Emlőkarcinóma A Camitotic doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva az alábbi elváltozásokban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt: • operábilis, nyirokcsomó‑pozitív emlőkarcinóma, • operábilis, nyirokcsomó‑negatív emlőkarcinóma. Operábilis, nyirokcsomó‑negatív emlőkarcinómában szenvedő betegek esetében az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőkarcinóma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiás kezelésre (lásd 5.1 pont). A Camitotic doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban ezen állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. A Camitotic monoterápiaként a citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére javallt. Az előzetesen alkalmazott kemoterápiának egy antraciklint vagy egy alkilálószert kellett tartalmaznia. A Camitotic trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatizáló emlőkarcinómájának kezelésére javallt, akiknek a daganata fokozottan expresszálja (overexpresszálja) a HER2‑t, és akik korábban nem kaptak metasztatizáló betegség miatt kemoterápiát. A Camitotic kapecitabinnal kombinálva a citotoxikus kemoterápiára nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére javallt. Az előzetesen alkalmazott kemoterápiának antraciklin-származékot kellett tartalmaznia. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma A Camitotic előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére javallt. A Camitotic ciszplatinnal kombinálva a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban ezen állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatakarcinóma A Camitotic prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormonrefrakter, metasztatizáló prosztatakarcinóma kezelésére javallt. Gyomor-adenokarcinoma A Camitotic ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban a metasztatizáló gyomor‑adenokarcinómában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenokarcinómáját is – szenvedő olyan betegek kezelésére javallt, akik metasztatizáló betegségükre korábban nem kaptak kemoterápiás kezelést. Fej‑ és nyaki karcinóma A Camitotic ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes karcinómában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallt.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxelt tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophil granulocytaszám 1500 sejt/mm³ alatt van. A docetaxelt tilos alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott egyéb gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

A docetaxel alkalmazása kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont). Adagolás Emlő‑, nem-kissejtes tüdő‑, gyomor‑, valamint fej‑ és nyaki karcinóma esetén, amennyiben nem ellenjavallt, per os kortikoszteroidot, például naponta 16 mg dexametazont (pl. naponta kétszer 8 mg) tartalmazó premedikáció alkalmazható 3 napig, amit a docetaxel-adagolás előtt 1 nappal kell elkezdeni (lásd 4.4 pont). Prosztatakarcinóma esetében a prednizonnal vagy prednizolonnal végzett kombinált kezelésben a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel-infúzió előtt (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G‑CSF adható a hematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére. A docetaxelt háromhetente, egyórás infúzióban kell beadni. Emlőkarcinóma Az operábilis, nyirokcsomó‑pozitív és nyirokcsomó‑negatív emlőkarcinóma adjuváns kezelése során a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m², amit 1 órával az 50 mg/m² adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m² adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, háromhetenként kell alkalmazni, 6 cikluson keresztül (TAC rezsim) (lásd még az _„Adag módosítása kezelés közben" c. fejezet). A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő beteg kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m². Első vonalbeli kezelésben 75 mg/m² docetaxel adandó doxorubicinnal (50 mg/m²) kombinálva. Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja háromhetenként 100 mg/m², a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az első docetaxel-infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soron következő docetaxel dózisokat közvetlenül a trasztuzumab-infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagolásával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Kapecitabinnal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja háromhetenként 75 mg/m² és naponta kétszer 1250 mg/m² kapecitabin (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A kapecitabin dózis testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, kemoterápiában még részesült betegek kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m² docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m² ciszplatin követ 30‑60 perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platina-alapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel-monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m². Prosztatakarcinóma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m². Folyamatosan 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó per os naponta kétszer (lásd 5.1 pont). Gyomor-adenokarcinóma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m² egyórás infúzióban, amit 1‑3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m² ciszplatin követ (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin-infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m²/nap 5‑fluorouracil 24 órás folyamatos infúzió következik. A kezelést háromhetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G‑CSF‑t kell adni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben"). Fej‑ és nyaki karcinóma A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G‑CSF‑t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban mindegyik docetaxel‑karban szereplő beteg részesült profilaktikus antibiotikum-kezelésben. - Indukciós kemoterápiát követő sugárterápia (TAX 323) Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes karcinóma (SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m² egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m² ciszplatin egyórás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5‑fluorouracil 750 mg/m²/nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetente kell ismételni, 4 cikluson keresztül. A kemoterápiát követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. - Indukciós kemoterápiát követő kemoradioterápia (TAX 324) A lokálisan előrehaladott (technikailag nem reszekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej‑ és nyaki squamosus sejtes karcinómában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m² egyórás intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m² ciszplatin 30 perces – háromórás intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m² 5‑fluorouracil következik folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni. A ciszplatin és az 5‑fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Dózismódosítás kezelés közben Általánosságban A docetaxel akkor alkalmazható, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm³ vagy ezt meghaladó érték. Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel‑kezelés során akár lázas neutropenia, több mint egy hétig fennálló 500 sejt/mm³ alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, akár súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m²‑ről 75 mg/m²‑re és/vagy 75 mg/m²‑ről 60 mg/m²‑re kell csökkenteni. Amennyiben a beteg 60 mg/m² dózis mellett továbbra is tapasztalja ezeket a reakciókat, akkor a kezelést abba kell hagyni. Emlőkarcinóma adjuváns kezelése A G‑GSF primer profilaktikus alkalmazását meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik emlőkarcinómájuk kezelésére docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns terápiában részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzések jelentkeznek, a docetaxel dózisát 60 mg/m²‑re kell csökkenteni az összes soron következő ciklusban (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3‑as vagy 4‑es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²-re kell csökkenteni. Ciszplatinnal kombinációban Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m² docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinálva, és akiknél a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm³ alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem-hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m²‑re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Kapecitabinnal kombinációban • A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. • Azoknál a betegeknél, akiknél először lép fel 2‑es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin‑kezelés elindításakor is fennáll, a terápiát a toxicitás 0‑1‑es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%‑ával folytatható a kezelés. • Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2‑es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3‑as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0‑1‑es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakban a docetaxel‑kezelést 55 mg/m²‑es dózissal kell folytatni. • Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4‑es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel alkalmazását abba kell hagyni. A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban Ha a G‑CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75‑ről 60 mg/m²‑re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60‑ról 45 mg/m²‑re kell csökkenteni, 4‑es fokozatú thrombocytopenia esetén pedig a docetaxel adagját 75‑ről 60 mg/m²‑re kell redukálni. A betegek nem részesülhetnek újabb docetaxel kezelési ciklusokban, amíg a neutrophilszámuk nem emelkedik újra 1500 sejt/mm³ fölé, a vérlemezkék száma pedig 100 000 sejt/mm³ fölé. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.4 pont). Javasolt adagmódosítás toxicitás esetén, a docetaxel és ciszplatin, valamint 5‑fluorouracil (5‑FU) kombinációval kezelt betegeknél:

Toxicitás	Dózisbeállítás
3‑as fokozatú hasmenés	Első esemény: 20%‑kal csökkentse az 5‑FU adagját. Második esemény: ekkor 20%‑kal csökkentse a docetaxel adagját.
4‑es fokozatú hasmenés	Első esemény: 20%‑kal csökkentse a docetaxel és az 5‑FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása.
3‑as fokozatú stomatitis/mucositis	Első esemény: 20%‑kal csökkentse az 5‑FU adagját. Második esemény: csak az 5‑FU alkalmazását hagyja abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%‑kal csökkentse a docetaxel adagját.
4‑es fokozatú stomatitis/mucositis	Első esemény: csak az 5‑FU alkalmazását hagyja abba minden ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%‑kal csökkentse a docetaxel dózisát.

A ciszplatin és az 5‑fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést is) jelentkezett - a profilaktikus védettség biztosítása érdekében - ajánlott volt minden ezt követő ciklusban G‑CSF‑t alkalmazni (pl. a 6‑15. napokon). Speciális betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek A 100 mg/m² docetaxel-monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázok [ALAT (SGPT) és/vagy ASAT (SGOT)] szintje két esetben a normálérték felső határának (ULN) 1,5‑szerese fölé emelkedett, az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5‑szer magasabb volt a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m² (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT‑ és SGOT‑szint 3,5‑szer, az alkalikus foszfatázszint pedig 6‑szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolható adagcsökkentés – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a (kulcsfontosságú) pivotális klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a SGPT és/vagy a SGOT szintje meghaladta a normálérték felső határának 1,5‑szeresét, ami együtt jelentkezett a normálérték felső határának 2,5‑szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel, és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adagcsökkentés – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, kizárólag igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, egyéb indikációban kombinált docetaxel‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a gyógyszer 400 mg etanolt tartalmaz milliliterenként. Ezt figyelembe kell venni az olyan magas kockázatú betegcsoportoknál, mint amilyenek a májbetegek. Gyermekek és serdülők Az 1 hónap‑18 éves kor alatti gyermekek nasopharyngealis karcinómájának Camitotic 20 mg/ml készítménnyel való kezelésére vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok nem megalapozottak. A Camitotic 20 mg/ml alkalmazásának gyermekeknél és serdülőknél emlőkarcinómában, nem‑kissejtes tüdőkarcinómában, prosztatakarcinómában és fej‑ nyaki karcinómában, kivéve a II‑es, valamint III‑as típusú, kevésbé differenciálódott nasopharyngealis karcinómát, nincs releváns indikációja. Idősek A populációs farmakokinetikai analízis alapján időseknél nincsenek különleges alkalmazási előírások. 60 éves vagy ennél idősebb betegeknél alkalmazott kapecitabin-kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%‑ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása minden indikációban A docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható lehetséges vagy valószínű mellékhatásokra vonatkozó információk az alábbi kezelési adatokból származnak: · 1312 beteg 100 mg/m², 121 beteg pedig 75 mg/m² docetaxelt kapott monoterápiában. · 258, doxorubicinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg. · 406, ciszplatinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg. · 92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg. · 255, kapecitabinnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg. · 322, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események kerültek feltüntetésre). · 1276, (TAX 316 és GEICAM 9805 kezelésben részesülő, sorrendben 744, illetve 532 beteg) doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). · 300, gyomor-adenokarcinómában szenvedő (3-as fázisú vizsgálatban 221 beteg és 2-es fázisú vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események kerültek feltüntetésre). · 174 és 251, fej‑ és nyaki karcinómában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel‑kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3‑as fokozat = G3, 3‑4‑es fokozat = G3/4, 4‑es fokozat = G4), a COSTART, illetve a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia [mely reverzíbilis volt és nem kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el, a súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm³) átlagos időtartama 7 nap volt], anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt egyéb kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal való kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%‑ban előforduló nemkívánatos események kerültek feltüntetésre (minden súlyossági fokban). Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel-monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívánatos események (40%, ill. 31%), valamint a 4‑es fokozatú (34%, ill. 23%) nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén a leggyakoribb kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥ 5%) vannak feltüntetve, melyeket egy antraciklin‑kezelésre nem reagáló, emlőkarcinómában szenvedő betegekkel folytatott 3-as fázisú vizsgálatban jelentettek (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alábbi gyógyszermellékhatásokat gyakran tapasztalják docetaxel‑kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel-infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fogú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő neuroszenzoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy fájdalom - beleértve az égő fájdalmat is - jellemző. A neuromotoros tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek súlyossági fokozata általában az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt. A gyakran viszketéssel járó bőrkiütések rendszerint a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz-láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentkeztek. A bőrkiütések általában a docetaxel-infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be olyan súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel‑kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo‑ vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. A folyadékretenció magában foglalja az olyan eseményeket, mint perifériás ödéma, ritkábban pleuralis‑ vagy pericardialis folyadékgyülem, ascites és testtömeg‑gyarapodás. A perifériás ödéma rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kg vagy azt meghaladó mértékű testtömeg‑gyarapodással válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság vonatkozásában kumulatív (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása az emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott 100 mg/m² docetaxel‑monoterápiára vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások	Nem gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, halálos kimenetelű: 1,7%)	Fertőzés G4 fokozatú neutropeniával (G3/4: 4,6%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G4: 76,4%); Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia	Thrombocytopenia (G4: 0,2%)
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3/4: 5,3%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Az ízérzés zavara(súlyos: 0,07%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Arrhythmia (G3/4: 0,7%)	Szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia; Hypertonia; Haemorrhagia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (súlyos: 2,7%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Stomatitis (G3/4: 5,3%); Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%)	Székrekedés (súlyos: 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos: 1%); Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)	Oesophagitis (súlyos: 0,4%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia (súlyos: 1,4%)	Arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Folyadékretenció (súlyos: 6,5%); Asthenia (súlyos: 11,2%); Fájdalom	A beadás helyén jelentkező reakciók; Nem-kardiális eredetű mellkasi fájdalom (súlyos: 0,4%)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		G3/4 fokú emelkedett bilirubinszint (< 5%); G3/4 fokú emelkedett alkalikus foszfatázszint-(< 4%); G3/4 fokú emelkedett ASAT (SGOT)-szint (< 3%); G3/4 fokú emelkedett ALAT (SGPT)-szint (< 2%)

A kiválasztott mellékhatások ismertetése az emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott, 100 mg/m² docetaxel-monoterápiára vonatkozóan: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával. Idegrendszeri betegségek és tünetek 100 mg/m² docetaxel‑kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%‑ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisnek bizonyultak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%‑a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m², a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0‑42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegeknél későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke 818,9 mg/m²) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke 489,7 mg/m²), bár egyes betegeknél a kezelés elején is jelentették. A mellékhatások táblázatos felsorolása a nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel-monoterápiára vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzések (G3/4: 5%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%)	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység (nem súlyos)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,8%)	Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2,5%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Arrhythmia (nem súlyos)
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%)	Székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%)	Körömrendellenességek (súlyos: 0,8%)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia (súlyos: 12,4%); Folyadékretenció (súlyos: 0,8%); Fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		G3/4 fokú emelkedett bilirubinszint (< 2%)

A mellékhatások táblázatos felsorolása az emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel és doxorubicin kombinációra vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások	Nem gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzések (G3/4: 7,8%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység (G3/4: 1,2%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 0,4%)	Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Szívelégtelenség; Arrhythmia (nem súlyos)
Érbetegségek és tünetek			Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia (súlyos: 8,1%); Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom	Az infúzió beadásának helyén megjelenő reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		G3/4 fokú emelkedett bilirubinszint (< 2,5%); G3/4 fokú emelkedett alkalikus foszfatázszint (< 2,5%)	G3/4 fokú emelkedett ASAT (SGOT)-szint (< 1%); G3/4 fokú emelkedett ALAT (SGPT)‑szint (< 1%)

A mellékhatások táblázatos felsorolása a nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel és ciszplatin kombinációra vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások	Nem gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzések (G3/4: 5,7%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G4: 51,5%); Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3/4: 2,5%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Arrhythmia (G3/4: 0,7%)	Szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia (G3/4: 0,7%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)	Székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos: 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia (súlyos: 0,5%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia (súlyos: 9,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)	Az infúzió beadásának helyén megjelenő reakciók; Fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		G3/4 fokú emelkedett bilirubinszint (2,1%); G3/4 fokú emelkedett ALAT (SGPT)‑szint (1,3%)	G3/4 fokú emelkedett ASAT (SGOT)-szint (0,5%); G3/4 fokú emelkedett alkalikus foszfatázszint (0,3%)

A mellékhatások táblázatos felsorolása az emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott 100 mg/m² docetaxel és trasztuzumab kombinációra vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G4: 32%); Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropeniás sepsis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia
Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Paresthesia; Fejfájás; Az ízérzés zavara; Hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fokozott könnyezés; Conjunctivitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Epistaxis; Pharyngolanryngealis fájdalom; Nasopharingitis; Dyspnoe; Köhögés; Rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger; Hasmenés; Hányás; Székrekedés; Stomatitis; Dyspepsia; Hasi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia; Erythema; Bőrkiütés; Körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia; Arthralgia; Végtagfájdalom; Csontfájdalom; Hátfájás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia; Perifériás ödéma; Pyrexia; Kimerültség; Nyálkahártya-gyulladás; Fájdalom; Influenzaszerű tünetek; Mellkasi fájdalom; Hidegrázás	Letargia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg‑gyarapodás;

A kiválasztott mellékhatások ismertetése az emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott, 100 mg/m² docetaxel és trasztuzumab kombinációra vonatkozóan Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Trasztuzumabbal és docetaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia, ill. 22%, a NCI‑CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel ismert, hogy a docetaxel önmagában, 100 mg/m² dózisban a betegek 97%‑ánál okoz neutropeniát, 76%‑ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4‑es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó sepsis előfordulása szintén emelkedett a Herceptin‑nel és egyidejűleg docetaxellel kezelt betegeknél (23% szemben a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%‑kal). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxellel és trasztuzumabbal egyidejűleg kezelt betegek 2,2%‑ánál, míg ugyanez önmagában docetaxellel kezelt betegeknél 0%‑ban fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%‑a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést, szemben a docetaxellel önmagában kezelt csoport 55%-ával. A mellékhatások táblázatos felsorolása az emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel és kapecitabin kombinációra vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Oralis candidiasis (G3/4: < 1%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%)	Thrombocytopenia (G3/4: 3%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia (G3/4: 1%); Étvágycsökkenés	Dehidráció (G3/4: 2%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Az ízérzés zavara (G3/4: < 1%); Paraesthesia (G3/4: < 1%)	Szédülés; Fejfájás (G3/4: < 1%); Perifériás neuropathia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Fokozott könnyezés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%)	Dyspnoe (G3/4: 1%); Köhögés (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia	A has felső részének fájdalma; Szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%)	Dermatitis; Erythemás bőrkiütések (G3/4: < 1%); Körömelszíneződés; Onycholysis (G3/4: 1%)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%)	Végtagfájdalom (G3/4: < 1%); Hátfájás (G3/4: 1%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás ödéma (G3/4: 1%)	Letargia; Fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg‑csökkenés; G3/4 fokú emelkedett bilirubinszint (9%)

A mellékhatások táblázatos felsorolása a prosztatakarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel és prednizon vagy prednizolon kombinációra vonatkozóan:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 3,3%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%)	Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység (G3/4: 0,6%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 1,2%); Az ízérzés zavara (G3/4: 0%)	Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Csökkent balkamra-funkció (G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharyngitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia; Körömrendellenességek (nem súlyos)	Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%);
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,6%)

A mellékhatások táblázatos felsorolása emlőkarcinóma adjuváns kezelésként alkalmazott 75 mg/m² docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid kombinációban, nyirokcsomó pozitív (TAX316) és nyirokcsomó negatív (GEICAM9805) emlőkarcinómás betegeknél – összesített adatok:

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások	Nem gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 2,4%) Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G4: 59,2%); Thrombocytopenia (G4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA)
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység (G3/4: 0,6%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia (G3/4: 1,5%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Az íérzés zavara (G3/4: 0,6%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: < 0,1%)	Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%);	Syncope (G3/4: 0%) Neurotoxicitás (G3/4: 0%) Somnolencia (G3/4: 0%)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Conjuctivitis (G3/4: < 0,1%)	Fokozott könnyelválasztás (G3/4: < 0,1%);
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Arrhythmia (G3/4: 0,2%)
Érbetegségek és tünetek	Hőhullám (G3/4: 0,5%)	Hypotonia (G3/4: 0%) Phlebitis (G3/4: 0%)	Lymphoedema (G3/4: 0%)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Köhögés (G3/4: 0%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 5,0%); Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)	Hasi fájdalom (G3/4: 0,4%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia (perzisztáló: < 3%); Bőrrendellenesség (G3/4: 0,6%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia (G3/4: 0,7%); Arthralgia (G3/4: 0,2%)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Amenorrhoea (G3/4; NA)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia (G3/4: 10,0%); Láz (G3/4: NA); Perifériás ödéma (G3/4: 0,2%);
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg‑gyarapodás (G3/4: 0%) Testtömegcsökkenés (G3/4: 0,2%)

A kiválasztott mellékhatások ismertetése adjuváns kezelésként alkalmazott 75 mg/m² docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid kombinációban, nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó‑negatív (GEICAM9805) emlőkarcinómás betegeknél Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (általános követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek fennálló perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (általános követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek fennálló perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3%) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Karonként egy beteg kivételével a kezelési periódus után több mint 30 nappal állapították meg a pangásos szívelégtelenséget (CHF). A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC–karon is 3 betegnél (0,6%) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egyetlen betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg halt meg dilatativ cardiomyopathia miatt, a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) számoltak be a kemoterápia befejezése után, a követési időszakban is fennálló alopeciáról. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) észleltek fennálló alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakban is perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a követési időszak alatt a TAC-karon 42 betegénél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegénél (5,8%) alakult ki vagy rosszabbodott. A követési periódus végén (a medián követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek fennálló alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrhoeát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusban is perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Fennálló amenorrhoeát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrhoeát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusban is perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Fennálló amenorrhoeát a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC‑karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) észleltek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás ödémát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusban is fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119-nél (16,0%), míg a FAC‑karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Fennálló perifériás ödémát a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusban is fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11-nél (1,5%), míg a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Fennálló lymphoedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusban is perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 236-nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. A követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) éa TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC-karon pedig 16 betegnél (2,2%) észlelték az asthenia fennállását. A GEICAN 9805 vizsgálatban perifériás ödémát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusban is perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás ödémát a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egyetlen betegnél sem észleltek, míg a FAC-karon 1 betegnél (0,1%) állt fenn. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusban is perzisztált, a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentkezett. A követési periódus végén a TAC‑karon 4 betegnél (0,8%), a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észlelték a lymphoedema fennállását. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakban is perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC–karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Fennálló asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia/myelodysplasiás szindróma A TAX316 vizsgálat 10 éves utánkövetése során akut leukaemiát a 744 TAC betegből 3‑nál (0,4%), a 736 FAC betegből pedig 1‑nél (0,1%) jelentettek. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myeloid leukaemia következtében a követési peródus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasiás szindrómáról számoltak be a 744 TAC beteg közül 2‑nél (0,3%), illetve a 736 FAC betegből 1‑nél (0,2%). A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 év utánkövetési idő elteltével akut leukaemia a TAC-kar 532 betege közül 1‑nél (0,2%) fordult elő. Nem számoltak be ilyen esetről a FAC-karon. Egyik kezelési csoportban sem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázat azt mutatja, hogy a 4‑es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G‑CSF-profilaxisban részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények G‑CFS-profilaxissal vagy anélkül TAC‑kezelésben részesülő betegeknél (GEICAM 9805)

	Primer G-CSF-profilaxis nélkül (n=111) n (%)	Primer G-CSF-profilaxissal (n=421) n (%)
Neutropenia (4‑es fokozat)	104 (93,7)	135 (32,1)
Lázas neutropenia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropeniás fertőzés	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropeniás fertőzés (3‑4‑es fokozat)	2 (1,8)	5 (1,2)

A mellékhatások táblázatos felsorolása a gyomor-adenokarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel, ciszplatin és 5-fluorouracil kombinációra vonatkozóan

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Neutropeniás fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%); Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3/4: 1,7%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia (G3/4: 11,7%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 8,7%)	Szédülés (G3/4: 2,3%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Fokozott könnyezés (G3/4: 0%)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Halláskárosodás (G3/4: 0%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Arrhythmia (G3/4: 1,0%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%)	Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: 1%); Oesophagitis/dysphagia/ odynophagia (G3/4: 0,7%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia (G3/4: 4%)	Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Köröm-rendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékretenció (súlyos/életveszélyes 1%)

A kiválasztott mellékhatások ismertetése agyomor-adenokarcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel, ciszplatin és 5-fluorouracil kombinációra vonatkozóan Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%‑ánál, illetve 13,5%‑ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G‑CSF‑t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%‑ában). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%‑ánál illetve 3,4%‑ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G‑CSF‑kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%‑ánál illetve 12,9%‑ánál fordult elő profilaktikus G‑CSF‑kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása a fej‑ nyaki karcinóma kezelésére alkalmazott 75 mg/m² docetaxel, ciszplatin és 5‑fluorouracil kombinációra vonatkozóan · Indukciós kemoterápiát követő sugárterápia (TAX 323)

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások	Nem gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 6,3%); Neutropeniás fertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%);	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység (nem súlyos)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dysgeusia/parosmia; Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%)	Szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Fokozott könnyezés; Conjunctivitis
A fül és az egyensúly­érzékelő szerv betegségei és tünetei		Halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%)	Arrhythmia (G3/4: 0,6%)
Érbetegségek és tünetek		Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%)	Székrekedés; Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 0,6%); Hasi fájdalom; Dyspepsia; Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia (G3/4: 10,9%);	Viszkető bőrkiütés; Szárazbőr; Hámlás (G3/4: 0,6%)
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia (G3/4: 0,6%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Letargia (G3/4: 3,4%); Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékretenció; Ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg‑gyarapodás

· Indukciós kemoterápiát követő, kemoterápiával kombinált sugárterápia (TAX 324)

MedDRA szervrendszer osztályok	Nagyon gyakori mellékhatások	Gyakori mellékhatások	Nem gyakori mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 3,6%)	Neutropeniás fertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Daganatos fájdalom (G3/4: 1,2%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anaemia (G3/4: 12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia (G3/4: 12,0%)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dysgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 1,2%)	Szédülés (G3/4: 2,0%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Fokozott könnyezés	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly­érzékelő szerv betegségei és tünetei	Halláskárosodás (G3/4: 1,2%)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Arrhythmia (G3/4: 2,0%)	Myocardialis ischaemia
Érbetegségek és tünetek			Vénás rendellenességek
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger (G3/4: 13,9%); Stomatitis (G3/4: 20,7%); Hányás (G3/4: 8,4%); Hasmenés (G3/4: 6,8%); Oesophagitis/dysphagia/ odynophagia (G3/4: 12,0%); Székrekedés (G3/4: 0,4%)	Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinalis fájdalom (G3/4: 1,2%); Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,4%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia (G3/4: 4,0%); Viszkető bőrkiütés	Szárazbőr; Hámlás
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Myalgia (G3/4: 0,4%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Letargia (G3/4: 4,0%); Láz (G3/4: 3,6%); Folyadékretenció (G3/4: 1,2%); Ödéma (G3/4: 1,2%)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömeg-csökkenés		Testtömeg-gyarapodás

A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok: Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma eseteiről akkor számoltak be docetaxellel összefüggésben, amikor más kemoterápiás szerrel és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazták. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelő‑szuppressziót és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran sepsissel vagy több szervi elégtelenséggel (MOF) összefüggésben fellépő disszeminált intravascularis coagulatiót (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás shockról, néha fatális kimenetelű esetekről is. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsrohamokat és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő, átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzibilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna-elzáródást. Cystoid macularis oedema (CMO) eseteiről számoltak be a docetaxellel kezelt betegeknél. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Kamrai arrhythmia, köztük a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszfamid kombinációs kezelést együtt kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán acut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumonia/pneumonitis eseteit, interstitalis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és esetenként fatális légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, köztük az enterocolitis és a gastrointestinalis perforatio következtében jelentkező dehidráció ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélrendszeri szűkület ritka eseteit jelentették. Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, mely néha halálos kimenetelű volt, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A docetaxel alkalmazása során nagyon ritkán a lupus erythematosus bőrmanifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint az erythema multiforme, a Stevens-Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis, fordultak elő. Egyes esetekben ezek kialakulásához valószínűleg más kísérő faktorok is hozzájárultak. A docetaxellel kapcsolatosan beszámoltak olyan, scleroderma‑szerű elváltozásokról, amelyeket rendszerint perifériás lymphoedema előzött meg. Permanens alopecia (gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be. Az ilyen esetek mintegy 20%‑ában nem voltak jelen az akut veseelégtelenség olyan kockázati tényezői, mint például az egyidejűleg adagolt nephrotoxicus gyógyszerek és gastrointestinalis betegségek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentettek irradiációs „recall” jelenséget. Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravasatio helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravasatio helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehidrációt, illetve pulmonalis oedemát ritkán jelentettek. Az injekció beadásának helyén késői reakciókról számoltak be, amelyek megjelenésükben „égéshez hasonlók” voltak, és amelyek gyakorisága nem ismert. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Hyponatraemia eseteiről számoltak be, amelyek többnyire dehidrációval, hányással és pneumoniával jelentkeztek. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450‑3A‑t serkentik, gátolják vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt kellő óvatosságra van szükség. CYP3A4‑inhibitorokkal kombinációban a docetaxel mellékhatásainak előfordulási gyakorisága a csökkent metabolizmus miatt növekedhet. Amennyiben egy erős CYP3A4‑inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin és vorikonazol) alkalmazása elkerülhetetlen, szoros klinikai monitorozás szükséges, továbbá ajánlott lehet a docetaxel dózisának módosítása az erős CYP3A4‑inhibitorral végzett kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Egy, 7 beteg bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4‑inhibitor ketokonazol egyidejű alkalmazása a docetaxel-clearance szignifikáns mértékű, 49%‑os csökkenését eredményezte. A docetaxel prednizon melletti farmakokinetikáját metasztatizáló prosztatakarcinómában szenvedő betegeknél vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja, a prednizon pedig egy CYP3A4‑induktor. Nem figyelték meg, hogy a prednizon statisztikailag szignifikáns hatást gyakorolt volna a docetaxel farmakokinetikájára. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő szerekkel - mint az eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát - in vitro fennálló kölcsönhatások nem befolyásolták a docetaxel fehérjekötődését. Ezen felül, a dexametazon sem befolyásolta a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen, nem-kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance‑e mintegy 50%‑kal magasabb volt a karboplatin-monoterápiában mért értéknél. A Camitotic koncentrátum 400 mg etanolt tartalmaz milliliterenként. A gyógyszerben található alkohol mennyisége befolyásolhatja más gyógyszerkészítmények hatását.

Emlőkarcinóma és nem-kissejtes tüdőkarcinóma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos per os kortikoszteroid-előkezeléssel, úgymint napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg) dexametazonnal - amennyiben nincs ellenjavallata - a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatakarcinóma kezelésekor a premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel-infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel‑terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel‑kezelését akkor lehet ismételten elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám 1500 sejt/mm³‑re vagy ezt meghaladó szintre tér vissza (lásd 4.2 pont). A docetaxel‑kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm³, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxel‑terápiában (TCF) részesítettek, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha a betegek profilaktikus G‑CSF‑kezelést kaptak. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF‑fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF‑terápiában kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF‑fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). A docetaxel és doxorubicin, valamint ciklofoszfamid (TAC) kombinációjával kezelt betegeknél a lázas neutropenia és/vagy a neutropeniás fertőzés kisebb gyakorisággal fordult elő, amikor a betegek primer G‑CSF-profilaxisban részesültek. A primer G‑CSF-profilaxis az emlőkarcinómájukra adjuváns terápiájaként TAC-kezelést kapó betegeknél fontolandó meg, annak érdekében, hogy csökkenteni lehessen a szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elnyújtott neutropenia, vagy neutropeniás fertőzés) kockázatát. A TAC-kezelést kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neurtropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szempontjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és a második infúzió alatt. A docetaxel-infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók, mint amilyen a nagyfokú vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált bőrkiütés/erythema azonban a docetaxel‑kezelés haladéktalan felfüggesztését és megfelelő terápia alkalmazását teszik szükségessé. Azok a betegek, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel‑kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért bőrkiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel‑kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri betegségek Akut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumonia/pneumonitis eseteit, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, amelyek kimenetele fatális is lehetett. Beszámoltak irradiációs pneumonitis eseteiről, olyan betegeknél, akik egyidejűleg sugárterápiában is részesültek. Amennyiben új pulmonalis tünetek jelentkeznek, vagy a meglévők súlyosbodnak, a beteget szoros monitorozás alá kell helyezni, haladéktalanul ki kell vizsgálni, majd megfelelő kezelésben kell részesíteni. A diagnózis megállapításáig a docetaxel‑terápia felfüggesztése ajánlott. A támogató intézkedések korai alkalmazása elősegítheti a beteg állapotának javulását. A docetaxel‑kezelés folytatásának előnyét alaposan mérlegelni kell. Májkárosodásban szenvedő betegek Azoknál a 100 mg/m² docetaxel-monoterápiában részesülő betegeknél, akiknél a szérum transzamináz‑ (SGPT és/vagy SGOT) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5‑szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normálérték felső határának 2,5‑szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért a májfunkciós próbák során emelkedett értékeket mutató betegeknél a javasolt docetaxel adag 75 mg/m², továbbá meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont). Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy a SGPT és SGOT értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5‑szeresénél és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6‑szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált kezelésekor a kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a SGPT és/vagy az SGOT szintje meghaladta a normálérték felső határának 1,5‑szeresét, ami együtt jelentkezett a normálérték felső határának 2,5‑szer magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, egyéb indikációban alkalmazott kombinált docetaxel‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem állnak rendelkezésre adatok a docetaxel‑kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Mivel a Camitotic etanolt tartalmaz (400 mg etanol a koncentrátum minden milliliterében), figyelembe kell venni a a lehetséges központi idegrendszeri vagy egyéb hatásokat. Kardiotoxicitás Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)‑tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel‑kezelést terveznek, előzetes kardiális állapotfelmérést kell végezni. A szívműködést a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Kamrai arrhythmiát, köztük (néha fatális kimenetelű) kamrai tachycardiát jelentettek azoknál a betegeknél, akiket a docetaxellel és a doxorubicint, 5-fluorouracilt és/vagy ciklofoszfamidot tartalmazó kombinált kezeléssel együttesen kezeltek (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. Szembetegségek Cystoid macularis oedema (CMO) eseteiről számoltak be a docetaxellel kezelt betegeknél. A látáskárosodást panaszoló betegeknél azonnali és teljes szemészeti vizsgálatot kell elvégezni. CMO diagnosztizálásakor a docetaxel‑kezelést le kell állítani és megfelelő terápiát kell elindítani (lásd 4.8 pont). Egyéb Mind a férfiaknak, mind a nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.6 pont). Docetaxel és erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin és vorikonazol) egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőkarcinóma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G‑CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis reakciók Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, ill. hasmenés neutropeniával vagy anélkül súlyos gyomor‑bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni, és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség (CHF) A kezelés alatt és az utánkövetési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Azoknál a betegeknél, akik a nyirokcsomó‑pozitív emlőkarcinómájukra TAC-rezsim szerinti kezelést kaptak, igazoltan nagyobb a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Leukaemia Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben (TAC) részesülő betegeknél a későn jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel a 4 vagy több pozitív nyirokcsomóval rendelkező betegeknél megfigyelt előny nem volt statisztikailag szignifikáns a betegségmentes túlélés (disease free survival/DFS), illetve az össztúlélés (overall survival/OS) tekintetében, ezért a 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén alkalmazott TAC‑kezelés pozitív előny/kockázat aránya a végső analízis során nem volt teljes mértékben igazolható (lásd 5.1 pont). Idősek Csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre a doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel‑kezelésben részesülő, 70 év feletti betegekre vonatkozóan. Egy háromhetente docetaxel‑kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatakarcinóma vizsgálatban a résztvevők közül 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, 68 beteg volt 75 évesnél idősebb. A háromhetente docetaxel‑kezelésben részesülő betegeknél a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥ 10%‑kal nagyobb volt a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a perifériás ödéma 10%‑kal vagy ezt meghaladó mértékben volt magasabb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. A gyomordaganat vizsgálata során, 300, ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a 3-as fázisú vizsgálatban és 79 beteg a 2-es fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy ennél idősebb volt. Az idősebb betegeknél, a fiatalabb betegekkel összehasonlítva, gyakoribb volt a súlyos mellékhatások előfordulása. Az olyan mellékhatások előfordulási aránya, mint a letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés (ezek minden fokozata) legalább 10%‑kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint a fiatalabb betegek körében. A TCF‑fel kezelt idős betegeket szigorúan monitorozni kell. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján nagy számban jelentettek az infúzió beadásának helyén fellépő késői reakciókat a docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel kapcsolatosan. Bár ezeknek a reakcióknak a mechanizmusa jelenleg nem ismert, a megfigyelések szerint az infúzió beadási helyéhez közel alakulnak ki, több nappal az utolsó docetaxel‑ciklus után, és megjelenésük „égéshez hasonló”. Egyes esetekben vesiculumokról és a vénák hiperpigmentációjáról is beszámoltak. Nem figyeltek meg összefüggést a docetaxel kezelési ciklusok számával, továbbá ismételt expozíció során nem mindig tapasztalták a reakció ismételt jelentkezését. A betegek a legtöbb esetben felépültek, vagy felépülőben voltak a bejelentés idején. Segédanyagok Etanol A Camitotic koncentrátum 400 mg etanolt tartalmaz milliliterenként. Ez a készítmény 51 tf% etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 3200 mg etanolt tartalmaz a 8 ml-es koncentrátumos injekciós üvegenként, ami 82 ml sörrel vagy 34 ml borral megegyező adag. Ez káros az alkoholizmusban szenvedők számára. Figyelembe kell venni továbbá terhes vagy szoptató nőknél, gyermekeknél, valamint az olyan, magas kockázatú csoportoknál, mint a májbetegségben szenvedők vagy az epilepsziás betegek. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

Terhesség A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá patkányokban csökkenti a termékenységet. Egyéb citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a docetaxel is magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt terhesség alatt tilos alkalmazni, kivéve, ha ez egyértelműen indokolt. A docetaxel‑kezelésben részesülő, fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat. Szoptatás A docetaxel lipofil vegyület, de nem ismert, hogy kiválasztódik‑e az anyatejbe. A csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel‑kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. Fogamzásgátlás férfi‑, és nőbetegeknél A kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Termékenység Nem klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően a docetaxel‑kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, továbbá javasolt tanácsot kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, a perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF‑kezelést kell kapnia. Szükség szerint egyéb tüneti kezelés alkalmazandó.

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD 02 Hatásmechanizmus A docetaxel daganatellenes szer, amely hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, és ez a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitális mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumorsejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas intracelluláris koncentrációt ér el, és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezen kívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos - de nem mindegyik - sejtsoron a p-glikoprotein fokozott expresszálására, amelyet a multidrug-rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az egér és emberi transzplantált, előrehaladott tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőkarcinóma Docetaxel doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását az operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinómában szenvedő és ≥ 80% KPS (Karnofsky Performance Scale) Indexű, 18‑70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,4+) alapján történő besorolást követően, 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m² doxorubicin és 500 mg/m² ciklofoszfamid adását követően 1 órával 75 mg/m² docetaxelt (TAC-kar), míg a másik csoport 50 mg/m² doxorubicin adását követően 500 mg/m² fluorouracilt és 500 mg/m² ciklofoszfamidot kapott (FAC-kar). Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bólusban került beadásra az első napon. A G‑CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC-karra került betegek antibiotikum-profilaxisként minden ciklus 5. napjától kezdve 10 napon át, napi kétszer 500 mg per os ciprofloxacint, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén- és/vagy progeszteron-receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC‑kezelésben részesülő betegek 69%‑ánál, ill. a FAC‑kezelést kapók 72%‑ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső analízist végeztek. Az első interim analízist a vizsgálati alanyok felének beválogatását jelző dátum utáni 3. évre tervezték. A második interim analízist 400 betegségmentes túlélés (DFS) összesített nyilvántartásba vételét követően végezték el, ami átlagosan 55 hónap utánkövetést jelentett. A végső analízisre akkor került sor, amikor minden beteg elérte a 10 éves utánkövetési felülvizsgálatot (kivéve azokat, akik már elérték a betegségmentes túlélési státuszt, vagy akiket az utánkövetés során nem lehetett megtalálni). Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS), a másodlagos végpont pedig az összesített túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagosan 96 hónapos tényleges utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC-karhoz képest. 10 év elteltével a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél csökkent a visszaesések száma a FAC‑kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (sorrendben 39%, ill. 45%), ami 6%‑os abszolút kockázatcsökkenést jelentett (p = 0,0043). 10 év elteltével az összesített túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC‑kezelés esetén a FAC‑kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (sorrendben 76%, ill. 69%), ami 7%‑os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelentett (p = 0,002). Mivel a 4 vagy több pozitív nyirokcsomóval rendelkező betegeknél megfigyelt előny nem volt statisztikailag szignifikáns a betegségmentes túlélés (disease free survival/DFS), illetve az összesített túlélés (overall survival/OS) tekintetében, ezért a 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén alkalmazott TAC‑kezelés pozitív előny/kockázat aránya a végső analízis során nem volt teljes mértékben igazolható. Összesítve a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutattak ki a TAC javára, a FAC-kezeléssel szemben. A TAC‑kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

		Betegségmentes túlélés			Összesített túlélés
Beteg-alcsoportok	Betegek száma	Relatív kockázati arány*	95% CI	P =	Relatív kockázati arány*	95% CI	P =
Pozitív nyirok-csomók száma
Összes	745	0,80	0,68‑0,93	0,0043	0,74	0,61‑0,90	0,0020
1‑3	467	0,72	0,58‑0,91	0,0047	0,62	0,46‑0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70‑1,09	0,2290	0,87	0,67‑1,12	0,2746

* az 1-nél kisebb relatív kockázati arány a TAC‑kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és összesített túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC‑kezeléssel összehasonlítva Operábilis, nyirokcsomó-negatív, emlőkarcinómában szenvedő, kemoterápiára alkalmasnak tartott betegek (GEICAM 9805) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőkarcinómában azoknál a nőknél, akik kemoterápiát kaphatnak. 1060 beteget randomizáltak, akik vagy 50 mg/m² doxorubicin és 500 mg/m² ciklofoszfamid után egy órával 75 mg/m² docetaxelt (539 beteg a TAC-karon) vagy 50 mg/m² doxorubicin adását követően 500 mg/m² fluorouracilt és 500 mg/m² ciklofoszfamidot kaptak (521 beteg a FAC-karon) adjuváns kezelésként. Ezek a betegek olyan operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőkarcinómában szenvedtek, amelyek esetében az 1998-as St. Gallen kritérium alapján (tumorméret > 2 cm és/vagy negatív ösztrogén-receptor [ERg], illetve progeszteron-receptor [PR] státusz és/vagy magas hisztológiai/sejtmag-fokozat [2. – 3.] és/vagy 35 év alatti életkor) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bólusban került beadásra az első napon, háromhetenként. A G‑CSF 230 beteg randomizálása után kötelező primer profilaxisként került alkalmazásra a TAC-karon. A 4‑es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés csökkent a G‑CSF‑t primer profilaxisként kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Az utolsó kemoterápiás ciklust követően mindkét kezelési kar ER+ és/vagy PgR+ tumoros betegei naponta egyszer 20 mg tamoxifént kaptak, legfeljebb 5 évig. Adjuváns sugárkezelésben - a terápiát végző intézmény előírásai szerint - a TAC‑kezelést kapó betegek 57,3%‑át, illetve a FAC sémát kapó betegek 51,2%‑át részesítették. Egy elsődleges és egy aktualizált analízist végeztek el. Az elsődleges analízisre akkor került sor, amikor az utánkövetési idő már minden betegnél meghaladta az 5 évet (medián utánkövetési idő 77 hónap). A frissített analízist akkor végezték, amikor minden beteg elérte a 10 éves utánkövetési időnél (medián utánkövetési idő 10 év és 5 hónap) esedékes felülvizsgálatot (a kivételek közé tartoztak azok, akiknél betegségmentes túlélést állapítottak meg, valamint azok, akik előzőleg már nem voltak felkutathatók). Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (disease-free survival [DFS]), a másodlagos végpont pedig az összesített túlélés (overall survival [OS]) volt. A 77 hónapos medián utánkövetési idő elteltével a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélést igazoltak, mint a FAC-karon. A TAC-kezelésben részesülőknél 32%‑kal csökkent a relapszus kockázata a FAC‑terápiát kapókhoz képest (kockázati arány = 0,68; 95% CI: 0,49-0,93; p = 0,01). A 10 év és 5 hónap medián utánkövetési idő leteltével a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél a relapszus kockázata 16,5%‑kal csökkent a FAC‑terápiában részesülőkhöz képest (kockázati arány = 0,84; 95% CI: 0,65‑1,08; p = 0,1646). A betegségmentes túlélés adataiban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség, de még így is a TAC-kar javára mutatkozott pozitív tendencia. A 77 hónapos medián utánkövetési idő elérésekor az összesített túlélés (OS) hosszabb időszak volt a TAC-karon, ahol a TAC‑kezelésben részesült betegek halálozási kockázata 24%‑kal csökkent a FAC‑terápiával összevetve (kockázati arány = 0,76; 95% CI: 0,46-1,26; p = 0,29). Az összesített túlélés megoszlásában azonban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. A 10 év és 5 hónap medián utánkövetési idő elérésekor a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél 9%‑kal csökkent a halálozási kockázat a FAC‑terápiával összehasonlítva (kockázati arány = 0,91; 95% CI: 0,63‑1,32). A túlélési arány 93,7% volt a TAC-, és 91,4% a FAC-karon, az utánkövetés 8. événél, illetve 91,3% a TAC-karon, valamint 89% a FAC-karon az utánkövetés 10. événél. A TAC pozitív előny‑kockázat aránya a FAC‑hoz képest változatlan maradt. A TAC‑kezelést kapó beteg-alcsoporokat az előre meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján értékelték az elsődleges analízis során (77 hónap medián utánkövetési idő elteltével) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoport analízis – Adjuváns‑kezelés a nyirokcsomó-negatív emlőkarcinómában vizsgálat (Intent‑to‑Treat Analízis)

Beteg alcsoport	A betegek száma a TAC-csoportban	Betegségmentes túlélés
		Kockázati arány*	95% CI
Összes	539	0,68	0,49-0,93
1. kor-kategória < 50 év ≥5 0 év	260 279	0,67 0,67	0,43-1,05 0,43-1,05
2. kor-kategória < 35 év ≥ 35 év	42 497	0,31 0,73	0,11-0,89 0,52-1,01
Hormonreceptor-státusz Negatív Pozitív	195 344	0,7 0,62	0,45-1,1 0,4-0,97
Tumorméret ≤ 2 cm >2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43-1,1 0,45-1,04
Szövettani fokozat 1‑es fokozat (beleértve a nem vizsgált fokozatokat is) 2‑es fokozat 3‑as fokozat	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9
Menopauza-státusz Premenopauza Posztmenopauza	285 254	0,64 0,72	0,40-1 0,47-1,12

* az 1-nél kisebb kockázati arány (TAC/FAC) azt mutatja, hogy a TAC hosszabb betegségmentes túlélést biztosít, a FAC-hoz képest. A betegségmentes túlélés feltáró jellegű alcsoport-analíziseit a 2009‑es St. Gallen kemoterápia-kritériumainak megfelelő betegeknél (ITT populáció) végezték el és az alábbi táblázatban foglalták össze:

	TAC	FAC	Kockázati arány (TAC/FAC)	p-érték
Alcsoportok	(n=539)	(n=521)	(95% CI)
A kemoterápia relatív indikációinak való megfelelésa
Nem	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Igen	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5‑fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum; ER= ösztrogén-receptor; PR = progeszteron-receptor ^a ER/PR‑negatív vagy 3‑as fokozat, vagy tumorméret >5 cm A becsült kockázati arányt a Cox arányos kockázati modell alapján állapították meg, ahol faktorként a kezelési csoport szerepelt. Docetaxel-monoterápia Két randomizált, 3-as fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, olyan metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m² docetaxelt kaptak háromhetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m² háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna az összesített túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52%, ill. 37%, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét, ill. 23 hét, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnel kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m² hathetente és 6 mg/m² háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33%, ill. 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az összesített túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két 3-as fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a 2-es fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált 3-as fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze olyan előrehaladott emlőkarcinómás betegeknél, akiknél a korábbi kezelésnek antraciklint kellett volna tartalmaznia. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként 100 mg/m² adagban, egyórás infúzióban, a másik csoport paklitaxel‑kezelést kapott 175 mg/m² adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32%, ill. 25%, p = 0,10) - a docetaxel megnyújtotta a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét, ill. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap, ill. 12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban több (55,4%) 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). Docetaxel doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, 3-as fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, olyan metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m²) docetaxellel (75 mg/m²) (AT-kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m²) ciklofoszfamiddal (600 mg/m²) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. · A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT‑, mint az AC‑karon, p = 0,0138. A progresszióig eltelt középidő 37,3 hét volt az AT‑karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC‑karon (95% CI: 27,4-36,0). · Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT‑karon, mint az AC‑karon, p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT‑karon (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC‑karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT‑karon a súlyos neutropenia (90,0%, ill. 68,6%), lázas neutropenia (33,3%, ill. 10%), fertőzés (8%, ill. 2,4%), hasmenés (7,5%, ill. 1,4%), gyengeség (8,5%, ill. 2,4%) és fájdalom (2,8%, ill. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC‑karon. Más részről, az AC‑karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8%, ill. 8,5%), mint az AT‑karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8%, ill. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%‑os vagy annál nagyobb abszolút csökkenése (13,1%, ill. 6,1%), LVEF 30%‑os vagy annál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% , ill. 1,1%). Toxikus haláleset az AT‑karban egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC‑karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). A European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt, és az utánkövetés során is. Docetaxel trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatizáló emlőkarcinómás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatizáló betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m²) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluoreszcens in situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek, és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH-pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban kerültek összesítésre:

Paraméter	Docetaxel és trasztuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Válaszarány (95% CI)	61% (50-71)	34% (25-45)
A reagálás középideje (hónap) (95% CI)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
A progresszióig eltelt középidő (hónap) (95% CI)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
A túlélés középideje (hónap) (95% CI)	30,52 (26,8-nm)	22,12 (17,6-28,9)

”nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el ¹ teljes analízis csoport („intent-to-treat”) ² A túlélés becsült középideje Docetaxel kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, 3-as fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésében, az előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m² egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m² naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m² egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel+kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A medián túlélés 442 nap volt (docetaxel+kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a vizsgálatvezető értékelése alapján) 41,6% (docetaxel+kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel+kapecitabin-karon volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel+kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül Egy 3-as fázisú vizsgálatban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét, ill. 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m² dózisban adott docetaxel esetén, a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan nagyobb volt a docetaxelkarban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m² dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfinhasználat (p < 0,01), a nemopioid analgetikumok alkalmazása (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az összesített válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. Docetaxel platina-származékokkal kombinációban, előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy 3-as fázisú vizsgálatban 1218, olyan IIIB. vagy IV. stádiumú nem-kissejtes tüdődaganatban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%‑os, vagy annál nagyobb KPS‑sel, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m² egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m² dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban háromhetenként; docetaxel 75 mg/m² egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/ml×perc) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (V) 25 mg/m² 6‑10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon, a ciklus első napján adott 100 mg/m² ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Statisztikai analízis
Összesített túlélés (elsődleges végpont):
A túlélés középideje (hónap)	11,3	10,1	Relatív kockázati arány: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-éves túlélés (%)	46	41	Kezelési különbség: 5,4% [95% CI:-1,1; 12,0]
2-éves túlélés (%)	21	14	Kezelési különbség: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3]
A progresszióig eltelt középidő (hét):	22,0	23,0	Relatív kockázati arány: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Összesített válaszarány (%):	31,6	24,5	Kezelési különbség: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

* A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva és a sztratifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) illesztve, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL‑5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky‑féle teljesítménystátusz változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatakarcinóma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát hormonrefrakter, metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek esetében, randomizált multicentrikus 3-as fázisú vizsgálatban értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS ≥ 60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: · docetaxel 75 mg/m² háromhetente, 10 alkalommal · docetaxel 30 mg/m² 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal · mitoxantron 12 mg/m² háromhetente, 10 alkalommal A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszer 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxelkarban tapasztalható túlélés-növekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karjában tapasztaltakhoz képest. A docetaxel különböző karjainak hatásossági végpontjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze:

Végpont	Docetaxel háromhetente	Docetaxel hetente	Mitoxantron háromhetente
Betegek száma	335	334	337
Medián túlélés (hónap)	18,9	17,4	16,5
95% CI	(17,0-21,2)	(15,7-19,0)	(14,4-18,6)
Relatív kockázati arány	0,761	0,912	—
95% CI	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	—
p-érték†*	0,0094	0,3624	—
Betegek száma	291	282	300
PSA**-válaszarány (%)	45,4	47,9	31,7
95% CI	(39,5-51,3)	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
p-érték*	0,0005	<0,0001	—
Betegek száma	153	154	157
Fájdalom-válaszarány (%)	34.6	31.2	21,7
95% CI	(27,1-42,7)	(24,0-39,1)	(15,5-28,9)
p-érték*	0,0107	0,.0798	—
Betegek száma	141	134	137
Tumorválaszarány (%)	12,1	8.2	6,6
95% CI	(7,2-18,6)	(4,2-14,2)	(3,0-12,1)
p-érték*	0,1112	0,5853	—

^f Sztratifikált log-rank teszt * Statisztikai szignifikancia küszöb = 0,0175 ** PSA: Prosztataspecifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges, hogy bizonyos betegeknél ez előnyt jelentene a háromhetente adott docetaxelhez képest. A globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Gyomor-adenokarcinóma Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot végeztek a docetaxel-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére olyan metasztatizáló gyomor-adenokarcinómában - beleértve a gastroesophagealis junctio adenokarcinómát is - szenvedő betegeknél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m² az első napon) és 5‑fluorouracillal (F) (750 mg/m² naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m² az első napon) történt, vagy ciszplatinnal (100 mg/m² az első napon) és 5‑fluorouracillal (1000 mg/m² naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon, és 4 hét a CF-karon. Az alkalmazott kezelési ciklusok középértéke betegenként a TCF-karban 6 (1 és 16 között), míg a CF-karban 4 volt (1 és 12 között). Elsődleges végpontként a progresszióig eltelt időt értékelték. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt, és szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel járt együtt (p = 0,0201) a TCF-kar javára. A teljes túlélés a mortalitás kockázatának 22,7%‑os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201) a TCF-kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban kerültek összesítésre: A docetaxel hatásossága gyomor-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésében

Végpont	TCF n = 221	CF n = 224
A progresszióig eltelt középidő (hónap)	5,6	3,7
(95% CI)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Relatív kockázati arány	1,473
(95%CI)	(1,189-1,825)
*p-érték	0,0004
A túlélés középideje (hónap)	9,2	8,6
(95%CI)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
2 éves becsült érték (%)	18,4	8,8
Relatív kockázati arány	1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
*p-érték	0,0201
Összesített válaszarány (CR+PR) (%)	36,7	25,4
p-érték	0,0106
Progresszív betegség, mint a legjobb összesített válasz (%)	16,7	25,9

* Nem sztratifikált log-rank teszt A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú, aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF‑kezelés előnyét jelezte, és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF‑kezelésből származó előny a CF‑kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF‑kezelési csoport előnyére. A TCF‑fel kezelt betegek körében hosszabb idő telt el az általános egészségi állapot 5%‑os egyértelmű romlásáig a QLQ‑C30 kérdőív szerint (p = 0,0121), és hosszabb idő telt el a Karnofsky‑féle teljesítménystátusz biztos romlásáig is (p = 0,0088), a CF‑vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki karcinóma · Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Egy 3-as fázisú, multicentrikus, nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej‑ és nyaki squamosus sejtes karcinómában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN‑ben szenvedő, 0‑ás vagy 1‑es WHO teljesítménystátuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A docetaxelkarban lévő betegek 75 mg/m² docetaxel (T), majd 75 mg/m² ciszplatin (P), végül 750 mg/m² 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ tapasztaltak (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%‑os csökkenése). A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek 7 héten át, az intézményi előírásoknak megfelelően (TPF/RT). Az összehasonlító karban lévő betegek 100 mg/m² ciszplatint (P) és 1000 mg/m² 5‑fluorouracilt (F) kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25 %‑os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését minimum 4, maximum 7 héttel követően azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A lokoregionális besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8‑2,0 Gy napi egyszer, 5 napon keresztül, 66‑70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A sebészi eltávolítás megengedett volt a kemoterápiát követően, a sugárterápia előtt vagy után. A TPF-karban szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum-profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként értékelt progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karban kezelt betegek esetén a PF‑karral összehasonlítva (medián PFS: 11,4, ill. 8,3 hónap; p = 0,0042) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A medián teljes túlélés, mely a mortalitási kockázat 28%‑os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karban, mint a PF-karban (medián teljes túlélés: 18,6, ill. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN‑ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat” értékelés)

Végpont	Docetaxel+Cis+5-FU n = 177	Cis+5-FU n = 181
A progressziómentes túlélés középideje (hónap) (95% CI)	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
Korrigált relatív kockázati arány (95% CI) *p-érték	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián túlélés (hónap) (95% CI)	18,6 (15,7-24,0)	14,5 (11,6-18,7)
Relatív kockázati arány (95% CI) **p-érték	0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) (95% CI)	67,8 (60,4-74,6)	53,6 (46,0-61,0)
***p-érték	0,006
A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± sugárterápia] (%) (95% CI)	72,3 (65,1-78,8)	58,6 (51,0-65,8)
***p-érték	0,006
A válasz középideje a kemoterápia ± sugárterápiára (hónap) (95% CI)	n=128 15,7 (13,4-24,6)	n=106 11,7 (10,2-17,4)
Relatív kockázati arány (95% CI) **p-érték	0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel+ciszplatin+5-FU kombinációjának kedvez. * Cox model (az elsődleges daganat helyéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO teljesítménystátuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rank-teszt *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF‑fel kezelt betegek sokkal kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ‑C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A teljesítménystátusz skála szerint - melyet a fej- és nyak alskálájára (PSS-HN) alkalmaztak annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége - lényegesen kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karban szereplő betegek esetén, mint a PF-karban lévőknél. A WHO teljesítménystátusz szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF-kar esetén, mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal. · Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt, 3-as fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték a lokálisan előrehaladott fej‑ és nyaki squamosus sejtes karcinómában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 501, lokálisan előrehaladott SCCHN‑ben szenvedő, 0‑ás vagy 1‑es WHO teljesítménystátuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók, és akiknél cél volt a szervmegtartás. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag túlélési végpontok alapján történt, és a szervmegtartás sikerességét formálisan nem értékelték. A docetaxelkarban szereplő betegek az első napon 75 mg/m² docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 mg/m² ciszplatint (P) 30‑180 perces intravénás infúzió formájában, végül naponta 1000 mg/m² 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1.‑től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT) kemoterápiával kombinált sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karban szereplő betegek 100 mg/m² ciszplatint (P) kaptak az első napon, 30‑180 perces intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m² 5‑fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta az 1.-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg a protokollnak megfelelően (PF/CRT) kemoradioterápiás (CRT) kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától annak 56. napjáig), mindkét kezelési karban szereplő betegek 7 hetes CRT-kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70‑72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető volt a CRT‑kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxelkarban szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként értékelt összesített túlélés (OS) a mortalitás kockázatának 30%‑os csökkenésével (relatív kockázati arány (HR) = 0,70, 95% CI = 0,54-0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log-rank teszt, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (a túlélés középideje: 70,6 , ill. 30,1 hónap), egy átlagosan 41,9 hónapos követési időszak alatt. A másodlagos végpont, a PFS 29%‑os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében, és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF‑re 35,5 hónap és a PF‑re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (HR: 0,71; 95% CI: 0,56-0,90; log‑rank teszt p = 0,004). A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat” értékelés)

Végpont	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 225	Cis+5-FU n = 246
A teljes túlélés középideje (hónap): (95% CI)	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9-51,5)
Relatív kockázati arány: (95% CI) *p-érték	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
A PFS középideje (hónap): (95% CI)	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6-20,2)
Relatív kockázati arány: (95% CI) **p-érték	0,71 (0,56 - 0,90) 0,004
A legjobb összesített válasz a kemoterápiára (CR+PR) (%): (95% CI)	71,8 (65,8-77,2)	64,2 (57,9-70,2)
***p-érték	0,070
A legjobb összesített válasz (CR+PR) a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± kemo-radioterápia] (%) (95%CI)	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
***p-érték	0,209

Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel+ciszplatin+fluorouracil kombinációjának kedvez. * Nem korrigált log rank-teszt ** Nem korrigált log rank-teszt, többszörös összehasonlításhoz nem illesztve *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem illesztve NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a docetaxeltartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőkarcinóma, a nem-kissejtes tüdőkarcinóma, a prosztatakarcinóma, a gyomorkarcinóma és a fej‑ és nyaki karcinóma (amelybe nem tartozik bele a II‑es és III‑as típusú, kevésbé differenciált nasopharyngealis karcinóma) indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett 1-es fázisú vizsgálatokban 20‑115 mg/m²-es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás A 100 mg/m²‑es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazma csúcskoncentrációt észleltek, az ennek megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljestest-clearance középértéke 21 l/óra/m², a dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot ¹⁴C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%‑át, illetve 75%‑át mutatták ki. A radioaktív mennyiség mintegy 80%‑a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszernek csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak az 1-es fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kisszámú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb, mint a normálérték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%‑kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált terápia Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin-metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó 1-es fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (C_max és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance‑e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel-infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával. Ciszplatin és 5‑fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5‑fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon-premedikáció mellett. Prednizon Nem észlelték a prednizonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.