A Cubicin az alábbi fertőzések kezelésére javallott, (lásd 4.4 és 5.1 pont): - Felnőttek és gyermekgyógyászati betegek (1 – 17 éves kor között) komplikált bőr- és lágyrészfertőzései (cSSTI). - Felnőtt betegek Staphylococcus aureus által okozott, jobb szívfelet érintő infektív endocarditise (RIE). A daptomicin alkalmazásáról történő döntéshez ajánlott figyelembe venni a kórokozó antibakteriális érzékenységét, illetve szakértő tanácsát kikérni. Lásd 4.4 és 5.1 pont. - Felnőtt betegek Staphylococcus aureus bacteriaemiája (SAB), ha jobb szívfelet érintő infektív endocarditisszel (RIE) vagy komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekkel (cSSTI) társult. A daptomicin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat (lásd az 5.1 pont). Vegyes fertőzések kezelésében, Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok jelenlétének gyanúja esetén a Cubicin-t megfelelő antibakteriális szerrel (szerekkel) együtt kell adni. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A klinikai vizsgálatokban a daptomicint 30 perces infúzióban alkalmazták a betegeken. Nincs klinikai tapasztalat betegeken a daptomicin 2 perces injekcióként történő alkalmazására vonatkozóan. Ezt az alkalmazási módot csak egészséges önkénteseken vizsgálták. Azonban ugyanannak az adagnak a 30 perces intravénás infúziós alkalmazásával összehasonlítva, nem találtak klinikailag lényeges különbséget a daptomicin farmakokinetikai és biztonságossági profiljában (lásd még 4.8 és 5.2 pont). Adagolás Felnőttek - cSSTI egyidejű Staphylococcus aureus bacteriaemia nélkül: 4 mg/ttkg Cubicin adása 24 óránként egyszer, 7-14 napig vagy a fertőzés megszűnéséig (lásd 5.1 pont). - cSSTI egyidejű Staphylococcus aureus bacteriaemiával: 6 mg/kg Cubicin adása 24 óránként egyszer. A dózis módosítását beszűkült veseműködésű betegeknél lásd alább. A gyógykezelés időtartama az ismert komplikációk kockázatától függően az egyes betegnél 14 napnál hosszabb is lehet. - Staphylococcus aureus által okozott jobb szívfelet érintő infektív endocarditis (RIE) diagnózisa vagy annak gyanúja: 6 mg/ttkg Cubicin adása 24 óránként egyszer. A dózis módosítását beszűkült veseműködésű betegeknél lásd alább. A gyógykezelés időtartama összhangban kell, hogy legyen a rendelkezésre álló hivatalos ajánlásokkal. A Cubicin 0,9%-os nátrium-kloridban, intravénásan kerül beadásra (lásd 6.6 pont). A Cubicin-t nem szabad naponta egynél többször alkalmazni. Beszűkült veseműködés A daptomicin főleg a vesén keresztül ürül. A kevés klinikai tapasztalat miatt (lásd alábbi táblázat és lábjegyzetei) a Cubicin bármilyen fokban beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) beteg esetében csak akkor alkalmazandó, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A kezelésre adott klinikai választ a vesefunkciót és a kreatin-foszfokináz (CPK) -szintet szoros megfigyelés alatt kell tartani minden, bármilyen fokban beszűkült veseműködésű betegnél (lásd még 4.4 és 5.2 pont). Dózismódosítás beszűkült veseműködésű betegeknél indikációk és kreatinin-clearance szerint

Indikáció	Kreatinin-clearance	Ajánlott dózis	Megjegyzés
cSSTI S. aureus	³ 30 ml/perc
bacteriaemia nélkül		4 mg/kg 24 óránként	Lásd 5.1 pont
		egyszer
	< 30 ml/perc	4 mg/kg 48 óránként	(1, 2)
		egyszer
RIE vagy cSSTI
egyidejű S. aureus	³ 30 ml/perc	6 mg/kg 24 óránként	Lásd 5.1 pont
bacteriaemiával		egyszer
	< 30 ml/perc	6 mg/kg 48 óránként	(1, 2)
		egyszer

(1) A dózisintervallum-módosítás biztonságosságát és hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem értékelték még, és az ajánlás önkéntesekkel nyert farmakokinetikai adatokon alapul, és farmakokinetikai modellezési eredményeket is tartalmaz (lásd 4.4 és 5.2 pont). (2) Ugyanaz, az önkéntesekkel nyert farmakokinetikai adatokon alapuló, és farmakokinetikai modellezési eredményeket is tartalmazó dózismódosítás javasolt hemodializáltaknak vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) alatt álló betegeknek. Amikor csak lehetséges, a dialízises napokon a Cubicin-t a dialízis befejezését követően kell beadni (lásd 5.2 pont). Beszűkült májműködés Nincs szükség dózismódosításra, amikor a Cubicin-t enyhe- vagy közepes fokban beszűkült májműködésű betegeknek adják (Child-Pugh B stádium) (lásd 5.2 pont). Súlyosan beszűkült májműködésű (Child-Pugh C stádium) betegekről nincs adat. Ezért ilyen betegeknél a Cubicin-t körültekintéssel kell alkalmazni. Időskorú betegek Az ajánlott dózist kell alkalmazni időskorú betegeknél, kivéve súlyosan beszűkült veseműködés esetében (lásd fenn és 4.4 pont). Komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben szenvedő gyermekgyógyászati betegek (1 - 17 évesek) A komplikált bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő, gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó, életkoron alapuló adagolási rend alább látható.

	Korcsoport	Adagolás	A kezelés időtartama
12 - 17 év		5 mg/kg, 24 óránként egyszer
7	- 11 év	7 mg/kg, 24 óránként egyszer	Legfeljebb 14 nap
2	- 6 év	9 mg/kg, 24 óránként egyszer
1	- < 2 év	10 mg/kg, 24 óránként egyszer

A Cubicin-t 0,9%-os nátrium klorid oldatban, intravénás infúzióban alkalmazzák (lásd 6.6 pont). A Cubicin-t nem szabad gyakrabban alkalmazni, mint naponta egyszer. A kreatin foszfokináz (CPK ) szintet a kezelés megkezdésekor, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (legalább hetente) mérni kell (lásd 4.4 pont). Az egy évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad Cubicin-t adni az újszülött kutyáknál megfigyelt, az izomrendszerre, a neuromuscularis rendszerre és/vagy az idegrendszerre (akár perifériás, akár centrális) gyakorolt potenciális hatások miatt (lásd 5.3 pont). A Cubicin biztonságosságát és hatásosságát Staphylococcus aureus okozta, jobb szívfelet érintő infektív endocarditisben, vagy jobb szívfelet érintő infektív endocarditisszel vagy komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekkel társuló, Staphylococcus aureus okozta bacteriaemiában szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Felnőtteknél a Cubicin-t 30 perces intravénás infúzióban (lásd 6.6 pont) vagy 2 perces intravénás injekcióban (lásd 6.6 pont) kell beadni. 7 - 17 éves gyermekgyógyászati betegeknél a Cubicin-t intravénás infúzióban, 30 perc alatt adják be (lásd 6.6 pont). 1 - 6 éves gyermekgyógyászati betegeknél a Cubicin-t intravénás infúzióban, 60 perc alatt adják be (lásd 6.6 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokban 2011 személy kapott Cubicin-t. Ezekben a vizsgálatokban 1221 személy kapott 4 mg/kg napi dózist, közülük 1108 volt beteg és 113 egészséges önkéntes, 460 személy kapott 6 mg/kg napi dózist, közülük 304 volt beteg és 156 egészséges önkéntes. Nemkívánatos reakciókat (azaz olyan reakciókat, amelyeket a vizsgálatvezető esetlegesen, valószínűleg vagy határozottan a gyógyszer alkalmazásának tulajdonított) azonos gyakorisággal jelentettek a Cubicin-nal és a komparátorral kezelteknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a gyakoriság gyakori [≥ 1/100 - < 1/10]): gombák okozta fertőzések, húgyúti fertőzés, candida fertőzés, anaemia, szorongás, insomnia, szédülés, fejfájás, hypertonia, hypotonia, gastrointestinalis és hasi fájdalom, hányinger, hányás, székrekedés, hasmenés, flatulentia, puffadás és hasi distensio, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett alanin-aminotranszferáz [ALT], aszpartát-aminotranszferáz [AST] vagy alkalikus foszfatáz [ALP]), bőrkiütés, pruritus, végtagfájdalom, emelkedett szérum kreatin-foszfokináz (CPK), az infúzió helyén kialakuló reakciók, láz, gyengeség. Kevésbé gyakran jelentett, de súlyosabb mellékhatások közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók, az eosinophil pneumonia, az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS), az angioödéma és a rhabdomyolysis. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kezelés során és a követési időszakban a leggyakrabban az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak, a következő gyakoriság szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Klinikai vizsgálatokban észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Gyakori:	Gombák okozta fertőzés, húgyúti fertőzés, candida
parazitafertőzések		fertőzés
	Nem	Fungaemia
	gyakori:
	Nem ismert*:	Clostridium difficile-vel összefüggő diarrhoea**
Vérképzőszervi és	Gyakori:	Anaemia
nyirokrendszeri betegségek és	Nem	Thrombocythaemia, eosinophilia, emelkedett
tünetek	gyakori:	nemzetközi normalizált arány (INR)
	Ritka:	Megnyúlt prothrombin idő(PT)
Immunrendszeri betegségek és	Nem ismert*:	Egyedülálló, spontán jelentések formájában
tünetek		manifesztálódó túlérzékenység**, köztük
		angioödéma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel
		járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS), pulmonalis
		eosinophilia, vesiculobullosus bőrkiütés,
		nyálkahártya érintettséggel, valamint oropharyngealis
		duzzanat érzése
	Nem ismert*:	Anaphylaxia**
	Nem ismert*:	Infúziós reakciók, köztük a következő tünetek:
		tachycardia, sípoló légzés, láz, hidegrázás, szisztémás
		bőrpír, vertigo, ájulás és fémes ízérzés
Anyagcsere- és táplálkozási	Nem	Étvágycsökkenés, hyperglykaemia,
betegségek és tünetek	gyakori:	elektrolit-egyensúly hiány
Pszichiátriai kórképek	Gyakori:	Szorongás, insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Gyakori:	Szédülés, fejfájás
tünetek	Nem	Paraesthesia, ízérzészavar, tremor
	gyakori:
	Nem ismert*:	Perifériás neuropathia**
A fül és az egyensúly-érzékelő	Nem	Vertigo
szerv betegségei és tünetei	gyakori:
Szívbetegségek és a szívvel	Nem	Supraventricularis tachycardia, extrasystole
kapcsolatos tünetek	gyakori:
Érbetegségek és tünetek	Gyakori:	Hypertonia, hypotonia
	Nem	Kipirulás
	gyakori:
Légzőrendszeri, mellkasi és	Nem ismert*:	Eosinophil pneumonia1**, köhögés
mediastinalis betegségek és
tünetek
Emésztőrendszeri betegségek	Gyakori:	Emésztőrendszeri és hasi fájdalom, hányinger,
és tünetek		hányás, székrekedés, hasmenés, flatulencia, puffadás,
	Nem	hasi distensio
		Dyspepsia, glossitis
	gyakori:
Máj- és epebetegségek, illetve	Gyakori:	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények2
tünetek		(emelkedett alanin-aminotranszferáz [ALT],
		aszpartát-aminotranszferáz [AST] vagy alkalikus
	Ritka:	foszfatáz [ALP])
		Sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori:	Bőrkiütés, pruritus
betegségei és tünetei	Nem	Urticaria
	gyakori:
	Nem ismert*:	Akut generalizált exanthemás pustulosis

A csont- és izomrendszer,	Gyakori:	Végtagi fájdalom, emelkedett szérum
valamint a kötőszövet	Nem	kreatin-foszfokináz (CPK)2
betegségei és tünetei		Myositis, emelkedett myoglobin-szint,
	gyakori:	izomgyengeség, izomfájdalom, arthralgia, emelkedett
		szérum laktát-dehidrogenáz (LDH)
	Nem ismert*:	Rhabdomyolysis3 **
Vese- és húgyúti betegségek	Nem	Beszűkült veseműködés, beleértve a
és tünetek	gyakori:	veseelégtelenséget is, emelkedett szérum
		kreatininszint
A nemi szervekkel és az	Nem	Vaginitis
emlőkkel kapcsolatos	gyakori:
betegségek és tünetek
Általános tünetek, az	Gyakori:	Az infúzió helyén kialakuló reakció, láz, gyengeség
alkalmazás helyén fellépő	Nem	Fáradtság, fájdalom
reakciók	gyakori:

* Forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy bizonytalan méretű populációból, ezért gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni, így ezeket a „nem ismert” gyakorisági kategóriába sorolták. ** Lásd 4.4 pont. 1 Bár a daptomicinnel társult eosinophil pneumonia pontos előfordulási gyakorisága nem ismert, a mai napig a spontán jelentések jelentési gyakorisága nagyon alacsony (< 1/10 000). 2 Az emelkedett CPK-szinttel és izomtünetekkel járó myopathiás esetek egy részében a betegeknél emelkedett transzaminázszintek is jelentkeztek. Ez a transzaminázszint-emelkedés valószínűleg a harántcsíkolt izmokra gyakorolt hatásokkal függött össze. A transzaminázszint-emelkedések többsége 1-3. fokú toxicitás volt, és a kezelés abbahagyásával megszűnt. 3 Amikor a megítéléshez szükséges, beteggel kapcsolatos klinikai információk rendelkezésre álltak, az esetek megközelítőleg 50%-a olyan betegeknél jelentkezett, akiknek meglévő beszűkült veseműködésük volt, vagy olyanoknál, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kaptak, amelyekről ismert, hogy rhabdomyolysist okoznak. A daptomicin 2 perces intravénás injekcióban történő alkalmazásának biztonságossági adatai két, egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatból származnak. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a daptomicin mindkét alkalmazási módja, a 2 perces intravénás injekció és a 30 perces intravánás infúzió, hasonló biztonságossági és tolerálhatósági profilt mutatott. Nem volt lényeges különbség a lokális tolerálhatóság vagy a mellékhatások gyakoriságában és természetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A daptomicint a citokróm P450 enzimrendszer (CYP450) alig vagy egyáltalán nem metabolizálja. Nem valószínű, hogy a daptomicin gátolni vagy serkenteni fogja a P450 rendszer által metabolizált gyógyszerek metabolizmusát. A Cubicin esetén interakciós vizsgálatokat aztreonámmal, tobramicinnel, warfarinnal és probeneciddel végeztek. A daptomicinnek nincs hatása a warfarin vagy a probenecid farmakokinetikájára, és ezek a gyógyszerek sem változtatják meg a daptomicin farmakokinetikáját. Az aztreonám nem változtatta meg jelentősen a daptomicin farmakokinetikáját. Noha egy 30 perces intravénás infúzióban adott 2 mg/kg-os Cubicin dózis együttes alkalmazása alatt kis változásokat észleltek a daptomicin és a tobramicin farmakokinetikájában, ezek a változások nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A Cubicin engedélyezett dózisa mellett a daptomicin és a tobramicin közti kölcsönhatás nem ismert. Elővigyázatosság szükséges, ha a Cubicin-t tobramicinnel együtt adják. A Cubicin és warfarin együttes alkalmazásával szerzett tapasztalat korlátozott. A Cubicin-t a warfarinon kívül más antikoagulánsokkal nem vizsgálták. A Cubicin-t és warfarint kapó betegeknél az antikoaguláns aktivitást a Cubicin-kezelés megkezdése után az első néhány napban monitorozni kell. Kevés tapasztalat van a daptomicin olyan egyéb gyógyszerekkel való együttadásáról, amelyek myopathiát válthatnak ki (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok). Néhány esetben azonban kifejezetten emelkedett CPK-szinteket és rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik egy ilyen gyógyszert szedtek a Cubicin-nel egyidőben. Ezért ha lehetséges, a Cubicin-kezelés alatt javasolt a myopathiát okozható egyéb gyógyszerek adagolásának ideiglenes felfüggesztése, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, a CPK-szinteket a heti egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulásának észlelése érdekében. Lásd 4.4, 4.8 és 5.3 pont. A daptomicin főleg renális filtráció útján ürül, és ezért plazmaszintjei megemelkedhetnek a renális filtrációt csökkentő gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok] és COX-2 inhibitorok) együttadása esetén. Emellett a farmakodinamikai interakciók lehetősége is felmerül az együttadás ideje alatt, az additív renális hatásokból következően. Ezért körültekintésre van szükség a daptomicin olyan más gyógyszerrel való együttadásakor, amely ismerten csökkenti a renális filtrációt. A forgalombahozatalt követő ellenőrzés alatt kölcsönhatásokról számoltak be a daptomicin és bizonyos, PI/INR (protrombin idő/international normalised ratio) vizsgálatokban alkalmazott reagensek között. Ez a kölcsönhatás a protrombin idő fals megnyúlásához és az INR-szint emelkedéséhez vezetett. Ha daptomicinnel kezelt betegeknél megmagyarázhatatlan PI/INR emelkedést észlelnek, gondolni kell a laboratóriumi vizsgálat során felléphető in vitro reakció lehetőségére. Csökken a téves eredmények lehetősége, ha a PI vagy INR vizsgálatokhoz akkor veszik le a vérmintákat, amikor a daptomicin plazmakoncentrációja a mélyponthoz közelít (lásd 4.4 pont).

Általános tudnivalók Ha a Cubicin-kezelés megkezdése után más fertőző gócot állapítottak meg, mint cSSTI vagy RIE, megfontolandó olyan alternatív antibakteriális kezelés indítása, amely hatásosnak bizonyult az adott típusú fertőzés(ek) kezelésében. Anaphylaxia/túlérzékenységi reakciók A Cubicin mellett anaphylaxiás/túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha a Cubicin-ra allergiás reakció alakul ki, alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Pneumonia Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a Cubicin nem hatékony a pneumonia kezelésében. Ezért a Cubicin pneumonia kezelésére nem javallt. Staphylococcus aureus okozta RIE A klinikai adatok a Cubicin Staphylococcus aureus okozta RIE kezelésére vonatkozóan 19 betegre korlátozódnak (lásd „Klinikai vizsgálatokból nyert információk” az 5.1 pontban). A Cubicin hatásossága műbillentyűt érintő fertőzés vagy Staphylococcus aureus okozta bal szívfelet érintő infektív endocarditises betegek esetében nem bizonyított. Mélyen elhelyezkedő fertőzések Mélyen elhelyezkedő fertőzések esetén a szükséges műtéti beavatkozást (pl. debridement, a protézis eltávolítása, billentyűcsere) késedelem nélkül el kell végezni. Enterococcus fertőzések Nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy bármilyen következtetést lehessen levonni a Cubicin enterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalis és az Enterococcus faecium okozta fertőzések elleni lehetséges klinikai hatásosságát illetően. Azonkívül a bacteriaemiával járó vagy anélküli enterococcus fertőzések kezelésére esetleg alkalmas daptomicin adagolási rendet nem állapították meg. A daptomicin-kezelés sikertelenségét jelentették az olyan enterococcus fertőzésekben, amelyek legtöbbször bacteraemiával jártak együtt. A kezelés sikertelensége néhány esetben csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan daptomicin-rezisztens organizmusok kiszelektálódásával állt összefüggésben (lásd 5.1 pont). Nem érzékeny mikroorganizmusok Az antibakteriális szerek alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok túlszaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés alakul ki, akkor megfelelő intézkedéseket kell tenni. Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenés A Cubicin mellett Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenésről (Clostridium difficile-associated diarrhoea; CDAD) számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha CDAD-re van gyanú vagy az beigazolódik, akkor lehet, hogy a Cubicin adását abba kell hagyni, és ha az klinikailag indokolt, megfelelő kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatások gyógyszerekkel/laboratóriumi vizsgálatokkal A prothrombin idő (PT) hamis megnyúlását és a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését észlelték, amikor bizonyos rekombináns thromboplastin reagenseket használtak fel a vizsgálathoz (lásd még 4.5 pont). Kreatin-foszfokináz és myopathia Izomfájdalommal és/vagy izomgyengeséggel társuló, emelkedett plazma kreatin-foszfokináz (CPK; MM izoenzim) -szintekről, valamint myositis, myoglobinaemia és rhabdomyolysis eseteiről számoltak be Cubicin-terápia során (lásd még 4.5, 4.8 és 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban az izomtünetekkel nem társuló szérum CPK-szint kifejezett emelkedése (a normálérték felső határának [ULN] az ötszöröse fölé) gyakrabban fordult elő a Cubicin-nel kezelt betegeknél (1,9%) mint azoknál, akik komparátor gyógyszert kaptak (0,5%). Ezért az alábbiak javasoltak: • A szérum CPK-szint mérése a kezelés megkezdésekor, és ezt követően szabályos időközökben (legalább hetente egyszer) a kezelés során, minden betegnél. • A CPK-értéket gyakrabban (pl. 2-3 naponta, legalább a kezelés első két hetében) kell ellenőrizni olyan betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a myopathia kialakulásának a kockázata. Például bármely fokban beszűkült veseműködésű betegek (kreatinin-clearance < 80 ml/perc; lásd még 4.2 pont), beleértve a hemodializált és CAPD-en lévőket, és a myopathiával összefüggésbe hozható egyéb gyógyszereket (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok, fibrátok és ciklosporin) szedő betegek. • Nem zárható ki, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a CPK-érték meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a daptomicin terápia további CPK-szint emelkedést okoz. A daptomicin terápia beindításakor ezt figyelembe kell venni, és daptomicin alkalmazása esetén ezeket a betegeket gyakrabban kell ellenőrizni, mint heti egy alkalom. • A Cubicin-t nem szabad olyan betegeknek adni, akik más, myopathiával összefüggésbe hozható gyógyszert szednek, kivéve akkor, ha a gyógyszerrel elérhető előnyök meghaladják a kockázatokat. • A kezelés tartama alatt a betegeknél rendszeresen figyelni kell a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulására. • Ha egy betegnél váratlan izomfájdalom, nyomásérzékenység, izomgyengeség vagy izomgörcs alakul ki, CPK-értékét kétnaponként kell ellenőrizni. Ismeretlen eredetű izomfájdalom fellépése esetén meg kell szakítani a Cubicin-kezelést, ha a CPK-szint meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét. Perifériás neuropathia Az olyan betegeket, akiknél a Cubicin-kezelés alatt perifériás neuropathiára utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a daptomicin kezelés felfüggesztését (lásd 4.8 és 5.3 pont). Gyermekek és serdülők Az egy évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad Cubicin-t adni az izomrendszerre, a neuromuscularis rendszerre és/vagy az idegrendszerre (akár perifériás, akár centrális) gyakorolt potenciális hatások miatt, amiket újszülött kutyáknál figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Eosinophil pneumonia A Cubicin-t kapó betegeknél eosinophil pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Cubicin-nel összefüggésben jelentett legtöbb esetben a betegeknél láz, hypoxiás légzési elégtelenséggel járó dyspnoe, valamint diffúz pulmonalis infiltrátumok alakultak ki. Az esetek többsége több, mint 2 hét Cubicin-kezelés után történt, és a Cubicin leállításakor és szteroid kezelés elkezdésekor javult. Ismételt expozíciókor az eosinophil pneumonia visszatéréséről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél a Cubicin-kezelés alatt ilyen panaszok és tünetek alakulnak ki, azonnal orvosi vizsgálatot kell végezni, szükség esetén a bronchoalveolaris mosást is beleértve, hogy az egyéb okok (pl. bakteriális fertőzés, gombafertőzés, paraziták, más gyógyszerek) kizárásra kerüljenek. A Cubicin adását azonnal fel kell függeszteni, és szisztémás szteroidkezelést kell kezdeni, ha az indokolt. Beszűkült veseműködés A Cubicin-kezelés alatt beszűkült veseműködés fellépését jelentették. A súlyosan beszűkült veseműködés maga is elősegítheti a daptomicin-szintek emelkedését, ami fokozhatja a myopathia kialakulásának a kockázatát (lásd fenn). Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/perc, a Cubicin dózis adagolási intervallumát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). A dózisintervallum-módosítás biztonságosságát és hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem értékelték még, és az ajánlás főként farmakokinetikai modellezési adatokon alapul. Ezeknél a betegeknél a Cubicin csak akkor alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A Cubicin-t körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a Cubicin-kezelés elkezdése előtt már fennáll bizonyos fokban beszűkült veseműködés (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Javasolt a vesefunkció rendszeres monitorozása (lásd még 5.2 pont). Emellett a vesefunkció rendszeres monitorozása egy potenciálisan nephrotoxikus szer egyidejű alkalmazása esetén is javasolt, tekintet nélkül a beteg vesefunkciójának korábbi állapotára (lásd még 4.5 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetén, akiknek a testtömeg-indexe (BMI) meghaladta a 40 kg/m2 értéket, de a kreatinin-clearance-ük a 70 ml/perc érték felett volt, jelentősen emelkedett a daptomicin AUC0-∞ értéke (az átlagos érték 42% -kal magasabb volt) a nem túlsúlyos, összeillő kontroll-alanyokhoz viszonyítva. Nincs elegendő adat a daptomicin biztonságosságáról és hatékonyságáról jelentősen túlsúlyos betegek kezelésében, és ezért elővigyázatosság szükséges. Jelenleg azonban nem bizonyított, hogy dóziscsökkentésre lenne szükség (lásd 5.2 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A daptomicinnel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat, a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Cubicin alkalmazása nem javallt terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben, pl. ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat. Szoptatás Egyetlen humán esettanulmányban a Cubicin-t napi 500 mg-os dózisban, 28 napig naponta adták intravénásan egy szoptató anyának, és a beteg anyatejéből 24 órán keresztül mintákat gyűjtöttek a 27. napon. Az anyatejben mért legmagasabb daptomicin-koncentráció 0,045 mikrogramm/ml volt, ami alacsony koncentráció. Következésképpen további tapasztalatok megszerzéséig a szoptatást fel kell függeszteni, ha a Cubicin-t szoptató nőknek adják. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a daptomicin hatásáról a termékenységre vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). Túladagolás Túladagolás esetén szupportív terápia javasolt. A daptomicin hemodialízissel (a beadott dózis kb. 15%-a távozik 4 óra alatt) vagy peritoneális dialízissel (a beadott dózis kb. 11%-a távozik 48 óra alatt) lassan távozik a szervezetből.

Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás használatra, Egyéb antibiotikumok, ATC kód: J01XX09 Hatásmechanizmus A daptomicin egy természetes ciklikus lipopeptid termék, amely csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat. A növekvő és stacionárius fázisban levő baktériumok sejtmembránjaihoz kötődve (kalcium ionok jelenlétében) fejti ki hatását, depolarizáció, illetve gyors protein-, DNS- és RNS-szintézis gátlás előidézésével. Ennek következtében a baktériumsejt elhal, elhanyagolható mértékű sejtlízis mellett. Farmakokinetikai/farmakodinamikai összefüggések A daptomicin gyors, koncentráció-függő baktericid hatással van a Gram-pozitív organizmusokra in vitro és in vivo állatmodelleken. Állatmodelleken az AUC/MIC és Cmax/MIC korrelál a hatékonysággal és előrejelzett baktérium-pusztító hatással in vivo, a naponta egyszeri 4 mg/ttkg, illetve 6 mg/ttkg humán dózisnak megfelelő egyszeri dózisoknál. Rezisztencia-mechanizmusok A daptomicinre csökkent érzékenységű törzseket jelentettek különösen nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegeknél és/vagy hosszabb időn át történő alkalmazást követően. Nevezetesen, a kezelés sikertelenségét jelentették Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis vagy Enterococcus faecium fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a bacteriaemiás betegeket is, amely csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan daptomicin-rezisztens organizmusok kiszelektálódásával állt összefüggésben. A daptomicin-rezisztencia mechanizmusa(i) nem teljesen ismert(ek). Töréspontok Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a következő minimális gátló koncentráció (MIC) töréspontokat állapította meg staphylococcusok és streptococcusok (kivétel: S. pneumoniae) számára: Érzékeny ≤ 1 mg/l és Ellenálló > 1 mg/l. Érzékenység Bizonyos fajok rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változik, ezért ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, mely miatt a kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses. Általában érzékeny fajok Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koaguláz-negatív staphylococcusok Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* G csoportú streptococcusok Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Természetüknél fogva ellenálló organizmusok Gram-negatív organizmusok * olyan fajok, amelyek ellen a szer hatása kielégítően bebizonyosodott klinikai vizsgálatok során. Klinikai hatásosság és biztonságosság A komplikált bőr- és lágyrészfertőzések kezelését értékelő két klinikai vizsgálatban a Cubicin-nel kezelt betegek 36% -a felelt meg a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) kritériumainak. A leggyakrabban kezelt fertőzés-típus a sebfertőzés volt (a betegek 38%-a), míg a betegek 21%-ánál jelentős tályogok álltak fenn. A Cubicin alkalmazásának eldöntésekor figyelembe kell venni a kezelt betegpopuláció ezen korlátait. Egy randomizált, kontrollos, nyílt, 235 Staphylococcus aureus bacteriaemiás (azaz legalább egy Staphylococcus aureus pozitív hemokultúra az első dózis alkalmazása előtt) betegen végzett vizsgálatban 120 Cubicin-nel kezelt betegből 19 felelt meg a RIE kritériumainak. Ebből a 19 betegből 11 volt meticillin-érzékeny és 8 meticillin-rezisztens Staphylococcus aureusszal fertőzött. A RIE-betegek eredményességi arányát az alábbi táblázat mutatja.

Populáció	Daptomicin	Komparátor	Különbség az
			eredményességben
	n/N (%)	n/N (%)	Érték (95% CI)
ITT (intention to treat = kezelni
szándékozott) populáció
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6, 31,3)
PP (per protocol = a protokoll
szerint kezelt) populáció
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7, 44,7)

Perzisztáló vagy kiújuló Staphylococcus aureus fertőzés miatti terápiás sikertelenség a Cubicin esetén 19/120 (15,8%) esetben, a vankomicin esetén 9/53 (16,7%) esetben és a staphylococcus elleni félszintetikus penicillinnel kezelt betegeknél 2/62 (3,2%) esetben fordult elő. Ezek között a sikertelen esetek között volt hat Cubicin-nel, illetve egy vankomicinnel kezelt Staphylococcus aureus-szal fertőzött beteg, akiknél a kezelés folyamán vagy azt követően emelkedett daptomicin MIC-értékek alakultak ki (lásd fentebb: „Rezisztencia-mechanizmusok”). A perzisztáló vagy kiújuló Staphylococcus aureus fertőzésben sikertelenül kezelt betegek többségének mély fertőzése volt, és nem történt meg náluk a szükséges sebészi beavatkozás. A daptomicin biztonságosságát és hatásosságát Gram pozitív kórokozók okozta komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben szenvedő, 1 - 17 éves gyermekgyógyászati betegeknél értékelték (Vizsgálat: DAP-PEDS -07-03). A betegek fokozatosan, jól meghatározott korcsoportokban kerültek bevonásra, és az alábbiak szerint életkorfüggő dózisokat kaptak, naponta egyszer legfeljebb 14 napig: • 1. korcsoport (n=113): 12 - 17 évesek, 5 mg/kg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon kezelve (standard-of-care – SOC) • 2. korcsoport (n=113): 7 - 11 évesek, 7 mg/kg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon kezelve • 3. korcsoport (n=125): 2 - 6 évesek, 9 mg/kg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon kezelve • 4. korcsoport (n=45): 1 - < 2 évesek, 10 mg/kg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon kezelve A DAP-PEDS-07-03-vizsgálat elsődleges célja a kezelés biztonságosságának felmérése volt. A másodlagos célok közé tartozott az intravénás daptomicin életkorfüggő dózisai hatásosságának vizsgálata, a szokásos módon történő kezeléssel összehasonlítva. A legfontosabb hatásossági végpont a szponzor által meghatározott klinikai kimenetel a gyógyulás vizsgálatakor (test-of-cure - TOC), amit egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő orvos igazgató állapított meg. A vizsgálatban összesen 389 beteget kezeltek, köztük 256 olyan beteget, akik daptomicint kaptak, és 133 olyan beteget, akik a szokásos módon voltak kezelve. Az összes populációban a klinikai siker aránya hasonló volt a daptomicint és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás karok esetén, ami alátámasztja az ITT populációban (intention to treat = kezelni szándékozott) végzett elsődleges hatásossági analízist. A szponzor által meghatározott klinikai kimenetelek összefoglalása gyógyulás vizsgálatakor

		Klinikai siker
		DAP	SOC
		n/N (%)	n/N (%)	%-os különbség
	Intent-to-treat	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
	Módosított intent-to-treat	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
	Klinikailag értékelhető	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
	Mikrobiológiailag értékelhető (ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

A teljes terápiás válaszadási arány szintén hasonló volt a daptomicin és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás karokon az MRSA, MSSA és Streptococcus pyogenes okozta fertőzések esetén (lásd az alábbi táblázatot, ME populáció). A válaszadási arány mindkét terápiás kar esetén egyaránt > 94% volt, ezekre a gyakori kórokozókra vonatkozóan. A teljes terápiás válasz összefoglalása, a kiindulási kórokozó típusa szerint (ME populáció):

	Sikerarány a
Kórokozó		n/N (%)
	Cubicin	Komparátor
Meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MSSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

^a A klinikai sikert („gyógyulás” vagy „javult” klinikai válaszreakció) és a mikrobiológiai sikert („eradikált” vagy „feltehetően eradikált” patogénszint válaszreakció) elérő betegeket teljes terápiás sikerként osztályozták.

Egészséges önkéntesekben napi egyszeri 4-12 mg/kg-os adag, 14 napon keresztül, 30 perces intravénás infúzióban történő alkalmazása mellett a daptomicin farmakokinetikája általában lineáris és időtől független. Az egyensúlyi gyógyszerszint (steady state) a harmadik napi dózissal alakul ki. A daptomicin 2 perces intravénás injekcióban történő alkalmazása szintén dózisarányos farmakokinetikát mutatott a jóváhagyott 4-6 mg/kg terápiás dózistartományban. Összehasonlítható expoziciót (AUC és Cmax) mutattak ki egészséges alanyokban a daptomicin 30 perces intravénás infúzióban vagy 2 perces intravánás injekcióban történő alkalmazását követően. Állatokban végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az orálisan adott daptomicin nem szívódik fel jelentős mértékben. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a daptomicin eloszlási térfogata egészséges felnőtt egyéneknél körülbelül 0,1 l/kg volt, és a dózistól független. A patkányokkal végzett, szöveti eloszlást értékelő vizsgálatok azt mutatták, hogy a daptomicin egyszeri és többszöri dózisokat követően csak minimális mértékben hatol át a vér-agy gáton, illetve a placentáris barrieren. A daptomicin reverzibilisen kötődik a humán plazmafehérjékhez, koncentrációtól függetlenül. Daptomicinnel kezelt egészséges önkéntesekben és betegekben az átlagos fehérje-kötődés 90% körül volt, beszűkült veseműködés fennállásakor is. Biotranszformáció In vitro vizsgálatokban a daptomicint a humán máj mikroszómák nem matabolizálták. Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a daptomicin nem gátolja vagy nem indukálja az alábbi humán citokróm P450 izoenzimek aktivitását: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Nem valószínű, hogy a daptomicin gátolni vagy serkenteni fogja a P450 rendszer által metabolizált gyógyszerek metabolizmusát. 14C-daptomicin egészséges felnőtteknek adott infúziója után a plazma radioaktivitás a mikrobiológiai assay-vel meghatározott koncentrációhoz hasonló volt. A vizeletben inaktív metabolitokat mutattak ki, az összes radioaktív koncentráció és a mikrobiológiailag aktív koncentráció különbsége által meghatározott mennyiségben. Egy különálló vizsgálatban nem észleltek metabolitokat a plazmában, valamint kis mennyiségben három oxidatív metabolitot és egy, nem azonosított vegyületet mutattak ki a vizeletben. A metabolizmus helyét nem határozták meg. Elimináció A daptomicin főleg a veséken át ürül. A probenecid és daptomicin együttes alkalmazása nincs hatással a daptomicin farmakokinetikájára az emberben, ami arra enged következtetni, hogy a daptomicinnek csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nincs aktív tubuláris szekréciója. Intravénás alkalmazást követően a daptomicin plazma clearance-e körülbelül 7-9 ml/óra/kg, vese clearence-e pedig 4-7 ml/óra/kg. Egy radioaktívan jelölt gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatban a beadott dózis 78%-át mutatták ki a vizeletben a teljes radioaktivitás alapján, míg a vizeletben kimutatott változatlan daptomicin a beadott dózis mintegy 50%-át tette ki. A radioaktívan jelölt gyógyszer 5%-a ürült a székletben. Speciális populációk Időskorú betegek Idős betegeknél (≥ 75 éves) egyszeri, 4 mg/kg-os adag Cubicin 30 perc alatt történő intravénás adása után a daptomicin átlagos teljes clearance-e megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb volt, és az átlagos AUC0- ∞ mintegy 58%-kal magasabb volt az egészséges, fiatal (18-30 éves) alanyoknál észlelthez képest. A Cmax-ban nem volt különbség. Az a legvalószínűbb, hogy az észlelt különbség a veseműködés geriátriai populációban megfigyelhető normális csökkenésének a következménye. Önmagában az életkor nem indokolja a dózismódosítást. A beteg vesefunkcióját azonban értékelni, és súlyosan beszűkült veseműködés fennállásakor a dózist csökkenteni kell. Gyermekek és serdülők (18 éven aluliak) A daptomicin farmakokinetikáját egyetlen, 4 mg/kg-os adag Cubicin adása után értékelték három, olyan gyermekgyógyászati csoportban, akiknek bizonyított vagy gyanított Gram-pozitív fertőzésük volt (2-6 éves, 7-11 éves és 12-17 éves). A daptomicin farmakokinetikája egyszeri 4 mg/kg adagot követően 12-17 éves serdülőknél általában hasonló, mint egészséges, normális veseműködésű felnőtt személyeknél, a serdülőknél alacsonyabb AUC és Cmax tendenciával. A fiatalabb korcsoportokban (2-6 éves és 7-11 éves) a teljes clearance magasabb volt, mint amit serdülőknél észleltek, ami alacsonyabb expozíciós-szintet (AUC és Cmax) és eliminációs felezési időt eredményezett. A hatásosságot ebben a vizsgálatban nem értékelték. Egyszeri 8 mg/kg-os vagy10 mg/kg-os adag Cubicin adása után 1 vagy 2 órával a daptomicin farmakokinetikájának értékelésére egy különálló vizsgálatot végeztek olyan, 2-6 éves gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek bizonyított vagy gyanított Gram-pozitív fertőzésük volt, és akik standard antibakteriális kezelést kaptak. Egyszeri 8 mg/kg-os vagy10 mg/kg-os adagok adása után az átlagos expozíció (AUC0-∞) sorrendben megközelítőleg 429 és 550 μg*h/ml volt, ami 4 mg/kg-os dózis melletti dinamikus egyensúlyi állapotban, a felnőtteknél észlelthez volt hasonló (495 μg*h/ml). A vizsgált dózistartományban a daptomicin farmakokinetikája lineárisnak tűnik. A felezési idő, a clearance és a megoszlási térfogat mindkét dózisszinten hasonló volt. A daptomicin biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának felmérésére egy fázis IV. vizsgálatot végeztek Gram pozitív kórokozók okozta komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (1 - 17 éveseknél). A betegeket 4 csoportba vonták be (lásd 5.1 pont). 256 gyermek kapott daptomicint intravénásan, 5-10 mg/kg-os adaggal, melyek közül egyenlő arányban a korcsoporton belül, 45 gyermektől vettek farmakokinetikai mintát. Több adag beadását követően a daptomicin AUC0 tau 387, 438, 439 és 466 µg*óra/ml volt a 12-17, a 7-11, a 2-6 és az 1-<2 éveseknél, jelezve, hogy a daptomicin expozíció hasonló volt a különböző korcsoportokban, miután az adagot a testtömeg és az életkor alapján állították be. Az átlagos Cmax 62,4-81,9 μg/ml volt. A terminális felezési idő 3,8-5,3 óra volt a különböző korcsoportokban, míg az átlagos egyensúlyi clearance 13.3-21,5 ml/óra/kg volt. Az ennek megfelelő clearance a fiatalabb korcsoportoknál szintén magasabb volt, ami megegyezik a korábbi megfigyelésekkel. Az ezekkel az adagokkal elért expozíciós szintek megegyezőek a Gram pozitív kórokozók okozta komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben szenvedő felnőtt betegek vizsgálatában elértekkel. Túlsúlyos betegek Nem túlsúlyos betegekhez viszonyítva a daptomicin szisztémás expozíciója (AUC) 28%-kal magasabb volt a mérsékelten túlsúlyos betegekben (testtömegindex: 25-40 kg/m2) és 42%-kal magasabb a rendkívül túlsúlyos betegekben (testtömegindex: > 40 kg/m2). Önmagában az obesitás azonban nem indokolja a dózismódosítást. Nem A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott klinikailag jelentős, a betegek nemével összefüggő különbségeket. Beszűkült veseműködés Egy 4 mg/kg vagy 6 mg/kg egyszeri intravénás daptomicin dózis különböző fokban beszűkült veseműködésű betegeknek 30 perc alatt történt beadása után a daptomicin teljes clearance-e (CL) csökkent, és a szisztémás expozíció (AUC) nőtt, mivel a vesefunkció (kreatinin-clearance) csökkent. Farmakokinetikai adatok és modellezések alapján a daptomicin AUC az első napon kétszer magasabb volt a hemodializált vagy CAPD-en lévő betegeknél 6 mg/kg adag alkalmazása után, mint amit az ugyanolyan adagot kapott, normális vesefunkciójú betegeknél megfigyeltek. A második napon a daptomicin AUC hozzávetőleg 1,3-szor magasabb volt a hemodializált vagy CAPD-en lévő betegeknél 6 mg/kg adag alkalmazása után, mint amit az ugyanolyan adagot kapott, normális vesefunkciójú betegeknél megfigyeltek. Ennek alapján ajánlott, hogy a hemodializált vagy CAPD-en lévő betegek 48 óránként kapjanak daptomocint, a kezelt fertőzés típusára ajánlott adagban (lásd 4.2 pont). Beszűkült májműködés A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott változást a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél (Child-Pugh B stádium) az azonos nemű, korú és súlyú egészséges önkéntesekhez viszonyítva, egyszeri 4 mg/ttkg dózis alkalmazása után. Közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nincs szükség a daptomicin dózis módosítására. A daptomicin farmakokinetikáját súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem értékelték.