A cisatracurium közepes hatástartamú, nem depolarizáló neuromuscularis blokkoló hatóanyag. Sebészeti műtétek, köztük szívműtétek és más beavatkozások során, valamint az intenzív terápiában alkalmazható. Az általános anaesthesia, valamint az intenzív ellátásban a szedálás kiegészítéseként adható a vázizomzat ellazítása, az intratrachealis intubatio és a gépi lélegeztetés megkönnyítése érdekében.

Cisatracuriummal, atracuriummal vagy benzolszulfonsavval szembeni túlérzékenység.

Intravénás alkalmazásra. Egy ampulla, ill. egy üveg csak egy beteg számára használható. Alkalmazás intravénás bolusban: Adagolás felnőtteknek: Intratrachealis intubáció. Felnőtteknek ajánlott adagja 0,15 mg/ttkg, gyorsan, 5-10 másodperc alatt beadva. Ez a dózis 120 másodperccel a beadás után kiváló feltételeket teremt az intratrachealis intubációhoz. Nagyobb adagok alkalmazásával lerövidíthető a neuromuscularis blokád kialakulásához szükséges idő. Az alábbi táblázat egészséges felnőtteknek opiát tiopentál/fentanil/midazolam) vagy propofol anaesthesia során 0,1-0,4 mg/ttkg dózisban adagolt cisatracurium farmakodinamikai jellemzőinek átlagértékeit mutatja be. A Nimbex Az ana- A 90%-os A maximális A 25%-os kezdő esthesia T1*suppressio T1*.suppressio spontán adagja típusa kialakulásához kialakulásához T1* vissza- (mg/ttkg) szükséges szükséges téréshez idő (perc) idő (perc) szükséges idő (perc) 0,1 Opiát 3,4 4,8 45 0,15 Propofol 2,6 3,5 55 0,2 Opiát 2,4 2,9 65 0,4 Opiát 1,5 1,9 91 *Single twitch reakció, valamint a m. adductor pollicison a nervus ulnaris ingerlésével kiváltható train-of-four reakció első komponense. Enfluran vagy izofluran anaesthesia során akár 15%-kal is meghosszabbodhat a Nimbex kezdő adagjának klinikai hatástartama. Fenntartó adag. A neuromuscularis blokád meghosszabbítható a cisatracurium fenntartó adagjainak alkalmazásával. 0,03 mg/ttkg-os adag kb. 20 perccel nyújtja meg a klinikailag megfelelő mértékű neuromuscularis blokád időtartamát opiát vagy propofol anaesthesiában. További fenntartó dózisok adásával nem érhető el a hatástartam progresszív meghosszabbodása. Az izomtónus spontán visszatérése. A neuromuscularis blokk spontán oldódásának kezdete után az ingerület-átvitel helyreállásának üteme független az alkalmazott dózistól. Az izomtónus 25-ről 75%-ra, ill. 5-ről 95%-ra történő visszatérésének átlagos időtartama opiát vagy propofol anaesthesia alatt 13, ill. 30 perc. A gyógyszerhatás felfüggesztése. A cisatracurium alkalmazásával előidézett neuromuscularis blokk kolinészteráz-bénítók szokásos adagjaival könnyen felfüggeszthető. Átlagosan 13%-os T1-recovery esetén a felfüggesztő szer beadása után kb. 2, ill. 5 perc szükséges az izomerő 25-ről 75%-ra történő, ill. a klinikailag teljes visszatéréséhez (T4-T1 hányados >=˙ 0,7). Adagolás gyermekeknek 1 hónapostól 12 éves korig: Intratrachealis intubáció. Javasolt kezdő adag: 0,15 mg/ttkg, gyorsan, 5-10 másodperc alatt beadva. Ez a dózis 120 másodperccel a beadás után kiváló feltételeket teremt az intratrachealis intubációhoz. Az erre az adagra vonatkozó farmakodinamikai adatokat az alábbi táblázatok tartalmazzák. Ezek az adatok arra utalnak, hogy ha rövidebb időtartamú blokádra van szükség, 0,1 mg/ttkg adaggal,120-150 másodperccel a beadás után hasonló intubációs feltételeket lehet elérni. Gyermekek esetében 1 hónapos és 12 éves kor között a cisatracurium klinikai hatástartama rövidebb, és gyorsabb a spontán visszatérés, mint felnőttekben, azonos anaesthesiás körülmények esetén. A farmakodinamikai jellemzőkben kisebb eltéréseket figyeltek meg az 1-11 hónapos és az 1-12 éves korcsoport között, amelyeket az alábbi táblázatok foglalnak össze. 1-11 hónapos gyermekek A Nimbex Az ana- A 90%-os A maximális A 25%-os kezdő esthesia suppressio suppressio spontán adagja típusa kialakulásához kialakulásához T1 vissza- (mg/ttkg) szükséges szükséges téréshez idő (perc) idő (perc) szükséges idő (perc) 0,15 Halothan 1,4 2,0 52 0,15 Opiát 1,4 2,0 47 1-12 éves gyermekek A Nimbex Az ana- A 90%-os A maximális A 25%-os kezdő esthesia suppressio suppressio spontán adagja típusa kialakulásához kialakulásához T1 vissza- (mg/ttkg) szükséges szükséges téréshez idő (perc) idő (perc) szükséges idő (perc) 0,08 Halothan 1,7 2,5 31 0,1 Opiát 1,7 2,8 28 0,15 Halothan 2,3 3,0 43 0,15 Opioid 2,6 3,6 38 A halothan várhatóan akár 20%-kal fokozhatja a készítmény neuromuscularis blokkoló hatását. Gyermekkorban cisatracurium alkalmazásáról izofluran vagy enfluran anaesthesia során nincs adat, de valószínűleg ezek a narcotikumok is megnyújtják a készítmény klinikai hatástartamát, max. 20%-kal. Fenntartó adag. A neuromuscularis blokád meghosszabbítható a fenntartó adag alkalmazásával. 0,02 mg/ttkg-os dózis kb. 9 perccel nyújtja meg a klinikailag megfelelő mértékű neuromuscularis blokád időtartamát halothan anaesthesiában. További fenntartó dózisok adásával nem érhető el a hatástartam progresszív meghosszabbodása. Az izomtónus spontán visszatérése. A neuromuscularis blokk spontán oldódásának kezdete után az ingerület-átvitel helyreállásának üteme független az alkalmazott dózistól. Opioid vagy halothan anaesthesia során az izomtónus 25%-ról 75%-ra, ill. 5%-ról 95 %-ra történő visszatérésének átlagos időtartama 11, ill. 28 perc. A gyógyszerhatás felfüggesztése. A cisatracurium adásával előidézett neuromuscularis blokk cholinesterase bénítók szokásos adagjaival könnyen felfüggeszthető. Átlagosan 13%-os T1-recovery esetén a felfüggesztő szer beadása után kb. 2, ill. 5 perc szükséges az izomerő 25-ről 75%-ra történő, ill. a klinikailag teljes visszatéréséhez (T4-T1 hányados >= 0,7). Alkalmazása iv. infúzióban: Adagolás felnőtteknek és gyermekeknek 1 hónapostól 12 éves korig: A neuromuscularis blokád cisatracurium infúzióval tartható fenn. Az ajánlott kezdeti infúziós sebesség 3 mcg/ttkg/perc (0,18 mg/ttkg/óra) a 89-99 %-os T1 suppressio helyreállításához, az izomtónus spontán visszatérése esetén. A neuromuscularis blokád stabilizálódásának kezdeti szakaszát követően a betegek zömében elegendő 1-2 mcg/ttkg/perc (0,06-0,12 mg/ttkg/óra) sebességű infúzió az elért hatás fenntartására. Enfluran vagy izofluran anaesthesia során a cisatracurium infúzió sebességének akár 40 %-os csökkentése is szükségessé válhat. Az infúzió sebessége az infúziós oldat cisatracurium koncentrációjától, a neuromuscularis blokád elérni kívánt mértékétől és a beteg testsúlyától függ. A következő táblázat a hígítatlan Nimbex adagolásához nyújt tájékoztatást. Nimbex injekció (2 mg/ml) adagolása infúzióban Gyógyszeradag (mcg/ttkg/perc) Testsúly Infúzió (ttkg) 1,0 1,5 2,0 3,0 sebessége 20 0,6 0,9 1,2 1,8 ml/óra 70 2,1 3,2 4,2 6,3 ml/óra 100 3,0 4,5 6,0 9,0 ml/óra Az infúzió állandó sebességű adagolása nem jár a neuromuscularis blokkoló hatás progresszív fokozódásával vagy csökkenésével. Az infúzió befejezése után a neuromuscularis blokkból a spontán visszatérés hasonló ütemben történik, mint az egyszeri bolusban adott dózist követően. Bár 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem végeztek külön vizsgálatokat, a bolus adagokra vonatkozó farmakodinamikai adatokból extrapolálva valószínű, hogy az infúzió ebben az életkorban is hasonló sebességgel adható. Adagolás újszülötteknek 1 hónapos kor alatt: Újszülöttek számára nincs javasolt adagolás, mivel nem vizsgálták a készítmény alkalmazását ebben a korcsoportban. Adagolás időskorban: Időskorban nem szükséges az adagolás módosítása. Idősekben a cisatracurium farmakodinamikai jellemzői hasonlóak, mint a fiatal felnőttekben, azonban, mint más neuromuscularis blokkolók esetében is, a terápiás hatás kialakulásához szükséges idő valamivel meghosszabbodhat. Adagolás vesekárosodás esetén: Beszűkült veseműködés esetében nem szükséges az adagolás módosítása. A cisatracurium farmakodinamikai jellemzői károsodott veseműködés esetén hasonlóak a normális vesefunkciójú betegekéhez, de valamivel meghosszabbodhat a hatás kialakulásához szükséges idő. Adagolás májkárosodás esetén: Végstádiumú májbetegségben sem szükséges módosítani az adagolást. A készítmény farmakodinamikája ezekben a betegekben hasonló a normális májműködésű betegekéhez, de valamivel hamarabb is kialakulhat a terápiás hatás. Adagolás cardiovascularis betegségekben: A készítményt szívsebészeti műtétek során eredményesen alkalmazták neuromuscularis blokád kialakítására. Súlyos cardiovascularis betegségben gyors bolus injekcióban beadva (5-10 másodperc alatt), a cisatracurium nem váltott ki klinikailag számottevő szív-érrendszeri hatást a vizsgált adagokban (0,4 mg/ttkg adagban sem, ami az ED95 8-szorosa). Adagolása az intenzív terápiában: Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegeknek bolusban és/vagy infúzióban adható. Az infúziót kezdetben 3 mcg/ttkg/perc (0,18/mg/ttkg/óra) sebességgel célszerű adni felnőtt betegeknek. Az egyes betegek dózisszükségletében jelentős különbségek lehetnek, amelyek idővel növekedhetnek vagy csökkenhetnek. Klinikai vizsgálatok során az átlagos infúzió sebesség 3 mcg/ttkg/perc (0,5-10,2 mcg/ttkg/perc - 0,03-0,6 mg/ttkg/óra) volt. Az intenzív terápiában részesülő betegeken tartósan (legfeljebb 6 napon át) alkalmazott cisatracurium után az izomtónus spontán visszatéréséhez szükséges idő átlagosan kb. 50 perc volt. Nimbex Forte injekció (5 mg/ml) adagolása infúzióban Gyógyszeradag (mcg/kg/perc) Testsúly Infúzió (ttkg) 1,0 1,5 2,0 3,0 Sebessége 70 0,8 1,2 1,7 2,5 ml/óra 100 1,2 1,8 2,4 3,6 ml/óra Intenzív osztályon kezelt betegek esetében az izomerő visszatérésének jellemzői függetlenek az infúzió időtartamától. Adagolás hypothermiás szívműtétek során: Nem történtek vizsgálatok cisatracurium injekcióval mesterséges hypothermiában (25-28 Celsius fok között) végzett műtéti beavatkozások során. A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan, a megfelelő műtéti izomrelaxáció fenntartásához ilyen körülmények között, várhatóan elegendő jelentősen csökkentett sebességű infúzióban adagolni.

A klinikai vizsgálatok alatt nem észleltek a cisatracuriumnak tulajdonítható mellékhatásokat. A gyógyszerrel esetleg összefüggésbe hozható mellékhatások gyakorisága 0,5 % alatt volt. Ezek: bőrpír, bőrkiütés, bradycardia, hypotensio, bronchospasmus. Neuromuscularis blokkolók alkalmazását változó súlyosságú anaphylaxiás reakciók követhetik. Nagyon ritkán előfordult súlyos anaphylaxiás reakció olyan betegekben, akik a készítményt egy vagy több anaestheticummal együtt kapták. Intenzív osztályon ápolt, rendkívül elesett állapotú betegekben izomrelaxánsok tartós alkalmazása után olykor előfordult izomgyengeség és/vagy myopathia. E betegek zömét egyidejűleg kortikoszteroidokkal is kezelték. Cisatracuriummal kapcsolatosan csak ritkán észlelték ezeket a mellékhatásokat, és az oki összefüggést nem bizonyították.

A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatásának erősségét és/vagy időtartamát számos gyógyszer befolyásolja. Hatásukat fokozzák: anaestheticumok mint enfluran, izofluran, halothan és ketamin, más nem-depolarizáló neuromuscularis blokkolók, továbbá antibiotikumok (aminoglikozidok, polimixinek, spektinomicin, tetraciklinek, linkomicin és klindamicin), antiarrhythmicumok (propranolol, Ca-csatorna blokkolók, lidokain, prokainamid, kinidin), diuretikumok (furoszemid, valószínűleg a tiazidok, mannitol, acetazolamid), magnézium- és lítiumsók, valamint a ganglionblokkolók (trimetafan, hexametonium). Előzetes tartós phenytoin vagy carbamazepine kezelésben részesülő betegeken az izomrelaxáns hatás csökkenését észlelték. Suxametonium előzetes adása nem befolyásolja a bolus injekcióban adott cisatracurium hatástartamát, sem a szükséges infúzió-sebességet. A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatástartamának megnyújtására adott suxametonium hatására elhúzódó, komlpex blokk alakulhat ki, ami kolinészteráz-bénítókkal nehezen szüntethető meg. Bizonyos gyógyszerek ritkán felszínre hozhatják vagy súlyosbíthatják a latens myasthenia gravist, vagy myastheniás syndromát válthatnak ki, továbbá fokozódhat a betegek érzékenysége a nem-depolarizáló izomrelaxánsokkal szemben. Ilyen gyógyszerek egyes antibiotikumok, béta-blokkolók (propranolol, oxprenolol), antiarrhythmiás szerek (prokainamid, kinidin), antirheumaticumok (klorokin, penicillamin), trimetafan, klorpromazin, szteroidok, fenitoin, litium.

Termékspecifikus szempontok A ciszatrakurium bénítja a légző- és más vázizmok működését, de nincs ismert hatással az éberségre és a fájdalomküszöbre. Óvatosan adandó a ciszatrakurium olyan betegeknek, akik túlérzékenyek voltak más neuromuscularis blokkolókra, mivel neuromuscularis blokkolók között magas arányban (több mint 50%ban) fordult elő keresztérzékenység. A ciszatrakuriumnak nincs jelentős vagolitikus, illetve ganglionblokkoló hatása. Következésképpen a ciszatrakurium nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a szívfrekvenciát, és nem ellensúlyozza a számos anesztetikum mellékhatásaként fellépő, vagy a műtét során vagus stimulációval kiváltott bradycardiát. Myasthenia gravisban vagy egyéb neuromuscularis betegségben szenvedők érzékenysége nagymértékben fokozott a nem-depolarizáló izomrelaxánsokra. Ilyen betegeknek legfeljebb 0,02 mg/kg kezdő adagban ajánlott adni a ciszatrakuriumot. A sav-bázis egyensúly és/vagy az elektrolit-háztartás súlyos zavaraiban fokozódhat vagy csökkenhet a betegek érzékenysége a neuromuscularis blokkolókkal szemben. A ciszatrakurium egy hónapnál fiatalabb újszülöttekben történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, mivel azt nem vizsgálták az ilyen korú betegeknél. A ciszatrakurium hatásait nem vizsgálták olyan betegeknél, akik kórelőzményében malignus hyperthermia szerepel. Azonban malignus hyperthermiára hajlamos sertésekben végzett kísérletek eredményei azt jelzik, hogy a ciszatrakurium nem váltja ki ezt a szindrómát. A ciszatrakuriummal nem végeztek vizsgálatokat indukált hypothermiában (25 – 28 oC) végzett műtéten áteső betegeknél. A megfelelő műtéti izomrelaxáció fenntartásához ilyen körülmények mellett szükséges infúzió beadási sebesség várhatóan jelentősen alacsonyabb. Égési sérülteknél sem tanulmányozták a ciszatrakurium hatásait. Mindazonáltal figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy a ciszatrakurium alkalmazásakor megnőhet a dózisszükséglet és csökkenhet a hatástartam. A Cisatracurium Kabi hypotoniás, és ezért vérkészítmény adásakor nem fecskendezhető a transzfúziós szerelékbe. Intenzív osztályon kezelt betegek Laboratóriumi állatkísérletekben a laudanozin, a ciszatrakurium és az atrakurium metabolitja, nagy dózisban adagolva átmeneti hypotoniát okoz és egyes fajokban cerebralis izgató hatást fejt ki. A legérzékenyebb állatfajokban ezek a hatások hasonló laudanozin plazma-koncentrációk mellett fordultak elő, mint amiket egyes intenzív osztályon kezelt betegeknél figyeltek meg a hosszú időtartamú atrakurium infúziók beadását követően. Összhangban azzal, hogy a ciszatrakuriumot alacsonyabb infúziós sebességgel kell beadni, a plazma laudanozin koncentrációja mintegy egyharmada az atrakurium infúziót követően mért értéknek. Szórványosan észleltek görcsrohamokat olyan intenzív osztályon kezelt betegeknél, akik atrakuriumot vagy más szert kaptak. E betegeknél rendszerint egy vagy több, a görcskészséget fokozó tényezőt lehetett azonosítani (pl. koponyasérülést, hypoxiás encephalopathiát, cerebralis oedemát, vírus-encephalitist, uraemiát). A laudanozin oki szerepét nem bizonyították.

A cisatracurium közepesen hosszú hatástartamú, a vázizomzatra ható, nem-depolarizáló izomrelaxáns, benzilizochinolin származék. Humán vizsgálati tapasztalatok szerint az ED95 8-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó adagban sem vált ki dózisfüggő hisztamin-felszabadulást. Hatásmechanizmus: A cisatracurium a motoneuronok véglemezén található cholinerg receptorokhoz kötődve, kompetitíven gátolja az acetylcholin hatásait, és ezáltal a neuromuscularis ingerületátvitelt. Ez a hatása kolinészteráz-bénítókkal, pl. neostigminnel vagy edrophoniummal könnyen felfüggeszthető. A nervus ulnaris ingerlésére a musculus adductor egyszeri, hirtelen összehúzódását 95 %-ban meggátló átlagos cisatracurium adag (ED95) opiát anaesthesia (tiopenton/fentanil/midazolam) során 0,05 mg/ttkg. Gyermekekben halothan anaesthesia során az ED95 0,04 mg/ttkg.

A cisatracurium bomlása a szervezetben fiziológiás pH és hőmérséklet esetén Hofmann eliminációval (kémiai folyamatban) történik és laudanosin, valamint monokvaterner akrilát metabolit keletkezik. A monokvaterner akrilátot nem-specikfikus plazma észterázok monokvaterner alkohol metabolittá hidrolizálják. A cisatracurium eliminációja javarészt független a szervműködésektől, de metabolitjai főleg a májon és veséken keresztül ürülnek ki a szervezetből. A metabolitoknak nincs neuromuscularis blokkoló hatásuk. Felnőttekben a vizsgált dózistartományban (0,1-0,2 mg/ttkg vagyis az ED95 2-4-szerese) a cisatracurium nem-kompartmentes farmakokinetikai jellemzői függetlenek az adagtól. Populációs farmakokinetikai modellvizsgálatok ezt megerősítették, még 0,4 mg/ttkg dózis (az ED95 8-szorosa) esetén is. Egészséges felnőtteknek műtéti érzéstelenítés során 0,1-0,2 mg/ttkg cisatracuriumot adva, a farmakokinetikai jellemzők a következők voltak: Paraméter Átlagérték-tartomány Clearance 4,7 - 5,7 ml/perc/ttkg Eloszlási térfogat (a steady-state 21 - 161 ml/ttkg koncentráció kialakulása után) Eliminációs felezési idő 22 - 29 perc A cisatracurium idősekben és fiatalokban mért farmakokinetikai jellemzőiben nincsenek klinikai szempontból számottevő különbségek. Az izomerő visszatérésének alakulása is azonos. Egészséges felnőttekben, ill. végstádiumú veseelégtelenségben nincs klinikailag jelentős eltérés a cisatracurium farmakikonetikájában és az izomműködés normalizálódásának jellemzői sem változnak vesekárosodás esetén. Végstádiumú májbetegségben és egészséges felnőttek esetében nincs klinikailag jelentős eltérés a cisatracurium farmakokinetikájában. Májtranszplantációra kerülő betegek és egészséges felnőttek összehasonlító vizsgálatában kisebb eltérés volt a megoszlási térfogatban (+21%) és a clearance-ben (+16%), de a cisatracurium eliminációs felezési ideje azonos volt. Az izomműködés normalizálódása nem változott. Infúzióban alkalmazva a cisatracurium farmakokinetikája hasonló az egyszeri bolus adagok után mérthez. Műtétre kerülő egészséges felnőttekben végeztek farmakokinetikai vizsgálatot: a kezdő adag 0,1 mg/ttkg volt bolusban, amit fenntartó infúzió követett, 89-99%-os T1 suppressio biztosítására. A közepes cisatracurium clearance 6,9 ml/ttkg/perc, az eliminációs felezési idő 28 perc volt. Az izomműködés normalizálódása infúzióban történő adagolás után független az infúzió időtartamától és hasonlóan zajlik le, mint a cisatracurium egyszeri bolusban való adása esetén. A készítményt intenzív terápiában részesülő betegeknek hosszú időn keresztül infúzióban adagolva, ill. egészséges felnőttek műtéti érzéstelenítése során infúzióban vagy egyszeri bolusban adva, a cisatracurium farmakokinetikája hasonló. A közepes clearance 7,5 ml/ttkg/perc, az eliminációs felezési idő 27 perc volt. Az izomműködés normalizálódásának jellemzői függetlenek az infúziós kezelés időtartamától. Intenzív osztályon ápolt, beszűkült vese- vagy májműködésű betegekben magasabbak a metabolit-koncentrációk. Ezek a metabolitok nem okoznak neuromuscularis blokkot.