0,001 |
| 12. hét |
44,4% |
34,4% |
0,272 |
*Azon betegek, akik legalább 1 fokozatnyi javulást mutatnak az MAS pontszámban a kiinduláshoz képest.
Újbóli kezelés esetén hasonló válaszokat figyeltek meg.
Krónikus migrén
A BOTOX injekció gátolja a fájdalom keletkezésével összefüggésben levő neurotranszmitterek felszabadulását. A BOTOX hatásmechanizmusa a krónikus migrénes tünetek enyhítésében nem teljesen ismert. Preklinikai és klinikai farmakodinámiás vizsgálatok arra utalnak, hogy a BOTOX elnyomja a perifériás szenzitizációt, ezáltal valószínűleg gátolja a centrális szenzitizációt is.
Két 3. fázisú klinikai vizsgálatban olyan krónikus migrénben szenvedő betegeket vizsgáltak, akiknek egy 28 napos kezdeti időszak alatt legalább 4 epizódja és ≥15 fejfájásos napja volt (legalább 4 óra folyamatos fejfájássál; és a fejfájásos napok legalább 50%-a migrénes/valószínűsíthetően migrénes nap volt. A vizsgálatok során a két, 12 hetes különbséggel alkalmazott BOTOX‑kezelést követően az összesített adatok alapján végzett hatásossági elemzés főbb eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
| A kiindulási értékhez képest bekövetkező átlagos változás a 24. héten |
BOTOX
n=688 |
Placebo
n=696 |
p-érték |
| A fejfájásos napok gyakorisága |
-8,4 |
-6,6 |
p<0,001 |
| A közepes/súlyos erősségű fejfájásos napok gyakorisága |
-7,7 |
-5,8 |
p<0,001 |
| A migrénes/valószínűleg migrénes napok gyakorisága |
-8,2 |
-6,2 |
p<0,001 |
| A fejfájásos napok számában 50%-os csökkenést észlelő betegek százalékos aránya |
47% |
35% |
p<0,001 |
| A fejfájásos napokon jelentkező fejfájás teljes kumulatív időtartama órában |
-120 |
-80 |
p<0,001 |
| A fejfájásos epizódok gyakorisága |
-5,2 |
-4,9 |
p=0,009 |
| A fejfájás hatásait felmérő teljes „Headache Impact Test” (HIT-6) teszt pontértéke |
-4,8 |
-2,4 |
p<0,001 |
Bár a vizsgálatoknak nem volt akkora a statisztikai ereje, hogy az alcsoportokban különbségeket lehessen velük kimutatni, a kezelés hatása kisebbnek tűnt férfi betegeknél (n=188), illetve a nem kaukázusi rasszba tartozóknál (n=137), mint a teljes vizsgálati populációban.
A HÚGYHÓLYAG MŰKÖDÉSI ZAVARAI
Hiperaktív hólyag
Húgyhólyag-hiperaktivitásban szenvedő, vizelet inkontinencia, sürgősséggel és nagy gyakorisággal jelentkező vizeletürítési inger tüneteit mutató betegek bevonásával két kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus, 24 hétig tartó 3. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek. Összesen 1105 olyan beteget, akinél a tüneteket legalább egy antikolinerg gyógyszerrel nem lehetett megfelelően kezelni (nem volt kielégítő a válasz, vagy nem tolerálható mellékhatások léptek fel), vagy a 100 E BOTOX-szal kezelt csoportba (n=557), vagy a placebóval kezelt csoportba (n=548) soroltak véletlenszerűen.
Mindkét vizsgálatban az elsődleges időpontként kiválasztott 12. héten a BOTOX (100 egység) esetében a placebóhoz képest szignifikáns javulást tapasztaltak abból a szempontból, hogy a kiindulási értékhez képest milyen mértékben változott a vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága (a kiindulási érték a BOTOX esetében 5,49, placebo esetében 5,39 volt), illetve milyen arányban voltak szárazak a betegek. Mindkét vizsgálatban a kezelés kedvező hatását értékelő skála alapján a pozitív terápiás válaszról beszámoló betegek aránya (akiknek az állapota „nagymértékben javult” vagy „javult”) szignifikánsan nagyobb volt a BOTOX-szal kezelt csoportban, mint a placebo-csoportban. A placebóhoz képest szignifikáns javulást figyeltek meg a vizeletürítések, a sürgős és a nocturiás epizódok napi gyakoriságában is. A vizelésenként ürített mennyiség is szignifikánsan nagyobb volt. Az összes OAB-tünet esetében a második héttől szignifikáns javulást figyeltek meg.
A placebóhoz képest a BOTOX‑kezelés szignifikáns javulással járt az egészséggel kapcsolatos életminőség tekintetében is, amit az inkontinencia életminőségre gyakorolt hatását felmérő „Incontinence Quality of Life (I-QOL)” kérdőív (beleértve az elkerülő és limitáló magatartást, pszichoszociális hatást és szociális szégyenérzetet) és a „King’s Health Questionnaire” (KHQ) (amely magában foglalja az inkontinencia hatását, a napi tevékenységek korlátozottságát, a társadalmi korlátozottságot, a fizikai korlátozottságot, a személyes kapcsolatok, érzelmek, alvás/életenergia és a súlyosság/betegséggel való küzdelem felmérését) kérdőív alapján mértek fel.
A BOTOX‑kezelés hatásossága tekintetében általánosságban nem figyeltek meg különbséget a 65 éves, vagy idősebb és a 65 év alatti betegek között.
A pivotális vizsgálatok összesített eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás a pivotális vizsgálatok összesített eredményei alapján:
| |
BOTOX
100 egység
(n=557) |
Placebo
(n=548) |
p-érték |
| A vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága* |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
5,49 |
5,39 |
|
| Átlagos változás a 2. héten |
-2,85 |
-1,21 |
<0,001 |
| Átlagos változás a 6. héten |
-3,11 |
-1,22 |
<0,001 |
| Átlagos változás a 12. hétena |
-2,80 |
-0,95 |
<0,001 |
| A kezelés kedvező hatásait értékelő skála alapján pozitív kezelési választ mutató betegek aránya (%) |
|
|
|
| 2. hét |
64,4 |
34,7 |
< 0,001 |
| 6. hét |
68,1 |
32,8 |
< 0,001 |
| 12. héta |
61,8 |
28,0 |
< 0,001 |
| A vizeletürítések napi gyakorisága |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
11,99 |
11,48 |
|
| Átlagos változás a 2. héten |
-1,53 |
-0,78 |
< 0,001 |
| Átlagos változás a 6. héten |
-2,18 |
-0,97 |
< 0,001 |
| Átlagos változás a 12. hétenb |
-2,35 |
-0,87 |
< 0,001 |
| A sürgős vizeletürítések napi gyakorisága |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
8,82 |
8,31 |
|
| Átlagos változás a 2. héten |
-2,89 |
-1,35 |
< 0,001 |
| Átlagos változás a 6. héten |
-3,56 |
-1,40 |
< 0,001 |
| Átlagos változás a 12. hétenb |
-3,30 |
-1,23 |
< 0,001 |
| I-QOL teljes pontszám |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
34,1 |
34,7 |
|
| Átlagos változás a 12. hétenbc |
+22,5 |
+6,6 |
< 0,001 |
| KHQ: Társadalmi szerepet érintő korlátok |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
65,4 |
61,2 |
|
| Átlagos változás a 12. hétenbc |
-25,4 |
-3,7 |
< 0,001 |
| KHQ: Szociális korlátok |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
44,8 |
42,4 |
|
| Átlagos változás a 12. hétenbc |
-16,8 |
-2,5 |
< 0,001 |
* Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik szárazak (inkontinencia-mentesek) voltak a 12. héten, a BOTOX-szal kezelt csoportban 27,1%, és a placebo csoportban 8,4%. A vizeletinkontinenciával járó epizódok számának a kiindulási értékéhez képest legalább 75%-os, illetve 50%-os csökkenését elérő betegek száma a BOTOX-szal kezelt csoportban 46,0%, illetve 60,5%, míg a placebo-csoportban 17,7%, illetve 31,0% volt.
a Elsődleges társvégpontok
b Másodlagos végpontok
c Az I-QOL esetében +10 pont, a KHQ esetében -5 pont volt a kiindulási értékhez képest minimálisan fontos változásként előzetesen definiált pontérték
A BOTOX‑kezelést követően a terápiás válasz időtartamának mediánértéke a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján 166 nap (~24 hét) volt. A válasz időtartamának mediánértéke a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján azoknál a betegeknél, akik folytatták a nyílt, kiterjesztett vizsgálatot és csak 100 egység BOTOX injekció-kezelést kaptak (n=438), 212 nap volt (~30 hét).
Bár két 3. fázisú klinikai vizsgálatban csak korlátozott számban szerepeltek 40 évesnél fiatalabbak (n=88, 8,0%), nem kaukázusi rasszba tartozók (n=101, 9,1%) és férfiak (n=135, 12,2%), az ezekben az alcsoportokban szerzett adatok alátámasztják a kezelés pozitív hatását. Azt figyelték meg, hogy a vizeletretenció, a reziduális vizeletmennyiség és pollakisuria nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal jelentkeznek férfiakban a nőkhöz képest. A férfiaknál az elsődleges társvégpontok tekintetében kapott eredmények az alábbiak:
Elsődleges társvégpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás férfi betegeknél (a pivotális vizsgálatok összesített eredményei):
| |
BOTOX
100 egység
(n=61) |
Placebo
(n=74) |
p-érték |
| A vizeletinkontinenciával járó epizódok napi gyakorisága |
|
|
|
| Átlagos kiindulási érték |
5,61 |
4,33 |
|
| Átlagos változás a 12. héten |
-1,86 |
-1,23 |
0,612 |
| A kezelés kedvező hatásait értékelő skála alapján pozitív kezelési választ mutató betegek aránya (%) |
|
|
|
| 12. hét |
40,7 |
25,4 |
0,060 |
Egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálat során összesen 839 beteget értékeltek (n=758 nő, n=81 férfi). Az összes hatásossági végpont tekintetében a betegek konzisztensen reagáltak az ismételt kezelésekre. Abban a 345 betegből (n=316 nő, n=29 férfi) álló alcsoportban, ahol a betegek a 3. kezelési ciklus 12. hetét elérték, a napi vizelet inkontinencia epizódokban bekövetkező átlagos csökkenés a BOTOX 100 egységgel végzett első kezelés után 12 héttel -3,07; a második kezelés után 12 héttel -3,49; a harmadik kezelés után 12 héttel pedig ismét -3,49 volt. A kezelés kedvező hatásait értékelő skála alapján pozitív terápiás választ mutató betegek aránya ezekben az időpontokban 63,6%, 76,9%, illetve 77,3% volt.
A pivotális vizsgálatok során abból a 615 betegből, akiknek elemezték a mintáját, egyetlen egynél sem alakult ki neutralizáló ellenanyag. A pivotális 3. fázisú, illetve a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek elemezték a mintáját 100 egység BOTOX injekció alkalmazása esetén 954‑ből 0 esetben (0,0%), azoknál a betegeknél pedig, akik a későbbiekben legalább egyszer 150 egység dózist kaptak 260‑ból 3 betegben (1,2%) alakult ki neutralizáló ellenanyag. A három beteg közül az egyik továbbra is tapasztalt klinikai előnyt. Összehasonlítva a teljes BOTOX‑kezelt populációval azoknál a betegeknél, akiknél neutralizáló antitestek alakultak ki általában rövidebb volt a válasz időtartama, következésképpen gyakrabban kaptak kezelést (lásd 4.4 pont).
Vizelet inkontinencia a detrusor-izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt
Pivotális fázis 3. klinikai vizsgálat
Két kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus 3. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél a neurogén eredetű detrusor izomzat túlműködés miatt alakult ki vizelet inkontinencia. A betegek a vizsgálat kezdetekor vagy spontán ürítettek vizeletet, vagy már katétert helyeztek be náluk. Összesen 691 olyan gerincvelő-sérült vagy sclerosis multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiknél legalább egy antikolinerg szer adásával nem lehetett megfelelően kezelni ezt az állapotot. A betegeket véletlenszerűen vagy a 200 egység BOTOX (n=227), vagy a 300 egység BOTOX (n=223), vagy a placebo (n=241) adásával kezelt csoportok egyikébe sorolták.
Mindkét 3. fázisú vizsgálat során a placebóhoz képest azt figyelték meg, hogy a 6. héten, az elsődleges hatásossági időpontban szignifikánsan jobban csökkent az elsődleges hatásossági változó, az inkontinens epizódok heti gyakorisága, illetve a száraz betegek százalékos aránya a BOTOX (200 egység és 300 egység) csoportokban. Az urodinámiás paraméterek, így a maximális cisztometriás kapacitás növekedésében és az első akaratlan detrusor izomzat-kontrakció során mért csúcs detrusor izomzat-nyomás csökkenésében is szignifikáns javulást figyeltek meg. Megfigyelték, hogy szignifikánsan jobban javul a placebóhoz képest a betegek által jelentett inkontinencia-specifikus egészségi állapottal kapcsolatos életminőségi pontérték is. Ezt az Incontinence Quality of Life (I‑QOL) kérdőív alapján határozták meg (amely méri az inkontinens epizódot kerülő magatartást, a pszichoszociális hatást és a szociális szégyenérzetet is). A BOTOX 300 egységével végzett kezelés esetében nem mutattak ki a BOTOX 200 egységével végzett kezeléshez képest további előnyt, és a 200 egység esetében kedvezőbb volt a biztonságossági profil.
A pivotális vizsgálatok összesített eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
Elsődleges és másodlagos végpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás a pivotális vizsgálatok összesített eredményei alapján:
| |
BOTOX 200 egység
(n=227) |
Placebo
(n=241) |
p-érték |
| Vizelet inkontinencia heti gyakorisága*
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 2. héten
Átlagos változás a 6. hétena
Átlagos változás a 12. héten |
32,4
-17,7
-21,3
-20,6 |
31,5
-9,0
-10,5
-9,9 |
p<0,001
p<0,001
p<0,001 |
| Maximális cisztometriás kapacitás (ml)
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 6. hétenb |
250,2
+153,6 |
253,5
+11,9 |
p<0,001 |
| Maximális detrusor izomzat nyomás az első akaratlan detrusor izomzatkontrakció során (víz cm)
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 6. hétenb |
51,5
-32,4 |
47,3
+1,1 |
p<0,001 |
| I-QOL teljes pontszámc,d
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 6. hétenb
Átlagos változás a 12. héten |
35,37
+25,89
+28,89 |
35,32
+11, 15
+8,86 |
p<0,001
p<0,001 |
* A száraz (inkontinencia-mentes) betegek százalékos aránya a 6. hétre a 200 egység BOTOX-csoport esetében 37%, a placebo-csoport esetében 9% volt. Az inkontinencia-epizódok számában a kiindulási értékhez képest 75%-os csökkenést elérő betegek aránya 63%, illetve 24% volt. A kiindulási értékhez képest 50%-os csökkenést elérő betegek aránya 76%, illetve 39% volt.
a Elsődleges végpont
b Másodlagos végpontok
c Az I-QOL összpontszám 0-tól (maximális probléma) 100-ig (egyáltalán nincs probléma) terjed.
d A pivotális vizsgálatok során az előre meghatározott minimálisan fontosnak tekintett különbség (minimally important difference, MID) értéke az I-QOL összpontszám esetében 8 volt a neurogén detrusor izomzat túlműködéses betegekben jelentett 4–11 pontos MID becslések alapján.
A két pivotális vizsgálat során a terápiás válasz időtartamának mediánértéke (amit a betegek ismételt kezelés iránti igénye alapján határoztak meg), 256–295 nap (36–42 hét) volt a 200 egységgel kezelt csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 92 nap (13 hét) időtartammal. A válasz időtartamának mediánértéke a betegek ismételt kezelés iránti kérése alapján azoknál a betegeknél, akik folytatták a nyílt, kiterjesztett vizsgálatot és csak 200 egység BOTOX injekció‑kezelést kaptak (n=174), 253 nap volt (~36 hét).
Az összes hatásossági végpont tekintetében a betegek konzisztensen reagáltak az ismételt kezelésre.
A pivotális vizsgálatok során abból a 475, neurogén detrusor túlműködéses betegből, akiknek elemezték a mintáját, egyetlen egynél sem alakult ki neutralizáló ellenanyag. A gyógyszer fejlesztési programban (beleértve a nyílt, kiterjesztett vizsgálatot) azoknál a betegeknél, akiknek elemezték a mintáját csak 200 egység BOTOX injekció alkalmazása esetén 300-ból 3 esetben (1,0%), azoknál a betegeknél pedig, akik legalább egyszer 300 egység dózist kaptak 258‑ból 5 betegben (1,9%) alakult ki neutralizáló ellenanyag. A nyolc beteg közül négy továbbra is tapasztalt klinikai előnyt. Összehasonlítva a teljes BOTOX‑kezelt populációval azoknál a betegeknél, akiknél neutralizáló antitestek alakultak ki általában rövidebb volt a válasz időtartama, következésképpen gyakrabban kaptak kezelést (lásd 4.4 pont).
Forgalomba hozatalt követő vizsgálat
Egy placebo-kontrollos, kettős-vak forgalomba hozatalt követő vizsgálatot végeztek a detrusor izomzat neurogén eredetű túlműködése miatt kialakult neurogén hólyaghoz társuló vizeletinkontinenciában szenvedő, sclerosis multiplexes (MS) betegekkel, akiket nem kezeltek megfelelően legalább egy antikolinerg szerrel, és kiinduláskor nem kellett őket katéterezni. Ezeket a betegeket randomizálták, vagy 100 egység BOTOX injekciót (n=66) vagy placebót (n=78) kaptak.
A placebóhoz képest azt figyelték meg, hogy a 6. héten, az elsődleges hatásossági időpontban szignifikánsan jobban csökkent az elsődleges hatásossági változó, az inkontinens epizódok napi gyakorisága, illetve a száraz betegek százalékos aránya a BOTOX (100 egység) csoportban.
Jelentős javulást figyeltek meg az urodinámiás paraméterekben és az Incontinence Quality of Life (I‑QOL) kérdőívben, ideértve az inkontinens epizódot kerülő magatartást, a pszichoszociális hatást és a szociális szégyenérzetet is.
A forgalomba hozatalt követő vizsgálat eredményeit az alábbiakban mutatjuk be:
Elsődleges és másodlagos végpontok a kiinduláskor és a kiindulási értékhez képest bekövetkező változás 100 egység Botox injekciót kapott, a kiinduláskor nem katéterezett MS betegek esetén forgalomba hozatalt követő vizsgálatban:
| |
BOTOX 100 egység
(n=66) |
Placebo
(n=78) |
p-érték |
| Vizelet inkontinencia napi gyakorisága*
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 2. héten
Átlagos változás a 6. hétena
Átlagos változás a 12. héten |
4,2
-2,9
-3,3
-2,8 |
4,3
-1,2
-1,1
-1,1 |
p<0,001
p<0,001
p<0,001 |
| Maximális cisztometriás kapacitás (ml)
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 6. hétenb |
246,4
+127,2 |
245,7
-1,8 |
p<0,001 |
| Maximális detrusor izomzat nyomás az első akaratlan detrusor izomzatkontrakció során (víz cm)
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 6. hétenb |
35,9
-19,6 |
36,1
+3,7 |
p=0,007 |
| I-QOL teljes pontszámc,d
Átlagos kiindulási érték
Átlagos változás a 6. hétenb
Átlagos változás a 12. héten |
32,4
+40,4
+38,8 |
34,2
+9,9
+7,6 |
p<0,001
p<0,001 |
* A száraz (inkontinencia-mentes) betegek százalékos aránya a 6. hétre a 100 egység BOTOX-csoport esetében 53,0%, a placebo-csoport esetében 10,3% volt.
a Elsődleges végpont
b Másodlagos végpontok
c Az I-QOL összpontszám 0-tól (maximális probléma) 100-ig (egyáltalán nincs probléma) terjed.
d A pivotális vizsgálatok során az előre meghatározott minimálisan fontosnak tekintett különbség (minimally important difference, MID) értéke az I-QOL összpontszám esetében 11 volt a neurogén detrusor izomzat túlműködéses betegekben jelentett 4–11 pontos MID becslések alapján.
A terápiás válasz időtartamának mediánértéke (amit a betegek ismételt kezelés iránti igénye alapján határoztak meg), 362 nap (~52 hét) volt a 100 egység BOTOX injekcióval kezelt csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 88 nap (~13 hét) időtartammal.
A BŐR ÉS A BŐR FÜGGELÉKEINEK RENDELLENESSÉGEI
Hónaljak primer hyperhidrosisa
Kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek kétoldali primer axillaris hyperhidrosisban szenvedő betegek körében. A primer hyperhidrosist úgy definiálták, hogy gravimetriás méréssel legalább 50 mg spontán verejtéktermelődést mutattak ki axillánként, szobahőmérsékleten, pihenés közben 5 perc alatt. 320 beteget véletlenszerűen két csoportba osztottak, az egyik csoport (n=242) 50 egység BOTOX-ot kapott, a másik (n=78) placebót. Respondernek az számított, akinél a hónalj izzadása a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent. Az elsődleges végpontnál (az injekciót követő 4. héten) a BOTOX injekcióval kezelt csoportban a terápiás választ mutató betegek aránya 93,8% volt, szemben a placebóval kezelt csoport 35,9%-ával (p<0,001). A BOTOX-szal kezelt csoportban a responderek előfordulása mindvégig szignifikánsan (p<0,001) magasabb volt, mint a placebo kezelésben részesült csoportban, minden időpontban, 16 hétig.
Egy követéses, nyílt vizsgálat során 207 alkalmas beteg kapott legfeljebb 3 BOTOX‑kezelést. Összesen 174 beteg fejezte be a 16 hónapig tartó kombinált vizsgálatot (4 hónap kettős vak vizsgálat és 12 hónap nyílt címkés követés). A klinikai válasz aránya a 16. hét végén az első (n=287), a második (n=123) és a harmadik (n=30) kezelést követően 85,0%, 86,2% illetve 80% volt. A hatás átlagos időtartama 7,5 hónap volt az egyadagos és nyílt követéses vizsgálatok összevont eredményei alapján, de megjegyzendő, hogy a betegek 27,5%-ánál a hatás 1 évig vagy még tovább tartott.
A hónaljárok primer hyperhidrosisában szenvedő 12–18 éves kor közötti gyermekeknél a BOTOX alkalmazására vonatkozóan csak korlátozottak a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok. Az Egyesült Államokban súlyos mértékű axillaris primer hyperhidrosisban szenvedő 12–17 éves gyermekek (n=144) bevonásával egy 1 évig tartó, nem kontrollos, ismételt dózisú biztonságossági vizsgálatot végeztek. A résztvevők zöme nőnemű (86,1%) és kaukázusi (82,6%) volt. A résztvevőket 50 egység/hónalj, vagyis kezelésenként 100 egység/beteg összdózissal kezelték. Dóziskereső vizsgálatot serdülőknél azonban nem végeztek, így az adagolásra vonatkozóan sem lehet ajánlást tenni. A BOTOX biztonságosságát és hatásosságát ebben a csoportban nem igazolták meggyőzően. Farmakokinetika: A hatóanyag általános jellemzői:
A patkányokban végzett eloszlási vizsgálatok, a 125I-dal jelölt A típusú botulinum neurotoxin komplex lassú musculáris diffúzióját mutatják a m. gastrocnemiusba az injekció beadása után, amelyet gyors szisztémás metabolizáció és vizelettel való kiválasztódás követ. A radio-jelzett anyag mennyisége az izomban mintegy 10 órás felezési idővel csökkent. A radioaktivitás az injekció beadásának helyén nagy molekulatömegű proteinekhez kötötten, míg a plazmában kis molekulákhoz kötötten jelentkezett, ami az anyag gyors szisztémás metabolizációjára utal. A dózis beadását követő 24 órán belül a radioaktivitás 60%-a távozott a vizelettel. A toxint valószínűleg proteázok bontják le és a molekuláris alkotóelemek a normális anyagcsere-útvonalakon keresztül újra felhasználásra kerülnek.
Klasszikus felszívódási, eloszlási, biotranszformációs és eliminációs vizsgálatokat a hatóanyagon a készítmény sajátosságai miatt nem végeztek.
Jellemzők betegeknél:
Feltételezhető, hogy a BOTOX terápiás dózisai kis mértékben szisztémásán is eloszlanak. Elektromyográfiás technikával végzett klinikai vizsgálatok az injekció beadási helyétől távol eső izmokban is megváltozott elektrofiziológiás neuromuscularis aktivitást mutattak, amit nem kísértek klinikai jelek vagy tünetek. |
|