· Előrehaladott ovarium carcinoma · Kissejtes és nem-kissejtes tüdőcarcinoma · Laphámsejtes fej- és nyakcarcinoma · Előrehaladott tranzicionális sejtes húgyhólyag-carcinoma · Szignifikáns terápiás válaszokat figyeltek meg a karboplatin cervix carcinomában történt alkalmazása esetén. A karboplatint gyakran használják egyéb kemoterápiás szerekkel kombinálva különböző javallatokban, mint pl. paklitaxellel előrehaladott ovarium carcinomában vagy nem-kissejtes tüdőcarcinomában.

A készítmény alkalmazása ellenjavallt a következő esetekben: · a készítmény hatóanyagával, a karboplatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy egyéb platinavegyületekkel szembeni túlérzékenység; · ha a betegnek fennálló súlyos vesekárosodása van (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc),hacsak az orvos és beteg megítélése alapján a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a kockázatokat; · súlyos myelosuppressio esetén; · ha a betegnek vérző daganata van; · sárgaláz elleni vakcinával együtt való alkalmazás esetén (lásd 4.5 pont).

Adagolás A karboplatin ajánlott dózisa előzetesen nem kezelt, normál vesefunkciójú felnőttek esetében 400 mg/m² egyszeri, 15–60 perces, 500 ml 5% glükóz- vagy fiziológiás sóoldattal elkészített intravénás infúzióban, vagy öt részre elosztva 5 egymást követő napon át beadva 4 hetenként. Alternatív adagolás: lásd lentebb a képlet alapján történő dozírozást. A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin terápiát követően és/vagy amíg a neutrofil sejtszám legalább 2000 sejt/mm³ és a thrombocyta-szám legalább 100 000 sejt/mm³ értéket el nem éri. A kiindulási dózis 20–25%-os csökkentése javasolt azon betegek esetében, akik kockázati tényezőkkel rendelkeznek, mint pl. az előzetes myelosuppressiv, citosztatikus és/vagy sugárterápiás kezelés és az alacsony performance státusz (ECOG-Zubrod 2–4, ill. Karnofsky 80 alatt). Az elkövetkezendő kezeléseknél szükséges dózismódosítások felmérése érdekében ajánlott a kezdeti karboplatin-adagolások kapcsán a hematológiai nadir heti vérképvizsgálatokkal történő meghatározása. Vesefunkció-károsodás A 60 ml/perc alatti kreatinin‑clearance-szel rendelkező betegek esetében fokozott a súlyos myelosuppressio kockázata. A súlyos leukopenia, neutropenia, illetve thrombocytopenia gyakoriságát kb. 25% körül lehetett tartani az alábbi adagolási ajánlással:

Kiindulási kreatinin‑clearance érték	Javasolt adag az első kezelési napon
41–59 ml/perc	250 mg/testfelület‑m2 intravénásan
16–40 ml/perc	200 mg/testfelület‑m2 intravénásan

Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat a karboplatin injekciónak a 15 ml/perc, vagy annál alacsonyabb kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegekben történő alkalmazására vonatkozóan ahhoz, hogy a kezelésükre nézve ajánlást lehetne tenni. Az összes fenti adagolási ajánlás a kezdeti kezelésekre vonatkozik. Az ezt követő adagokat a beteg toleranciájának és a myelosuppressio elfogadható mértékének megfelelően kell beállítani. Kombinált kezelés A Cycloplatin oldatos infúzió optimális alkalmazása más myelosuppressiv hatású gyógyszerekkel az alkalmazandó terápiás protokollnak és adagolási rendnek megfelelő dózismódosítást igényel. Képlet alapján történő dozírozás A Cycloplatin oldatos infúzió kiindulási dózisának meghatározására kidolgozott másik megközelítést a matematikai képletek alkalmazása jelenti, amelyek alapjául a beteg előzetesen fennálló vagy jelenlegi vesefunkciója és az elérni kívánt thrombocyta nadir szolgál. Az adagolási képletek alkalmazása az empirikus dózisszámításokkal szemben a testfelület nagyságát veszi alapul és olyan módosításokat tesz lehetővé a beteg kezelés előtti vesefunkciója alapján, amelyek nélkül aluldozírozás történne az átlag feletti vesefunkciójú, vagy túladagolás történne károsodott vesefunkciójú beteg esetében. Egy egyszerű, Calvert által javasolt képlettel számítható ki a dózis a beteg glomerulus filtrációs rátáját (GFR, ml/perc) és a kívánt karboplatin AUC értéket (mg/ml perc) véve alapul. Adag = (a kívánt AUC*) x (GFR + 25) Megjegyzés: a Calvert képlettel a karboplatin összdózisát mg-ban és nem mg/m²-ben számítjuk.

*A kívánt AUC	A tervezett kemoterápia	A beteg kezelési állapota
5–7 mg/ml perc	karboplatin monoterápiaként	előzőleg kezeletlen
4–6 mg/ml perc	karboplatin monoterápiaként	előzőleg kezelt
4–6 mg/ml perc	karboplatin + ciklofoszfamid	előzőleg kezeletlen

Jelentős előkezelésben részesült, monoterápiásan karboplatinnal kezelt betegek** esetében, ha egy adott thrombocyta nadir elérése a cél, az Egorin képlet használható.

Dózis (mg/testfelület‑m2) = 0,091 x (kreatinin-clearance ml/percben / testfelület m2-ben) x ((kezelés előtti thrombocyta-szám – célul kitűzött thrombocyta nadir / kezelés előtti thrombocyta-szám) x 100) – 17) + 86

**Azon betegek tekinthetők jelentősen előkezelteknek, akik az alábbi terápiák bármelyikében részesültek: · mitomicin-C; · nitrozo-karbamid; · doxorubicinnal/ciklofoszfamiddal/ciszplatinnal folytatott kemoterápia; · 5 vagy több különböző hatóanyaggal folytatott kemoterápia; · ≥4500 rad sugárterápia egy 20 cm-szer 20 cm felületen vagy egynél több helyen. Időskorú betegek A 65 évesnél idősebb betegek esetében a karboplatin dózisát az első és azt követő adagolási ciklusok során a beteg általános fizikai állapotának megfelelően kell beállítani (lásd 4.4 pontot is). Gyermekek Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat ahhoz, hogy a gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan adagolási javaslatot lehessen tenni. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumtartalmú injekciós tűk, illetve infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során. Az alumínium reakcióba lép a karboplatinnal, amelynek következtében csapadék képződik és/vagy csökken a készítmény hatékonysága. A veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági előírásokat be kell tartani az elkészítés és beadás során. A készítmény beadásra történő előkészítését csak a biztonságos alkalmazásról oktatást kapott személyzet végezheti; kötelező a védőkesztyű, az arcmaszk és munkavédelmi ruházat viselése. A beadáshoz való előkészítés Az oldatos infúziót legkevesebb 0,5 mg/ml koncentrációig tovább kell hígítani megfelelő mennyiségű 5% glükóz oldattal vagy 0,9% nátrium-klorid oldattal. A karboplatin oldatos infúziót fénytől és fémfelülettől óvni kell (lásd 6.2 és 6.3 pontot).

A jelentett mellékhatások gyakorisági adatait egy 1893, monoterápiás karboplatin kezelést kapó beteg adatait tartalmazó kumulatív adatbázis, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján állították össze. A lista a MedDRA szervrendszerek szerinti, a következő gyakorisági kategóriák használatával készült: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	MedDRA kifejezés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem ismert	A kezeléssel összefüggésben kialakuló szekunder malignus betegségek
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Fertőzések*
	Nem ismert	Pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anaemia
	Gyakori	Vérzés*
	Nem ismert	Csontvelő-elégtelenség, lázas neutropenia, haemolyticus uraemias syndroma
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenység, anafilaktoid típusú reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem ismert	Dehidráció, étvágytalanság, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Perifériás neuropátia, paraesthesia, az ínreflexek csökkenése, érzékszervek érzékelési zavara, az ízérzés zavara
	Nem ismert	Cerebrovaszkuláris történés* Reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) #
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Látászavar,a látásvesztés ritka esetei
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Ototoxicitás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Szív-érrendszeri betegség*
	Nem ismert	Szívelégtelenség*
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert	Embólia*, hypertensio, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Légzészavar, intersticiális tüdőbetegség, bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányás, hányinger, hasi fájdalom
	Gyakori	Hasmenés, székrekedés, nyálkahártya rendellenesség
	Nem ismert	Stomatitis Pancreatitis#
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Alopecia, bőrbetegségek
	Nem ismert	Urticaria, bőrkiütés, erythema, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Váz-izomrendszeri betegségek
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Húgyúti betegségek
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Gyengeség
	Nem ismert	Nekrózis az injekció helyén, reakció az injekció helyén, extravazáció az injekció helyén, erythema az injekció helyén, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Csökkent kreatinin‑clearance, emelkedett vér ureaszint, emelkedett vér alkalikus-foszfatáz enzimszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz enzimszint, kóros májfunkciós értékek, csökkent vér nátriumszint, csökkent vér káliumszint, csökkent vér kalciumszint, csökkent vér magnéziumszint
	Gyakori	Emelkedett vér bilirubinszint, emelkedett vér kreatininszint, emelkedett vér húgysavszint

*Fatális <1%-ban, fatális kardiovaszkuláris események <1%, többek között szívelégtelenség, embólia és cerebrovaszkuláris történés kombinációja. ^# A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokon alapszik. Hematológiai mellékhatások A myelosuppressio a karboplatin dóziskorlátozó mellékhatása. Kezelés előtt a normális kiindulási értékekkel rendelkező betegek körében 25% az 50 000/mm³ thrombocyta-számmal járó thrombocytopenia, 18% az 1000/mm³ alatti granulocytaszámmal járó neutropenia és 14% a 2000/mm³ alatti fehérvérsejtszámmal járó leukopenia előfordulása. A nadir rendszerint a 21. napon (illetve a karboplatint kombinált kezelés keretében kapók esetében a 15. napon) következik be. A 28. napon 100 000/mm³ feletti thrombocyta-szám a betegek 90, 2000/mm³ feletti neutrofil granulocytaszám a betegek 74, míg 4000/mm³ feletti leukocytaszám a betegek 67%-ában mutatható ki. Lázas neutropenia eseteket a posztmarketing tapasztalatok során szintén jelentettek. A myelosuppressio súlyosabb formában jelentkezik, ha a karboplatint más myelosuppressiv vegyületekkel vagy terápiás módokkal együtt alkalmazzák. A csontvelőtoxicitás súlyosabb formában jelentkezik az előzetes kezelésben részesült betegeken, főleg, ha ez a kezelés ciszplatinnal történt, valamint ha károsodott vesefunkció áll fenn (lásd 4.4 pontot). A rossz általános állapotú betegek esetében szintén fokozott a leukopenia és a thrombocytopenia kockázata. E hatások, bár rendszerint reverzibilisek, a karboplatinnal kezelt betegek 4%-ában fertőzéses, 5%-ában pedig haemorrhagiás szövődményeket eredményeztek. E szövődmények 1%-nál kisebb arányban fatális kimenetelűek voltak. A normális kiindulási értéket mutató betegek 15%-a esetében figyeltek meg 8 g/dl alatti hemoglobinszintekkel járó anaemiát. Az anaemia incidenciája a karboplatin expozíció mértékének függvényében emelkedett. Transzfúziós támogató kezelést a karboplatinnal kezelt betegek 26%-a esetében alkalmaztak. Emésztőrendszeri mellékhatások Hányás a betegek 65%-ánál fordul elő (az esetek egyharmadában súlyos formában). Nausea az esetek további 15%-ában lép fel. A korábban már kezelt (különösen, ha ciszplatin terápiában részesült) betegek körében gyakoribb a hányás. Ezek a mellékhatások a kezelés után 24 órával általában megszűnnek és rendszerint antiemetikus készítmények adásával befolyásolhatóak, illetve megelőzhetőek. A karboplatin hosszabb időtartam alatt, pl. folyamatos infúzió formájában vagy napi dózisokban 5 egymást követő napon történő beadásával csökkenthető a hányás valószínűsége. A hányás gyakrabban fordul elő akkor, amikor a karboplatint egyéb emetogén hatóanyagokkal kombinálva alkalmazzák. Az egyéb gastrointestinalis mellékhatások közé tartozik a fájdalom (8%), a diarrhoea (6%) és az obstipatio (6%). Esetenként anorexiát is jelentettek a posztmarketing felmérés során. Ezen események karboplatin kezeléssel való kapcsolata nem tisztázott. Neurológiai mellékhatások Perifériás neuropathia (főként paraesthesiák és az ínreflexek gyengülése) a karboplatinnal kezelt betegek 4%-ában alakult ki. A 65 éves vagy idősebb, valamint a korábban ciszplatinnal kezelt, illetve hosszú időtartamú karboplatin kezelésben részesülő betegeknél ennek kockázata fokozottabb. A korábbról fennálló, ciszplatin által indukált perifériás neurotoxicitással rendelkező betegek fele esetében a karboplatin-kezelés nem súlyosbítja tovább a tüneteket. Klinikailag jelentős mértékű ototoxicitás és egyéb érzékszervi zavarok, pl. látás- és ízérzészavarok a betegek 1%-ában fordultak elő. Központi idegrendszeri mellékhatásokat a betegek 5%-nál jelentettek, de ezek valószínűleg gyakran az antiemetikumok alkalmazásával állnak összefüggésben. A neurológiai mellékhatások általános gyakorisága nagyobbnak tűnik a karboplatint kombinációban kapó betegek esetében (lásd 4.4 pont). Ez a hosszabb kumulatív expozícióval is összefügghet. Ototoxicitás Az ismételt audiometriai követő vizsgálatok során 15%-os gyakorisággal halláskárosodást figyeltek meg a beszédhangok frekvenciatartományában, valamint a magas frekvenciatartományokban (4000‑8000 Hz). Nagyon ritka esetekben hypacusiát is jelentettek. A korábban már ciszplatin kezelés miatt károsodott hallású betegekben a hallóképesség néha tovább romolhat a karboplatin kezelés alatt. Vesével kapcsolatos mellékhatások A szokásos dózisok adása mellett vesefunkció-károsodás nem gyakran alakult ki, annak ellenére, hogy a karboplatint nagy térfogatban történő hidrálás és/vagy forszírozott diurézis nélkül adták. Szérum kreatininszint emelkedés a betegek 6%-ában, karbamid-nitrogén szint emelkedés 14%-ban és húgysavszint emelkedés 5%-ban fordul elő. Ezek általában, a betegek mintegy felében enyhék és reverzibilisek. A kreatinin‑clearance bizonyult a karboplatinnal kezelt betegek körében a vesefunkció legérzékenyebb paraméterének. A 60 ml/perc vagy nagyobb kiindulási kreatinin‑clearance-szel rendelkező betegek 27%-a esetében tapasztalták a karboplatin-kezelés alatt a kreatinin‑clearance csökkenését. Elektrolit-változások A szérum nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumszint a betegek 29%-a, 20%-a, 22%-a és 29%-a esetében csökken a fenti sorrendnek megfelelően. Különösen korai hyponatraemiáról érkeztek jelentések. Az elektrolitveszteségek csekély mértékűek és legtöbbször klinikai tünetek nélkül lezajlanak. Elektrolitpótlás a karboplatin-kezelések során nem történt. A kombinált kemoterápiás kezelés nem fokozta az elektrolit-változások incidenciáját. Jóllehet a karboplatin és a hyponatraemia közötti kapcsolat az egyéb fennálló, releváns tényezők (diuresis, légzési rendellenességek, daganat, stb.) miatt nem egyértelmű, a hyponatraemia lehetőségét figyelembe kell venni, főként olyan betegek esetében, akiknél más kockázati tényezők is fennállnak, mint pl. az egyidejűleg végzett diuretikus kezelés. A nátriumpótlás és a vízfogyasztás korlátozása általában megoldotta a hyponatraemiát. Májjal kapcsolatos mellékhatások A májfunkció változását figyelték meg normális kiindulási értékeket mutató betegek esetében. Ez magában foglalta az összbilirubinszint emelkedését a betegek 5%-ánál, valamint az SGOT-szint emelkedését a betegek 15%-ánál és az alkalikus foszfatáz szint növekedését a betegek 24%-ánál. E változások általában, a betegek kb. felénél enyhék és reverzibilisek voltak. Korlátozott számú beteg esetében, akik nagyon magas karboplatin dózisokat kaptak és autológ csontvelő transzplantáción estek át, a májfunkciós teszt-értékek nagymértékű emelkedését tapasztalták. Akut, fulmináns májsejt-nekrózis eseteiről számoltak be nagy dózisú karboplatin adását követően. Allergiás reakciók A karboplatinnal szemben a betegek 2%-a esetében jelentettek túlérzékenységet. Ezek az allergiás reakciók jellemzőiket és lefolyásukat tekintve hasonlóak az egyéb platinatartalmú hatóanyagok kapcsán megismert tünetekhez, pl. bőrkiütés, csalánkiütés, erythema, pruritus, ritkán bronchospasmus és hypotonia. Olykor fatális kimenetelű anafilaxiás típusú reakciók fordultak elő percekkel a beadást követően, a következő tünetekkel: arcoedema, dyspnoe, tachycardia, hypotonia, urticaria, anaphylaxiás sokk, bronchospasmus. A túlérzékenységi reakciókat sikeresen kezelték standard adrenalin, kortikoszteroid és antihisztamin terápiával (lásd a 4.4 pontot). Egyéb mellékhatások A többféle citosztatikummal kombinációban alkalmazott karboplatin terápiát követő másodlagos malignitásokról számoltak be. Alopeciát, lázat és hidegrázást, mucositist, gyengeséget, rossz közérzetet, valamint az ízérzés megváltozását figyelték meg néhány esetben. Szórványos esetekben a potenciálisan életveszélyes hemolitikus uraemiás szindróma (HUS) kialakulása fordult elő. Szórványos esetekben beszámoltak cardiovascularis történésekről (szívelégtelenség, embólia), illetve cerebrovascularis történésekről. Hypertensio eseteit jelentették. Helyi reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat (extravazáció kapcsán jelentkező égő érzés, fájdalom, kivörösödés, duzzanat, urticaria, nekrózis) jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Daganatos betegségekben a fokozott thrombosis-hajlam miatt gyakran szükség van antikoaguláns kezelésre. A betegségek lefolyása során a véralvadási hajlam igen nagymértékű intraindividuális variabilitása, illetve az oralis antikoaguláns szerek és a rákellenes kemoterápia közötti kölcsönhatás lehetősége miatt – amennyiben a beteg oralis antikoagulánsokkal történő egyidejű kezelése mellett döntenek – javasolt az INR (International Normalization Ratio) monitorozását gyakrabban elvégezni. Együttadásuk kontraindikált - Sárgaláz elleni vakcina; a halálos kimenetelű szisztémás vakcina-betegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Együttadásuk nem javasolt - Élő, legyengített vakcinák (a sárgaláz-vakcina kivételével): a szisztémás, potenciálisan halálos kimenetelű megbetegedés kockázata miatt. Ez a kockázat fokozott az alapbetegségük miatt eleve immunszupprimált betegeknél. Ahol ez lehetséges, inaktivált vakcina alkalmazása javasolt (poliomyelitis). - Fenitoin, foszfenitoin: a görcsrohamok súlyosbodása a fenitoin felszívódásának a citotoxikus szer által okozott csökkenése miatt, a toxicitás fokozódásának kockázata, vagy a citotoxikus szer hatékonyságának csökkenése a fenitoin által indukált fokozott májmetabolizmus miatt. Együttadásuk megfontolást igényel - Ciklosporin (takrolimuszra és szirolimuszra is vonatkoztatható): Túlzott mértékű immunszuppresszió, a lymphoproliferáció kockázatával. - Aminoglikozidok: A karboplatin aminoglikozid antibiotikumokkal történő együttadása megfontolandó, a kumulatív nephrotoxicitás és ototoxicitás miatt, különösen súlyos vesekárosodás fennállása esetén. - Kacsdiuretikumok: A karboplatin kacsdiuretikumokkal történő együttadása megfontolandó, a kumulatív nephrotoxicitás és ototoxicitás miatt. - Egyéb nephrotoxikus szerrel együtt kezelt betegeken a kialakuló csontvelő-depresszió súlyosabb és prolongált. Egyéb myelosuppressiv készítmények A karboplatin egyéb myelosupressiv szerekkel együtt adva fokozhatja a karboplatin vagy az együtt adott gyógyszer csontvelőkárosító hatását (lásd 4.4 pont). Kelátképzők Óvatosan adható együtt kelátképző gyógyszerekkel, mivel a karboplatin hatékonysága csökkenhet.

Karboplatin-kezelés kizárólag a citosztatikus kemoterápiában jártas szakorvos által vagy felügyelete mellett végezhető. Allergiás reakciók Egyéb platinavegyületekhez hasonlóan a karboplatinnal kapcsolatban is jelentettek allergiás reakciókat, melyek leggyakrabban az infúzió beadása közben jelentkeznek. Ezek fellépésekor az infúzió megszakítására és a megfelelő tüneti kezelésre van szükség. Olykor fatális kimenetelű keresztreakciókat jelentettek az összes platinavegyület esetében (lásd a 4.8 és 4.3 pontokat is). A kezelés során a vérkép, a vese- és a májfunkció és a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzése szükséges. Súlyos csontvelődepresszió, illetve máj- vagy vesefunkció-károsodás esetén a kezelést meg kell szakítani. Nephrotoxicitás Károsodott vesefunkciójú betegek esetében a karboplatin vérképzésre kifejtett hatása kifejezettebb és elhúzódóbb lehet, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Ennél a magas kockázatú betegcsoportnál a karboplatinnal történő kezelést különösen körültekintően kell végrehajtani (lásd 4.2 pont). A karboplatin fokozhatja a vesefunkció-károsodást. Bár nincs klinikai bizonyíték a vesekárosító hatás akkumulációjára, de a karboplatin kombinálása aminoglikozidokkal vagy egyéb vesekárosító hatású gyógyszerekkel nem javasolt (lásd 4.5 pont). Hematológiai toxicitás A leukopenia, a neutropenia és a thrombocytopenia dózisfüggő és dóziskorlátozó. A karboplatin kezelés alatt és toxicitás esetén gyakran kell monitorozni a perifériás vérképet, mindaddig, amíg a paraméterek nem normalizálódnak. A nadir a monoterápiásan karboplatinnal kezelt betegek esetében átlagosan a 21. napon, míg egyéb kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinált kezelés esetén a 15. napon alakul ki. Általánosságban az egyszeri karboplatin adagokkal történő intermittáló kezelés során nem szabad addig új adagot adni, amíg a leukocyta-, a neutrofil granulocyta- és a thrombocytaszám vissza nem tér a normál tartományba. A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin terápiát követően és/vagy amíg a neutrofil sejtszám legalább 2000 sejt/mm³ és a thrombocyta-szám legalább 100 000 sejt/mm³ értéket nem éri el. Az anaemia gyakori és kumulatív, de csak nagyon ritkán szükséges transzfúzió adása. A myelosuppressio súlyossága fokozott olyan betegek esetében, akik előzetesen már részesültek kezelésben (különösen ciszplatinnal) és/vagy vesefunkciójuk károsodott. Ebben a betegcsoportban a kiindulási karboplatin dózisokat megfelelő mértékben le kell csökkenteni (lásd 4.2 pont) és a hatást a ciklusok közötti gyakori vérkép-meghatározásokkal gondosan kell monitorozni. A karboplatin egyéb myelosuppressiv gyógyszerrel való kombinációs kezelését a dózisok és a kezelések időzítése vonatkozásában nagyon gondosan meg kell tervezni, hogy az additív hatásokat minimalizálni lehessen. Myelosuppressiv hatások összeadódhatnak az egyidejűleg alkalmazott kemoterápia esetén. A súlyos és tartós myelosuppressioban szenvedő betegeknél nagy a kockázata a fertőzéses szövődményeknek beleértve a halálos kimenetelűeket is (lásd a 4.8 pont). Ha bármelyik esemény bekövetkezik, a karboplatin-kezelést abba kell hagyni. Haemolytius uraemias syndroma (HUS) A haemolyticus uraemias syndroma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás. A karboplatin-kezelést meg kell szakítani a microangiopathias haemolyticus anaemia bizonyított első jeleire, úgymint a gyorsan csökkenő hemoglobinszint egyidejű thrombocytopeniával, a szérum bilirubin-, szérum kreatininszint, vér karbamid nitrogén mennyiség, vagy LDH szint emelkedés. A veseelégtelenség irreverzibilis is lehet a kezelés abbahagyása után, és dialízisre lehet szükség. Reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) Reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akik karboplatint kaptak kombinációs kemoterápiaként. Az RPLS egy ritka reverzibilis, a kezelés abbahagyása után gyorsan kialakuló neurológiai állapot, beleértve a görcsrohamokat, magas vérnyomást, fejfájást, zavartságot, vakságot, és egyéb látási és idegrendszeri zavarokat (lásd a 4.8 pont). Az RPLS diagnózisa agyi képalkotó, lehetőleg MRI (mágneses rezonancia) megerősítésen alapuljon. Neurológiai toxicitás Bár a perifériás neurológiai toxicitás rendszerint gyakori és enyhe, a paraesthesiára és az ínreflexek csökkenésére korlátozódik, gyakorisága a 65 éves és idősebb, és/vagy előzetesen ciszplatinnal kezelt betegek esetében fokozódik. A betegek szoros megfigyelése és rendszeres neurológiai vizsgálatok elvégzése szükséges. A karboplatin ajánlottnál nagyobb dózisainak vesekárosodott betegek esetében történő alkalmazását követően látászavarokat, köztük látóképesség-vesztést jelentettek. A nagy dózisok adásának befejezését követően a látás heteken belül teljesen vagy jelentős mértékben visszatér. Ototoxicitás Halláskárosodásról számoltak be a karboplatinnal kezelt betegeknél. Az ototoxikus hatás kifejezettebb lehet a gyermekkorú betegekben. Késleltetetten jelentkező hallásvesztésről is beszámoltak ebben a betegcsoportban. Klinikailag jelentős halláskárosodásról számoltak be olyan gyermekek esetében, akik az ajánlottnál nagyobb karboplatin dózisokat kaptak egyéb ototoxikus gyógyszerekkel kombinálva. Ebben a betegpopulációban hosszútávú audiometriai követés javasolt. Gastrointestinalis toxicitás A karboplatin hányingert és hányást okozhat, amely a korábban már kezelt betegek körében súlyosabb lehet, különösen, ha a beteg előzőleg ciszplatin kezelésben részesült. Az antiemetikum premedikáció és a karboplatin hosszabb időtartam alatt, folyamatos infúzió formájában, vagy 5 egymást követő napon történő beadásával (lásd 4.2 pont) a jelentések szerint sikeresen csökkenthető e mellékhatás incidenciája és intenzitása. Vakcinálás Élő vagy élő, legyengített vakcinák beadása kemoterápiás szerekkel – így karboplatinnal – kezelt, immunszupprimált betegekben súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzést okozhat. Ezért az élő vakcinával történő oltás a karboplatinnal kezelt betegekben kerülendő. Elölt vagy inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák adhatók, de az ezekre adott immunválasz elmaradhat a várttól. Időskori alkalmazás A karboplatin és a ciklofoszfamid kombinált alkalmazását vizsgáló tanulmányokban a karboplatinnal kezelt idős betegek esetében a fiatalabbakhoz képest nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos thrombocytopenia. Fogamzásgátlás Fogamzásgátlásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban.

Terhesség A terhes nők esetében alkalmazott karboplatin magzati károsodásokat okozhat. Az organogenesisük folyamán karboplatin expozíciónak kitett patkányok esetében kimutattak embriotoxikus és teratogén hatásokat. Terhes nők körében nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Ha e gyógyszer alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg a gyógyszer alkalmazása során esik teherbe, a beteget fel kell világosítani a potenciális magzati hatásokról. A fogamzóképes életkorú nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a teherbeesést.A kezelés során és azt követően 6 hónapig megfelelő (nem hormonális) fogamzásgátlást javasolt alkalmazni. Szoptatás Nem ismert, hogy a karboplatin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ha a kezelés a szoptatás alatt elkerülhetetlen, a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Antineoplasztikus kezelést kapó betegeknél amenorrhoeát vagy azoospermiát eredményező gonád-szuppresszió jelentkezhet. Ezek a hatások a dózissal és a kezelés hosszával függenek össze, és irreverzibilisek is lehetnek. A here- vagy petefészek-működés károsodásának fokát nehéz előre jelezni, mivel gyakran több antineoplasztikus szert kombinálnak, ami nehézzé teszi az egyes szerek hatásának megbecslését. Fogamzóképes életkorú nőbetegek kezelése során és azt követően 6 hónapig megfelelő (nem hormonális) fogamzásgátlást javasolt alkalmazni. Szexuálisan érett életkorban lévő, karboplatinnal kezelt férfiaknál nem javasolt az utódnemzés a kezelés alatt és azt követően 6 hónapig, és javasolni kell a spermiumtárolást a kezelés megkezdése előtt, mivel a karboplatin-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat.

A karboplatin túladagolásának nincs ismert antidotuma. Tünetek A túladagolás várható szövődményei a myelosuppressióval, valamint a máj- és veseműködés, és a hallóképesség károsodásával kapcsolatosak. A karboplatin ajánlottnál magasabb dózisokban történő alkalmazása vaksággal járt (lásd 4.4 pont). A Fázis 1. vizsgálatban a karboplatin dózisa intravénásan 1600 mg/m² volt. Ebben a dózistartományban életet veszélyeztető granulocytopeniát, thrombocytopeniát és anaemiát észleltek. A granulocyta, thrombocyta és hemoglobin nadírt a 9–25. nap között észlelték (medián: 12–17. nap). A granulocyta-szám 8–14 nap után (medián: 11. nap) ≥500/mikroliter, a thrombocyta-szám 3–8 nap után (medián: 7. nap) ≥25 000/mikroliter volt. A következő nem-hematológiai mellékhatásokat észlelték: vesefunkciós zavar 50%-os GFR csökkenés mellett, neuropathia, ototoxicitás, látásromlás, hyperbilirubinaemia, mucositis, diarrhoea, nausea és hányás fejfájással, erythema, súlyos infekciók. Az esetek nagy részében a halláskárosodás átmeneti és reverzibilis volt. Kezelés Tüneti kezelést kell végezni. A hematológiai mellékhatások kezelésére csontvelő-transzplantációt vagy transzfúziót kell alkalmazni.

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek; platina-vegyületek, ATC kód: L01X A02 A karboplatin a ciszplatinhoz hasonló biokémiai tulajdonságú, elsősorban DNS-szálak közötti keresztkötéseket létrehozó hatóanyag; a DNS szuperhelikális láncokat változtatja meg, ami a DNS megrövidülését eredményezi.

Eloszlás A 60 ml/perc vagy nagyobb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknek adott 300–500 mg/m² karboplatin esetében a karboplatin plazmakoncentrációja bifázisos csökkenést mutat. Az alfa-féléletidő átlagértéke 1,6 óra, a béta-féléletidőé pedig 3,0 óra. A karboplatin teljestest clearance-e, látszólagos megoszlási térfogata és átlagos szervezetben való tartózkodási időtartama a felsorolás sorrendjében 73 ml/perc, 16 l és 3,5 óra. A C_max és az AUC lineárisan emelkedik a dózissal. Ezek alapján a tanulmányozott dózistartományban a karboplatin farmakokinetikája a ≥60 ml/perc kreatinin clearance-szel rendelkező betegekben lineáris jellegű. Biotranszformáció A plazmában nincsenek jelen lényeges mennyiségben a karboplatintól különböző, fehérjéhez nem kötött, ultrafiltrálható, platinatartalmú vegyületek. Mindazonáltal a karboplatinból származó platina kötődik a plazmafehérjékhez és 5 napos minimális felezési idővel, lassan eliminálódik. Elimináció A karboplatin eliminációjának fő útját a vesén át történő kiürülés jelenti. A 60 ml/perc vagy nagyobb kreatinin clearance-szel rendelkező betegek a karboplatin dózis 70%-át többségében 12‑16 órán belül, a vizelettel választják ki. A 24 órás vizeletben a platina tartalom teljes mértékben karboplatinként van jelen és csak a dózis 3%‑5%-a választódik ki a beadást követő 24‑96 óra között. A 60 ml/percnél kisebb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetében a kreatinin clearance csökkenésével csökken a karboplatin vese és teljestest clearance-e. A karboplatin dózisát <60 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetében ennek megfelelően csökkenteni kell (lásd a 4.2 pontot). Gyermekeknél a karboplatin clearance 3‑4-szeres változásairól számoltak be. Felnőttek esetében – az irodalmi adatok szerint – a vesefunkció hozzájárulhat a karboplatin clearance változásaihoz.