- A protrombinkomplex alvadási faktorainak szerzett hiányával kapcsolatos vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa, úgymint K‑vitamin‑antagonistával végzett kezelés vagy K‑vitamin‑antagonista túladagolása következtében kialakuló faktorhiány gyors korrekciója. - A K-vitamin‑dependens alvadási faktorok öröklött hiányában kialakuló vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa, amikor a tisztított, specifikus koagulációs faktor‑készítmények nem állnak rendelkezésre.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Disseminált intravascularis coagulopathiában (DIC) protrombinkomplex‑preparátumot kizárólag a consumptiós állapot megszüntetése után szabad alkalmazni. Ismert heparin indukálta thrombocytopenia.

Adagolás Az alábbiak csak általános adagolási irányelvek. A kezelést az alvadási rendellenességek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A szubsztitúciós kezelés dózisa és időtartama a kórképtől, a véralvadási zavar súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az alkalmazott adagot és a gyakoriságot minden beteg esetében egyénileg kell kiszámítani. Az alkalmazás gyakoriságának meghatározásához figyelembe kell venni a protrombinkomplexben lévő alvadási faktorok eltérő féléletidejét (lásd 5.2 pont). Az egyéni adagolás megállapításánál rendszeresen meg kell határozni az adott alvadási faktor plazmában lévő szintjét vagy teljes vizsgálattal a protrombinkomplex mennyiségét (INR ill. Quick‑érték), valamint folyamatosan ellenőrizni kell a beteg klinikai állapotát. Nagyobb sebészeti beavatkozások esetén nélkülözhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása a véralvadási vizsgálatok segítségével (specifikus alvadási faktorok vizsgálata, és/vagy teljes protrombinkomplex‑szintek meghatározása). - K-vitamin‑antagonista-kezelés alatt bekövetkező vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa A dózis függ a kezelés előtti, illetve az elérni kívánt INR-értéktől. A megfelelő Beriplex adag meghatározásához az INR‑mérést közvetlenül a kezelés megkezdése előtt kell elvégezni. Az alábbi táblázatban azok a megközelítő adagok találhatók (az elkészített oldat mennyisége ml/ttkg‑ban és a IX. faktor NE/ttkg‑ban), amelyek ahhoz szükségesek, hogy az INR‑érték a különböző kiindulási szintről normalizálódjon (< 1,3).

Kezelés előtti INR	2,0–3,9	4,0–6,0	> 6,0
Becsült adag ml/ttkg	1	1,4	2
Becsült adag IX. faktor NE/ttkg	25	35	50

Az adagot a testtömeg alapján kell kiszámítani 100 kg-os testtömegig. 100 kg-nál súlyosabb betegek esetén a maximális egyszeri adag (IX. faktor NE) ne haladja meg 2,0‑3,9 INR‑értéknél a 2500 NE-t, 4,0‑6,0 INR‑értéknél a 3500 NE-t és a 6‑nál nagyobb INR‑értéknél az 5000 NE-t. A K‑vitamin‑antagonista-kezelés okozta hemostasis‑zavar korrekciója általában az injekció beadását követően körülbelül 30 perc alatt bekövetkezik. A Beriplex-szel kezelt betegeknél megfontolandó a K‑vitamin egyidejű alkalmazása a K‑vitamin‑antagonisták hatásának gyors csökkentésére, mivel a K‑vitamin hatása 4‑6 órán belül érvényesül. A Beriplex ismételt adását a K‑vitamin‑antagonista-kezelés hatásának gyors csökkentésére a klinikai adatok nem támasztják alá, ezért nem ajánlott. Ezek az ajánlások korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak. A hasznosulás és a hatás ideje eltérő, ezért az INR monitorozása elengedhetetlen a kezelés alatt. - A K-vitamin‑dependens alvadási faktorok veleszületett hiányában kialakuló vérzések kezelése és perioperatív profilaxisa, amikor specifikus koagulációs faktor‑készítmény nem áll rendelkezésre. A protrombinkomplex szükséges adagjának kiszámítása klinikai vizsgálatok adatain alapszik: · testtömeg‑kilogrammonként 1 NE IX. faktor a plazma IX. faktor aktivitását a normál érték 1,3%-ával (0,013 NE/ml) emeli, · testtömeg‑kilogrammonként 1 NE VII. faktor a plazma VII. faktor aktivitását a normál érték 1,7%-ával (0,017 NE/ml) emeli, · testtömeg‑kilogrammonként 1 NE II. faktor a plazma II. faktor aktivitását a normál érték 1,9%‑ával (0,019 NE/ml) emeli, · testtömeg‑kilogrammonként 1 NE X. faktor a plazma X. faktor aktivitását a normál érték 1,8%‑ával (0,018 NE/ml) emeli. Az alkalmazásra kerülő specifikus faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami minden faktornál a WHO aktuális standard készítményére vezethető vissza. A plazmában lévő specifikus faktoraktivitás vagy százalékban (a normál plazmához viszonyítva) vagy NE‑ben fejezhető ki (a specifikus alvadási faktor nemzetközi standardjára vonatkoztatva). Egy Nemzetközi Egység (NE) alvadási faktoraktivitás megfelel a normál humán plazma 1 ml‑ében lévő aktivitásnak. Például, a szükséges X. faktor számítása azon alapszik, hogy testtömeg‑kilogrammonként 1 NE X. faktort adva a plazma X. faktor aktivitása 0,019 NE/ml értékkel emelkedik. A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges egység = testtömeg‑kilogramm [kg] × kívánt X. faktor‑növekedés [NE/ml] × 53 ahol az 53 (ml/ttkg) a becsült hasznosulás reciproka. Figyelembe kell venni, hogy a számítás a K‑vitamin‑antagonistákat kapó betegek adatain alapszik. Az egészséges egyének adatain alapuló számítással a becsült szükséges adag alacsonyabb lehet. Ha az egyéni hasznosulási érték ismert, azt kell használni a számításhoz. Termékspecifikus információk elérhetők a klinikai vizsgálatok eredményeiből, melyeket egészséges önkéntesek (N= 15), valamint a K‑vitamin‑antagonista-kezelés mellett akut, súlyos vérzés miatt vagy perioperatív vérzésprofilaxis céljából kezelt betegek (N= 98, N= 43) bevonásával végeztek (lásd 5.2. pont). Gyermekek és serdülők A Beriplex biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében ellenőrzött klinikai vizsgálatban még nem igazolták (lásd 4.4 pont). Idősek Idősebbeknél (65 év felett) az adagolás és a beadás módja megegyezik az általános ajánlásokkal. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazása előtti feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az oldatot intravénásan kell beadni (nem több mint 8 ml/perc sebességgel*). Az oldatnak tisztának vagy kissé opálosnak kell lennie. * a Beriplex klinikai kipróbálása során a 70 kg-nál kisebb testsúlyú betegek maximum 0,12 ml/kg/perc (kevesebb, mint 8 ml/perc) sebességgel adhatták be.

A biztonságossági profil összefoglalása Nem gyakran allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciókat észleltek, beleértve a súlyos anaphylaxiás reakciókat is (lásd 4.4 pontot). A szubsztitúciós terápia a protrombinkomplex egy vagy több faktorát gátló ellenanyagok kialakulásához vezethet. Ilyen gátló antitestek (inhibitorok) jelenlétére utal a gyenge terápiás válasz. Ilyen esetben útmutatásért, ajánlott felvenni a kapcsolatot egy speciális haemophilia‑központtal. A Beriplex‑ben lévő faktorok elleni antitestekkel rendelkező betegeknél anaphylaxiás reakciókat észleltek. Gyakran a testhőmérséklet emelkedését észlelték. Humán protrombinkomplex alkalmazását követően thromboemboliás események fellépésének kockázata áll fenn (lásd 4.4 pont). A Beriplex mellékhatásainak táblázatos összefoglalása Az alábbi mellékhatások a klinikai kipróbálás adatain, posztmarketing tapasztalatokon valamint tudományos irodalmi adatokon alapulnak. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerek szerinti besorolás alapján részletezi. A gyakorisági adatok a klinikai kipróbálás adatain alapulnak az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Standard Szervrendszeri kategóriák	Mellékhatás	Gyakoriság
Érbetegségek és tünetek és egyéb szervrendszer csoportok (SOC)	Thromboemboliás események*	Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Disseminált intravascularis coagulatio	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi vagy allergiás reakciók	Nem gyakori
	Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás shockot is	Nem ismert
	Ellenanyagok kialakulása	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Testhőmérséklet‑emelkedés	Gyakori

*beleértve a fatális kimenetelű eseteket is A fertőző ágensek átvitelével szembeni biztonságosságról lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők A Beriplex gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

5. A humán protrombinkomplex-készítmények semlegesítik a K-vitamin‑antagonisták hatását, de egyéb gyógyszerek tekintetében nem ismertek kölcsönhatások. Nagy dózisú humán protrombinkomplex-koncentrátummal kezelt betegnél végzett, heparinra érzékeny alvadási vizsgálatok során, figyelembe kell venni a beadott készítmény heparin‑tartalmát.

Kérje ki alvadási rendellenességek kezelésében jártas specialista tanácsát. K-vitamin‑dependens alvadási faktorok szerzett hiánya esetén (pl. K-vitamin‑antagonista‑kezelés indukálta) a Beriplex kizárólag akkor alkalmazandó, ha a protrombinkomplex aktivitásának gyors korrekciójára van szükség, pl. súlyos vérzés vagy sürgős sebészeti beavatkozás esetén. Más esetekben általában elegendő a K-vitamin‑antagonista dózisának csökkentése és/vagy K-vitamin adása. K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben részesülő betegeknél a humán protrombinkomplex‑infúzió súlyosbíthatja az alapbetegségként fennálló hiperkoagulációs állapotot. Bármely K‑vitamin‑dependens koagulációs faktor veleszületett hiánya esetén - amennyiben rendelkezésre áll – elsősorban specifikus tisztított koagulációs faktor‑készítményt kell alkalmazni. Ha allergiás vagy anaphylaxiás reakciók jelentkeznek, a Beriplex alkalmazását azonnal meg kell szüntetni (értsd az injekció megszakítása) és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. A kezelés módja függ a mellékhatás jellegétől és súlyosságától. A shock kezelésére előírt aktuális protokollt kell követni. Mind a szerzett, mind a veleszületett faktorhiányos betegek protrombinkomplex-szel történő kezelése, különösen annak ismétlése esetén, fennáll a thrombosis vagy a disseminált intravascularis coagulopathia kockázata. A rizikó nagyobb lehet izolált VII. faktorhiány kezelése esetén, ugyanis az egyéb, hosszabb féléletidejű, K‑vitamin‑dependens alvadási faktorok akkumulálódhatnak, és a normál értéknél jelentősen magasabb szintek alakulhatnak ki. A humán protrombinkomplex‑készítménnyel kezelt betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, figyelve a disseminált intravascularis coagulopathia, illetve thrombosis jeleit és tüneteit. Ischaemiás szívbetegségben, szívinfarktuson átesett betegekben, májbetegségben szenvedőknél, műtét előtti vagy utáni állapotban, újszülötteknél, illetve azoknál a betegeknél, akiknél thromboembolia vagy disseminált intravascularis coagulopathia vagy egyidejűleg inhibitorhiány kockázata áll fenn, a Beriplex‑et kizárólag óvatosan, szigorú ellenőrzés mellett szabad adni a thromboemboliás szövődmény kialakulásának potenciális veszélye miatt. Minden ilyen esetben mérlegelni kell a Beriplex‑szel történő kezelés várható előnyét és a fent említett szövődmények kialakulásának veszélyét. Disseminált intravascularis coagulopathiában, bizonyos körülmények között szükség lehet a protrombinkomplex alvadási faktorainak pótlására. Erre azonban csak a consumptiós állapot megszűnte (pl. a kiváltó ok kezelése, az antitrombin III szintjének tartós normalizálódása) után kerülhet sor. A K-vitamin-antagonisták hatásának ellensúlyozása miatt a betegek az alapbetegség thromboemboliás kockázatával szembesülnek. Gondos mérlegelés után az antikoagulálást a legrövidebb időn belül folytatni kell. Nemkívánatos reakciók között előfordulhat II. típusú heparin indukálta thrombocytopenia kialakulása (HIT, II. típus). A HIT ismertetőjele a thrombocytaszám 50%-nál nagyobb csökkenése és/vagy új, illetve nem magyarázható thromboemboliás szövődmények előfordulása a heparin‑kezelés alatt. Általában a heparin‑kezelés bevezetését követő 4‑14. napon kezdődik a HIT, de előfordulhat 10 órán belül is a közelmúltban (előző 100 napon belül) heparin‑kezelésben részesült betegeknél. Egyes esetekben, olyan haemophilia B-ben szenvedő betegeknél, akik IX. faktort gátló ellenanyagokkal rendelkeznek és kórelőzményükben allergiás reakció is szerepel, az immuntolerancia kialakítását célzó kezelést követően nephrosis szindrómát észleltek. Újszülöttek K‑vitamin‑hiány okozta perinatalis vérzésének Beriplex‑szel történő kezelésére nincs adat. A Beriplex maximum 343 mg (kb. 15 mmol) nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként. Nátrium‑szegény diéta alkalmazása esetén ezt figyelembe kell venni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy vérplazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására standard módszereket alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is Mindezek ellenére nem zárható ki teljesen az emberi vérplazmából előállított gyógyszerek alkalmazásával a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik az ez idáig ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra. Az alkalmazott eljárások hatékonynak bizonyultak bizonyos burokkal rendelkező vírusok ellen, mint pl. humán immundefficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) és a parvovírus B19 ellen. Humán plazmából készült protrombinkomplex‑készítményekkel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltások (hepatitis A és B ellen) adását. Feltétlenül ajánlott, hogy minden esetben, amikor Beriplex injekciót kap a beteg, a készítmény nevét és gyártási számát rögzítsék, hogy a beteg és a gyártási tétel közötti kapcsolat visszakereshető legyen.

Terhesség és szoptatás 6. A humán protrombinkomplex alkalmazásának biztonságosságát terhesség és szoptatás ideje alatt nem határozták meg. Az állatkísérletek nem alkalmasak a terhességre, embryonalis/foetalis fejlődésre, szülésre vagy postnatalis fejlődésre vonatkozó biztonságosság megítélésére. 7. 8. Ennek megfelelően a humán protrombinkomplex terhességben és a szoptatás idején kizárólag akkor adható, ha az egyértelműen indokolt. 9. Termékenység 10. Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

A túladagolás elkerülése érdekében a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a véralvadást, mivel a protrombinkomplex‑koncentrátum nagy dózisainak használatához (túladagolás) myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulopathia (DIC), vénás thrombosis és tüdőembólia társulhat. Túladagolás esetén a thromboemboliás szövődmények vagy DIC kialakulásának veszélye fokozott az ezen szövődmények szempontjából kockázatnak kitett betegeknél.

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, véralvadási faktorok, a II., VII., IX. és X. faktorok kombinációi. ATC kód: B02B D01 A K-vitamin segítségével, májban szintetizálódó II., VII., IX. és X. alvadási faktorokat együttesen protrombinkomplexnek nevezik. Az alvadási faktorokon kívül a Beriplex tartalmazza a K‑vitamin‑függő protein C és protein S antikoagulánsokat is. A VII. faktor az aktív VIIa. szerin‑proteáz zimogén formája, amely a véralvadás extrinsic kaszkádját beindítja. A szöveti tromboplasztin faktor-VIIa. faktor komplexe aktiválja a IX. és X. faktorokat, melyek IXa. és Xa. faktorrá alakulnak. Az alvadási kaszkád további aktivációja során a protrombin (II. faktor) is aktiválódik és trombinná alakul. A trombin hatására a fibrinogénből fibrin lesz, ami az alvadékképződést eredményezi. A normál trombinképződés elengedhetetlen az elsődleges hemostasis részét képező thrombocyta-funkcióhoz. Izolált, súlyos VII. faktorhiány csökkent trombinképződést és vérzékenységi hajlamot eredményez, a fibrinképződés és a primer hemostasis zavara miatt. Az izolált IX. faktor hiánya okozza az egyik klasszikus haemophiliát (haemophilia B). A II. vagy a X. faktor izolált hiánya nagyon ritka, de súlyos formában a klasszikus haemophiliához hasonló vérzékenységi hajlamot okoz. A további összetevők, az alvadásgátló protein C és protein S szintézise szintén a májban történik. A protein C biológiai aktivitását a protein S, mint kofaktor, felerősíti. Az aktivált protein C akadályozza az alvadást az Va és VIIIa faktorok inaktiválásával. A protein S, mint a protein C kofaktora, segíti az alvadás gátlását. A protein C‑hiány a thrombosis fokozott kockázatával jár együtt. A K‑vitamin‑dependens alvadási faktorok szerzett hiánya alakul ki K‑vitamin‑antagonistákkal végzett kezelés alatt. Súlyos hiány esetén erős vérzési hajlam alakul ki, ami sokkal inkább retroperitonalis és cerebralis vérzésként, nem pedig izom vagy ízületi vérzések formájában jelenik meg. Súlyos májelégtelenség szintén a K‑vitamin‑dependens alvadási faktorok szintjének kimutatható csökkenését és klinikailag jelentős vérzési hajlamot okozhat, melynek oka azonban gyakran összetett, mivel egyidejűleg csökkent mértékű intravascularis coagulatio, alacsony vérlemezkeszám, az alvadásgátlók hiánya és károsodott fibrinolysis van jelen. Humán protrombinkomplex alkalmazása megemeli a K‑vitamin‑dependens alvadási faktorok szintjét a plazmában, és átmenetileg korrigálni tudja az egy vagy több faktor hiányából eredő alvadási rendellenességet.

Farmakokinetikai és in vivo visszanyerési (IVR) adatokat kaptak egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatból (N= 15), valamint súlyosan vérző vagy perioperatív profilaxisban részesülő, K‑vitamin‑antagonistákkal kezelt betegekkel (N= 98, N= 43) végzett két klinikai vizsgálatból. Vizsgálat Egészséges Önkéntesekkel: 15 egészséges önkéntest kezeltek 50 NE/kg Beriplex-szel. Az IVR a plazma mérhető faktor szintjeinek (NE/dl) növekedése, várhatóan a faktor‑infúzió (NE/kg), mint pl. egy Beriplex adag beadását követően. A II., VII., IX., X. faktorok, a Protein C és S inkrementális IVR‑értékeit vizsgálták. A maximális értékek 3 órás időintervallumon belül alakultak ki. Az átlagos egyedi hasznosulási értékek a 0,016 NE/ml IX. Faktor és a 0,028 Protein C értékek között találhatók. A plazma féléletidő és egyedi hasznosulás medián értékeit tartalmazza az alábbi táblázat:

Paraméter	Plazma féléletidő medián értékek (intervallum)/óra	Egyedi hasznosulási értékek (IVR) (NE/ml) / (NE/ttkg)
		Mértani átlag	90% CI†
II. Faktor	60 (25-135)	0,022	(0,020–0,023)
VII. Faktor	4 (2-9)	0,024	(0,023–0,026)
IX. Faktor	17 (10-127)*	0,016	(0,014–0,018)
X. Faktor	31 (17-44)	0,021	(0,020–0,023)
Protein C	47 (9-122)*	0,028	(0,027–0,030)
Protein S	49 (33-83)*	0,020	(0,018–0,021)

† megbízhatósági tartomány * terminális felezési idő; két-kompartmentes modell A Beriplex azonos módon oszlik el és metabolizálódik a szervezetben, mint az endogén II., VII., IX., és X. alvadási faktorok. Az intravénás alkalmazás az jelenti, hogy a készítmény azonnal hozzáférhető; a biológiai hasznosulás arányos a beadott mennyiséggel. Vizsgálat K‑vitamin‑antagonistákkal kezelt súlyosan vérző betegekkel: Az átlagos egyedi hasznosulást (IVR) azon 98 beteg adataiból számolták, akik Beriplex-et kaptak a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés alatti vérzések kezelésére. Az egyedi hasznosulás (IVR) 0,016 NE/ml VII. Faktor és a 0,019 NE/ml Protein C értékek között változott. Vizsgálat K‑vitamin‑antagonistákkal kezelt súlyosan vérző vagy perioperatív vérzésprofilaxisban részesülő betegekkel: Az átlagos egyedi hasznosulást (IVR) azon 43 beteg adataiból számolták, akik Beriplex-et kaptak a K‑vitamin‑antagonista-kezelés alatti vérzések kezelésére vagy perioperatív vérzésprofilaxisra. Az intravénásan alkalmazott 1 NE/kg Beriplex a plazma K‑vitamin‑dependens alvadási faktorok szintjét 0,013‑0,023 NE/ml értékre emelte.