A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt vagy metasztatizáló húgyhólyag karcinóma kezelésére javallt. A gemcitabin lokálisan kiterjedt vagy metasztatizáló hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt. A gemcitabin ciszplatinnal kombinációban lokálisan kiterjedt vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinóma (non-small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallt. A gemcitabin monoterápia idős vagy 2-es teljesítmény (performációs) státuszú betegeknél mérlegelhető. Gemcitabin karboplatinnal kombinált alkalmazása olyan lokálisan kiterjedt vagy metasztatizáló epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél a platina-alapú első vonalbeli kezelést követően, legalább 6 hónapos kiújulás-mentes időszak után relapszus következett be. Gemcitabin paklitaxellel kombinált alkalmazása olyan nem rezekábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknél adjuváns ill. neoadjuváns kemoterápiát követően relapszus következett be. Az előzetes kemoterápiának antraciklint kell tartalmaznia, hacsak klinikailag nem kontraindikált.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).

A gemcitabint kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában képzett szakorvos írhatja fel. Adagolás: Húgyhólyag-karcinóma Kombinációs alkalmazás Az ajánlott gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces infúzióban. A dózist minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kell beadni, ciszplatinnal kombinálva. A ciszplatint 70 mg/m2 javasolt adagban alkalmazzák a gemcitabin után minden 28-napos ciklus 1. vagy 2. napján. Ez a négyhetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Hasnyálmirigy-karcinóma A gemcitabin javasolt adagja 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban. Ezt hetente egyszer, legfeljebb 7 héten keresztül kell ismételni, majd egy hét szünet következik. A következő ciklusokban 3 egymást követő héten át heti egyszeri injekciót kell alkalmazni minden 4 hétben. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma Monoterápia A javasolt gemcitabin dózis 1000 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban adva. Ezt 3 héten keresztül, hetente egyszer kell ismételni, majd egyhetes szünet következik. Ez a 4-hetes ciklus azután ismétlődik. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Kombinációs alkalmazás A javasolt gemcitabin dózis 1250 mg/m2 testfelület, 30 perces intravénás infúzióban adva a (21 napos) kezelési ciklus 1. és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A ciszplatint 3 hetente egyszer, 75 100 mg/m2 dózisban alkalmazzák. Emlőkarcinóma Kombinált alkalmazás A gemcitabin-paklitaxel kombináció esetén a paklitaxelt (175 mg/m2) 3 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, amit gemcitabin (1250 mg/m2) követ 30 perces iv. infúzióban a ciklus 1. napján és 8. napján. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A gemcitabin + paklitaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszámának legalább 1500 (×106/l) kell lennie. Ováriumkarcinóma Kombinációs alkalmazás Karboplatinnal kombinálva a gemcitabin ajánlott adagja 1000 mg/m2 minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, 30 perces intravénás infúzióban. A gemcitabin után a karboplatint az 1. napon, az AUC 4,0 mg/ml•min eléréséhez megfelelő adagban kell adagolni. A betegnél tapasztalt toxicitás mértékétől függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. A toxicitás monitorozása és toxicitás miatti dózismódosítás Az adag módosítása nem hematológiai toxicitás esetén Időszakos fizikális vizsgálat, továbbá a vese- és májfunkció ellenőrzése szükséges a nem hematológiai toxicitás észlelése érdekében. A betegnél tapasztalt toxicitás fokától függően az egyes ciklusoknál alkalmazott, vagy az éppen zajló cikluson belüli dózis csökkenthető. Általában súlyos (3 as vagy 4 es fokozatú) nem hematológiai toxicitás esetén, hányinger/hányás kivételével, a kezelőorvos megítélésétől függően a gemcitabin-kezelést ki kell hagyni vagy az adagot csökkenteni kell. Az adagolást addig kell felfüggeszteni, amíg az orvos véleménye szerint a toxicitás meg nem szűnik. A kombinációs terápia során a ciszplatin, karboplatin és paklitaxel adagolásának módosítására vonatkozó információkért kérjük, olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását. Az adag módosítása hematológiai toxicitás esetén Kezelési ciklus indítása Minden indikációban, minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell a beteg thrombocyta- és granulocytaszámát. A kezelési ciklus megkezdése előtt a beteg abszolút granulocytaszáma legalább 1500 (× 106/l) és thrombocytaszáma 100 000 (× 106/l) kell legyen. Egy cikluson belül A gemcitabin-dózist cikluson belül a következő táblázatok alapján kell módosítani.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása húgyhólyag-karcinómában, NSCLC-ben és hasnyálmirigy-karcinómában monoterápia vagy ciszplasztinnal kombinált terápia során
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)		Thrombocytaszám (× 106/l)	A Dercin adagja a normál dózis %-ában
>1000	és	>100 000	100
500‑1000	vagy	50 000‑100 000	75
<500	vagy	<50 000	Dózis kihagyása *

* Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza addig, amíg az abszolút granulocytaszám legalább 500 (×10⁶/l)-re, a thrombocytaszám pedig 50 000 (× 10⁶/l)-re nem emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása emlőkarcinómában, paklitaxellel kombinálva
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)		Thrombocytaszám (× 106/l)	A Dercin adagja a normál dózis %-ában
≥1200	és	>75 000	100
1000‑<1200	vagy	50 000‑75 000	75
700‑<1000	és	≥50 000	50
<700	vagy	<50 000	Dózis kihagyása *

* Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (×10⁶/l)-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 (× 10⁶/l)-re emelkedik.

A gemcitabin-dózis cikluson belüli módosítása ováriumkarcinómában, karboplatinnal kombinálva
Abszolút granulocytaszám (× 106/l)		Thrombocytaszám (× 106/l)	A Dercin adagja a normál dózis %-ában
>1500	és	≥100 000	100
1000‑1500	vagy	75 000‑100 000	50
<1000	vagy	<75 000	Dózis kihagyása *

* Cikluson belül a kihagyott kezelés nem állítható vissza. A kezelés a következő ciklus 1. napján kezdődik, amint az abszolút granulocytaszám legalább 1500 (× 10⁶/l)-re, a thrombocytaszám pedig 100 000 (× 10⁶/l)-re emelkedik. Minden indikációra vonatkozó, az elkövetkező ciklusokban hematológiai toxicitás miatt szükséges dózismódosítások A gemcitabin dózisát az eredeti ciklus kezdő adagjának 75% ára kell csökkenteni az alábbi hematológiai toxicitások esetén: • Abszolút granulocytaszám <500 × 106/l több mint 5 napon keresztül • Abszolút granulocytaszám <100 × 106/l több mint 3 napon keresztül • Lázas neutropenia • Thrombocytaszám <25 000 × 106/l • A kezelési ciklus egy hetet meghaladó elhalasztása toxicitás miatt. Különleges betegcsoportok Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A gemcitabint máj- vagy veseelégtelenség esetén körültekintően kell alkalmazni, mivel klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy erre a betegcsoportra vonatkozóan egyértelmű dózisajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) A gemcitabint a 65 évnél idősebb betegek jól tolerálták. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy időseknél a többi betegnél már javasolt dózismódosításon kívül az adagolás egyéb módosítására lenne szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek (18 év alatt) A gemcitabin alkalmazása 18 éven aluli gyermekeknek nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan. Alkalmazás módja A Dercint a betegek az infúzió alatt jól tolerálják, a készítmény járóbeteg-ellátás keretében is adható. Amennyiben extravasatio történik, általában az infúziót azonnal le kell állítani, és egy másik vénába átkötni. A beteget a beadást követően gondos megfigyelés alatt kell tartani. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A gemcitabin-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozik: hányással vagy anélkül jelentkező hányinger, emelkedett máj transzamináz- (AST/ALT) és alkalikus foszfatázszint, amelyről a betegek mintegy 60% ánál számoltak be; proteinuria és haematuria a betegek körülbelül 50% ánál; dyspnoe a betegek 10 40% ánál (leggyakrabban a tüdőkarcinómás betegeknél); allergiás bőrkiütések megközelítőleg a betegek 25% ánál, viszketéssel együtt pedig a betegek mintegy 10% ánál fordultak elő. A mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát a dózis, az infúzió sebessége és a dózisok között eltelt idő befolyásolja (lásd 4.4 pont). Dózislimitáló mellékhatás a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszám csökkenése (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálati adatok A gyakoriság meghatározása: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). Az alábbi táblázatban szereplő nemkívánatos hatások és azok gyakorisága klinikai vizsgálatok adataiból származik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakoriság szerinti csoportosítás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Leukopenia (Neutropenia 3-as fokozat = 19,3 %; 4-es fokozat = 6 %). A mieloszuppresszió általában enyhétől közepesen súlyos és többnyire a granulocytaszámot érinti (lásd 4.2 és 4.4 pont) Thrombocytopenia Anaemia Gyakori Lázas neutropenia Nagyon ritka Thrombocytosis
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka · Anafilaktoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás Insomnia · Somnolentia Nem gyakori · Cerebrovaszkuláris történés Nagyon ritka Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Főként szupraventrikuláris természetű aritmiák. Szívelégtelenség Ritka · Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Ritka · Perifériás vasculitis klinikai tünetei és gangraena Hypotensio Nagyon ritka · Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary leak szindróma) (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Dyspnoe – rendszerint enyhe, és a kezelés megszüntetésével gyorsan rendeződik Gyakori Köhögés Rhinitis Nem gyakori Interstitialis pneumonitis (lásd 4.4 pont) Bronchospasmus – rendszerint enyhe és átmeneti jellegű, de parenterális kezelést is igényelhet. Ritka Tüdőödéma. Felnőttkori respiratoricus distress szindróma (lásd 4.4 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hányás · Hányinger Gyakori · Hasmenés · Stomatitis és a szájnyálkahártya kifekélyesedése · Székrekedés Nagyon ritka Ischaemias colitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon gyakori A máj transzamináz- (AST és ALT) és az alkalikus foszfatázszintek emelkedése. Gyakori Emelkedett bilirubinszint Nem gyakori Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a májelégtelenséget és halált Ritka · Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (GGT)
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Allergiás bőrreakciók, gyakran pruritusszal együtt Alopecia Gyakori Viszketés Verítékezés Ritka Súlyos bőrreakciók, beleértve a hámlást és a hólyagos bőrkiütéseket Kifekélyesedés Hólyag- és sebképződés Hámlás Nagyon ritka Toxikus epidermalis necrolysis Stevens‑Johnson-szindróma
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Hátfájás · Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Haematuria · Enyhe proteinuria Nem gyakori Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont). Haemolyticus uraemiás szindróma (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori · Influenzaszerű tünetek - leggyakrabban láz, fejfájás, hidegrázás, myalgia, asthenia és anorexia. Köhögésről, rhinitisről, levertségről, verítékezésről és alvászavarokról is beszámoltak. · Ödéma/perifériás ödéma, beleértve az arcödémát is. Az ödéma, a kezelés leállítása után rendszerint reverzíbilis. Gyakori · Láz · Gyengeség · Borzongás Ritka · Az injekció beadásának helyén létrejövő, rendszerint enyhe reakciók.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka · Irradiációs toxicitás (lásd 4.5 pont). Kései bőrtünet (radiation recall, a kezelést követően hetekkel vagy hónapokkal később jelentkező bőrtünet, mely súlyos, Nap által okozott leégéshez hasonló bőrelváltozás)

Kombinációs alkalmazás emlőkarcinómában A 3-as és 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, különösen a neutropenia gyakorisága nő a gemcitabin‑paklitaxel kombináció alkalmazásakor. A fenti mellékhatások számának növekedéséhez azonban nem társul a fertőzések vagy vérzéses események incidenciájának növekedése. A kimerültség és a lázas neutropenia gyakrabban fordul elő gemcitabin és paklitaxel kombináció alkalmazásakor. Az anaemiával nem társuló kimerültség rendszerint az első kezelési ciklus után rendeződik.

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
	Betegek száma (%)
	Paklitaxel kar (N=259)		Gemcitabin+Paklitaxel kar (N=262)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombocytopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nem laboratóriumi rendellenességek
Lázas neutropenia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Kimerültség	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hasmenés	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motoros neuropathia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Szenzoros neuropathia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* 7 napnál tovább fennálló, 4-es fokozatú neutropenia a betegek 12,6%-ánál fordult elő a kombinációs karon és a betegek 5,0%-ánál a paklitaxel karon. Kombinációs alkalmazás húgyhólyag-karcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások MVAC versus gemcitabin + ciszplatin
	Betegek száma (%)
	MVAC (metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin) kar (N=196)		Gemcitabin+ciszplatin kar (N=200)
	3-as fokozat	4-es fokozat	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombocytopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Hányinger és hányás	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hasmenés	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekció	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinációs alkalmazás ováriumkarcinómában

3-as és 4-es fokozatú mellékhatások Karboplatin versus gemcitabin +karboplatin
	Betegek száma (%)
	Karboplatin kar (N=174)		Gemcitabin+karboplatin kar (N=175)
	3-as fokozat	4-es fokoza	3-as fokozat	4-es fokozat
Laboratóriumi rendellenességek
Anaemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombocytopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nem laboratóriumi rendellenességek
Haemorrhagia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Lázas neutropenia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Neutropenia nélküli fertőzés	0 (0,0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

A szenzoros neuropathia is gyakoribb volt a kombinációs karon, mint karboplatin-monoterápia esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont). Sugárterápia Együttes alkalmazás (egyidejűleg vagy ≤ 7 nap különbséggel): – A kombinációs kezeléssel kapcsolatos toxicitás sok különböző tényezőtől függ, beleértve a gemcitabin dózisát, a gemcitabin adagolás gyakoriságát, a sugárkezelés dózisát, a sugárkezelés tervezésének technikáját, a célszövetet és céltérfogatot. A preklinikai és klinikai vizsgálatok a gemcitabint radioszenzitizáló hatásúnak mutatták. Egy klinikai vizsgálatban az 1000 mg/m2 gemcitabin adagok és mellkasi sugárterápia akár 6 egymást követő héten át történő együttes alkalmazása során a nem kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél súlyos, potenciálisan életveszélyes mucositis, főképpen oesophagitis és pneumonitis kialakulását észlelték, különösen a magas radioterápiás dózisok mellett (a medián terápiás térfogat 4795 cm3 volt). Ezt követő vizsgálatok, mint például egy fázis II. vizsgálat, ahol nem kissejtes tüdőkarcinomában 66 Gy dózisú mellkasi sugárkezeléssel egyidejűleg gemcitabin (600 mg/m2, 4 alkalommal) és ciszplatin (80 mg/m2, 2 alkalommal) kezelést alkalmaztak 6 héten keresztül, arra utaltak, hogy ésszerű a gemcitabint csökkentett adagolásban alkalmazni kiszámítható toxicitású egyidejű sugárkezelés mellett. Nem minden tumortípusban határozták még meg az optimális adagolást a gemcitabin és sugárterápia biztonságos együttes alkalmazásához. Nem egyidejű (> 7 nap különbséggel adott) alkalmazás: – Az adatok elemzése az irradiációs tüneteken kívül nem utal fokozott toxicitásra, ha a gemcitabint a sugárkezelés előtt vagy azután több mint 7 nappal alkalmazzák. Az adatok arra utalnak, hogy a gemcitabin-terápia elkezdhető, mihelyt a besugárzás akut hatásai elmúltak vagy legalább egy héttel a besugárzást követően. A célszövetek sugárkárosodását (pl. oesophagitis, colitis és pneumonitis) jelentették mind egyidejű, mind nem egyidejű gemcitabin alkalmazás esetében. Egyéb Sárgaláz és egyéb gyengített, élő vakcinák alkalmazása, különösen immunszupprimált betegeknél, a szisztémás, potenciálisan halálos betegség kialakulásának kockázata miatt nem javasolt.

Az infúziós idő megnyújtása és a gyakoribb adagolás igazoltan fokozza a toxicitást. Hematológiai toxicitás A gemcitabin mieloszuppressziót idézhet elő, ami leukopenia, thrombocytopenia és anaemia formájában nyilvánul meg. A gemcitabint kapó betegeknél minden egyes adag előtt ellenőrizni kell a thrombocyta-, leukocyta- és granulocytaszámot. Gyógyszer által kiváltott csontvelő depresszió észlelésekor megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy módosítása (lásd 4.2 pont). A mieloszuppresszió azonban rövid ideig tart és rendszerint nem vezet dóziscsökkentéshez és ritkán vezet a kezelés felfüggesztéséhez. A perifériás vérkép tovább romolhat a gemcitabin adagolás befejezése után is. Károsodott csontvelőfunkciójú betegeknél óvatosan kell elkezdeni a kezelést. A többi citotoxikus kezeléshez hasonlóan mérlegelni kell a kumulatív mieloszuppresszió kockázatát, amikor a gemcitabin kezelést egyéb kemoterápiával egyidejűleg alkalmazzák. Máj- és veseelégtelenség A gemcitabin alkalmazása a meglévő májelégtelenség exacerbációjához vezethet azoknál a betegeknél, akiknek egyidejű májmetasztázisuk van, vagy akiknek kórtörténetében hepatitis, alkoholizmus, illetve májcirrózis szerepel. A vese- és májfunkció időszakos laboratóriumi ellenőrzését (beleértve a virológiai vizsgálatokat is) el kell végezni. A gemcitabint óvatosan kell alkalmazni májelégtelenségben vagy vesefunkció károsodásban szenvedő betegeknél, mivel klinikai vizsgálatokból származóan nem áll rendelkezésre elégséges információ ahhoz, hogy egyértelmű dózisajánlásokat lehessen tenni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Egyidejű sugárterápia Egyidejű sugárterápia (egyidejűleg vagy ≤7 nap különbséggel): toxicitást jelentettek (részleteket és alkalmazási javaslatot lásd a 4.5 pontban). Élő vakcinákkal végzett oltások Sárgaláz vakcina és egyéb élő, gyengített vakcinák alkalmazása nem javasolt gemcitabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Potenciálisan súlyos következményekkel járó posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteket jelentettek gemcitabin-monoterápiában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Akut hypertensiót és görcsrohamokat jelentettek a legtöbb gemcitabin-kezelésben részesülő betegnél fellépő PRES esetében, de más tünetek, mint fejfájás, letargia, zavartság és vakság is előfordulhatnak. A diagnózist mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) lehet megerősíteni. A PRES lefolyása jellemzően reverzibilis volt megfelelő szupportív kezelés esetén. Amennyiben PRES alakul ki a gemcitabin-terápia során, a gemcitabin adását véglegesen fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a vérnyomás ellenőrzését és az antikonvulzív terápiát. Kardiovaszkuláris betegségek A gemcitabinnal összefüggő szív- és/vagy érrendszeri betegségek kockázata miatt különös óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében kardiovaszkuláris események szerepelnek. Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) Fokozott kapilláris áteresztés (Capillary Leak szindróma) eseteket jelentettek gemcitabin monoterápiában, vagy gemcitabinnal és egyéb kemoterápiás szerekkel történő kombinációs kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben korán felismerik és megfelelően kezelik a jelenséget, ez az állapot többnyire kezelhető, bár az esetek kis százalékában halálhoz vezet. A klinikai tünetek közé tartozik a generalizált ödéma, súlygyarapodás, hypoalbuminaemia, súlyos hypotensio, akut vesekárosodás és tüdőödéma. Amennyiben a kezelés során capillary leak szindróma alakul ki, a gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni és szupportív terápiát kell alkalmazni. A fokozott kapilláris áteresztés előfordulhat a későbbi ciklusok során és az irodalomban felnőttkori respiratoricus distress szindrómához társítják. Tüdő A gemcitabin-terápiával összefüggésben pulmonális hatásokat jelentettek, melyek néha súlyosak voltak [pl. tüdőödéma, interstitialis pneumonitis vagy felnőttkori respiratoricus distress szindróma (ARDS)]. Ezen hatások etiológiája ismeretlen. Amennyiben ilyen hatások jelentkeznek, megfontolandó a gemcitabin-kezelés leállítása. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet az állapotot enyhíteni. Vese Haemolyticus uraemiás szindróma A gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán haemolyticus uraemiás szindrómának (HUS) megfelelő klinikai tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A haemolyticus uraemiás szindróma potenciálisan életveszélyes betegség. A gemcitabin-kezelést fel kell függeszteni a microangiopathiás haemolyticus anaemia bármely első jelére, mint pl. a thrombocytopeniával együtt járó gyors haemoglobinszint csökkenés, a szérum bilirubin-, kreatinin-, a vér urea nitrogén- vagy LDH szintek emelkedése. A veseelégtelenség még a kezelés leállítása után is irreverzíbilis lehet és szükségessé válhat a dialízis kezelés. Fertilitás Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig, továbbá a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan (lásd 4.6 pont). Nátrium A Dercin 200 mg 3,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként., azaz lényegében nátriummentes. A Dercin 1000 mg 17,5 mg (< 1 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz lényegében nátriummentes. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a gemcitabin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményeinek és a gemcitabin hatásmechanizmusának alapján a készítmény terhesség alatt kizárólag akkor használható, ha az egyértelműen szükséges. A gemcitabin-kezelés alatt álló nőket figyelmeztetni kell arra, hogy ne essenek teherbe, és ha ez mégis megtörténik, erről azonnal tájékoztassák kezelőorvosukat. Szoptatás Nem ismert, hogy a gemcitabin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, továbbá a szoptatott csecsemőre gyakorolt mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a gemcitabin-terápia alatt fel kell függeszteni. Termékenység Fertilitási vizsgálatokban a gemcitabin hím egerekben hypospermatogenesist idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért a gemcitabinnal kezelt férfiaknak tanácsos a gyermeknemzéstől tartózkodni a terápia ideje alatt és a kezelés után egészen 6 hónapig, továbbá a gemcitabin-terápia nyomán esetleg kialakuló terméketlenség miatt már a kezelést megelőzően további tanácsot kell kérni a sperma kriokonzerválásával kapcsolatosan. Túladagolás A gemcitabin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Egészen 5700 mg/m2-ig terjedő adagokat alkalmaztak 30-perces intravénás infúzióban 2 hetente, klinikailag elfogadható mértékű toxicitás mellett. Túladagolás gyanúja esetén ellenőrizni kell a beteg vérképét és szükség szerint megfelelő szupportív terápiát kell elindítani.

Farmakoterápiás csoport: pirimidin analógok, ATC kód: L01B C05 Citotoxikus aktivitás sejtkultúrákban A gemcitabin jelentős citotoxikus aktivitást mutat számos patkány/egér- illetve emberi tumorsejt kultúrával szemben. Hatása fázisspecifikus, vagyis a gemcitabin elsődlegesen a DNS-t szintetizáló (S fázisú) sejteket pusztítja el és bizonyos körülmények között gátolja a sejtek fejlődését a G1/S fázis határán. In vitro a gemcitabin citotoxikus hatása függ mind a koncentrációtól, mind az időtől. Tumorellenes aktivitás preklinikai modellekben Állati tumor modellekben a gemcitabin tumorellenes hatása az adagolási sémától függ. Ha a gemcitabint naponta adagolják, az állatoknál magas mortalitás, azonban minimális tumorellenes aktivitás figyelhető meg. Amennyiben azonban a gemcitabint minden harmadik vagy negyedik napon adják, jelentős tumorellenes aktivitással bíró, nem-letális adagokban alkalmazható egér-tumorok egy széles spektrumával szemben. Hatásmechanizmus Sejtmetabolizmus és hatásmechanizmus: A gemcitabint (dFdC), mely egy pirimidin antimetabolit, a nukleozid-kinázok metabolizálják intracellulárisan, aktív difoszfát- (dFdCDP) és trifoszfát- (dFdCTP) nukleozidokká. A gemcitabin citotoxikus hatása a DNS-szintézis gátlásának köszönhető, mely a dFdCDP és dFdCTP kétféle hatásmechanizmusán keresztül valósul meg. Először a dFdCDP gátolja a ribonukleotid-reduktázt, amely egyedül felelős a DNS-szintézishez szükséges dezoxinukleozid trifoszfátok (dCTP-k) képződésének katalizálásáért. Az enzim dFdCDP általi gátlása általában a dezoxinukleotidok és elsősorban a dCTP koncentrációk csökkenését eredményezi. Másodsorban a dFdCTP a dCTP-vel kompetitív módon próbál beépülni a DNS-be (önpotencírozás). A fentiekhez hasonló módon, kis mennyiségű gemcitabin az RNS-be is beépülhet. Így a dCTP intracelluláris koncentrációjának csökkenése elősegíti a dFdCTP beépülését a DNS-be. A DNS polimeráz-epszilon képtelen a gemcitabint eltávolítani, és a növekvő DNS szálakat kijavítani. Miután a gemcitabin beépült a DNS-be, még egy nukleotid tevődik hozzá a növekvő DNS-láncokhoz. A hozzáadás után a további DNS-szintézis gyakorlatilag teljes mértékben gátlás alá kerül (maszkírozott lánctermináció). A DNS-be való beépülését követően úgy látszik, hogy a gemcitabin indukálja az apoptosisként ismert programozott sejthalál folyamatát. Klinikai adatok Húgyhólyag-karcinóma Egy randomizált, fázis III. vizsgálat, melybe 405 kiterjedt vagy metasztatizáló urothel átmeneti sejtes karcinómában szenvedő beteget vontak be, nem mutatott ki különbséget a két kezelési kar, a gemcitabin/ciszplatin versus a metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin (MVAC) között a medián túlélési idő (12,8 hónap, illetve 14,8 hónap, p= 0,547), a betegség progressziójáig eltelt idő (7,4 hónap illetve 7,6 hónap, p=0,842) továbbá a válaszadási arány (49,4%, illetve 45,7%, p= 0,512) tekintetében. A gemcitabin és ciszplatin kombináció azonban jobb toxicitásprofilú volt, mint a MVAC. Hasnyálmirigy-karcinóma Egy, 126 kiterjedt vagy metasztatizáló hasnyálmirigy karcinómában szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, fázis III. vizsgálatban a gemcitabin statisztikailag szignifikánsan magasabb klinikai hatás- és válaszadási arányt mutatott, mint az 5-fluorouracil (23,8%, illetve 4,8%, p= 0,0022). Ezen felül, a progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns módon, 0,9 hónapról 2,3 hónapra nyúlt meg (log-rank p< 0,0002), továbbá a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns mértékben, 4,4 hónapról 5,7 hónapra nőtt (log-rank p< 0,0024) a gemcitabinnal kezelt betegeknél, az 5 fluorouracillal kezelt csoport betegeihez képest. Nem kissejtes tüdőkarcinóma Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban 522 inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegnél a gemcitabin ciszplatin kombináció statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin-monoterápia (31,0% illetve 12,0%, p< 0,0001). A progresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns megnyúlását észlelték 3,7 hónapról 5,6 hónapra (log-rank p< 0,0012) és a medián túlélési idő statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását észlelték 7,6 hónapról 9,1 hónapra (log-rank p< 0,004) a gemcitabin/ciszplatin csoportban, összehasonlítva a ciszplatin-monoterápiában részesülő betegekkel. Egy másik, randomizált, fázis III. vizsgálatban 135, IIIB. vagy IV. stádiumú NSCLC ben szenvedő beteg kezelése során a gemcitabin és ciszplatin kombinációja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt eredményezett, mint a ciszplatin és etopozid kombináció (40,6% illetve 21,2%, p= 0,025). Statisztikailag jelentős növekedést 4,3 hónapról 6,9 hónapra (p= 0,014) tapasztaltak a progresszióig eltelt időben a gemcitabin/ciszplatin csoportban, az etopozid/ciszplatin kombinációval kezelt betegekhez képest. A tolerabilitás mindkét kezelési karon hasonlónak bizonyult mindkét vizsgálatban. Ováriumkarcinóma Egy randomizált, fázis III. vizsgálatban, 356 előrehaladott epiteliális ováriumkarcinómában szenvedő beteget (akiknél a platina alapú terápia befejezése után legalább 6 hónappal relapszus következett be), randomizáltak gemcitabin és karboplatin (GCb) vagy karboplatin (Cb) kezelési csoportokba. A betegség progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikáns, 5,8 hónapról 8,6 hónapra történő meghosszabbodását (log-rank p= 0,0038) figyelték meg a GCb csoportban, a Cb csoport betegeihez képest. A válaszadási arány eltérései – 47,2% a GCb karon versus 30,9% a Cb karon (p= 0,0016) – és a medián túlélési időeltérései – 18 hónap (GCb) versus 17,3 hónap (Cb) (p= 0,73) – a GCb karnak kedveztek. Emlőkarcinóma Egy randomizált fázis III. vizsgálatban 529 adjuváns/neoadjuváns kemoterápia után relapszusba kerülő inoperábilis, lokálisan recidiváló vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő beteget gemcitabin paklitaxel kombinációval kezelve, a betegség dokumentált progressziójáig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan, 3,98 hónapról 6,14 hónapra nyúlt (log-rank p= 0,0002) a gemcitabin/paklitaxel-csoportban, a csak paklitaxellel kezelt csoporthoz viszonyítva. 377 haláleset után a teljes túlélési idő 18,6 hónap volt a gemcitabin/paklitaxel-csoportban a paklitaxel-terápiával elért 15,8 hónappal szemben (log-rank p= 0,0489, kockázati arány 0,82), továbbá az összesített válaszarány 41,4% illetve 26,2% volt (p= 0,0002).

A gemcitabin farmakokinetikáját 353 betegen, hét vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatokban résztvevő 121 nő és 232 férfi életkora 29 től 79 évig terjedt. A betegek kb. 45% ánál nem kissejtes tüdőkarcinómát, 35% ánál pedig hasnyálmirigy karcinómát diagnosztizáltak. A következő farmakokinetikai paramétereket találták a 0,4 1,2 órás infúzióban beadott 500 2592 mg/m2 es dózistartományban. A plazma csúcskoncentrációk értéke (az infúzió befejezése után 5 percen belül mért értékek) 3,2 45,5 mcg/ml volt. Az anyavegyület plazmakoncentrációja 1000 mg/m2/30 perc dózist követően az infúzió leállítása után megközelítőleg 30 percig 5 mcg/ml fölötti értéken maradt és 0,4 mcg/ml nél magasabb volt további egy óráig. Eloszlás A centrális kompartment megoszlási térfogata nőknél 12,4 l/m2, férfiaknál 17,5 l/m2 (az egyéni variabilitás 91,9%) volt. A perifériás kompartment megoszlási térfogata 47,4 l/m2 volt. A perifériás kompartment térfogata nemtől függetlennek mutatkozott. A plazmafehérje kötődés elhanyagolhatónak tekinthető. Felezési idő: Életkortól és nemtől függően 42 és 94 perc között változott. A javasolt adagolási séma esetén a gemcitabin eliminációja az infúzió kezdetét követő 5 11 órán belül gyakorlatilag befejeződik. Heti egyszeri alkalmazás esetén a gemcitabin nem kumulálódik. Biotranszformáció A gemcitabin a citidin-deamináz segítségével gyorsan metabolizálódik a májban, vesében, vérben és más szövetekben. A gemcitabin intracelluláris metabolizmusa gemcitabin mono-, di- és trifoszfátokat eredményez (dFdCMP, dFdCDP és dFdCTP), melyek közül a dFdCDP és dFdCTP tekinthető aktívnak. Ezek az intracelluláris metabolitok nem mutathatók ki a plazmában, illetve a vizeletben. Az elsődleges metabolit, a 2’ deoxi 2’,2’ difluorouridin (dFdU) nem aktív, és a plazmában, illetve a vizeletben is megtalálható. Elimináció A szisztémás clearance 29,2 l/óra/m2-től 92,2 l/óra/m2-ig terjedt, nemtől és életkortól függően (az egyéni variabilitás 52,2% volt). A nőknél mért clearance kb. 25% kal alacsonyabb, mint a férfiaknál mért érték. Bár a clearance gyors, az életkor előrehaladtával mind a férfiaknál, mind a nőknél csökkenni látszik. A javasolt, 30 perces infúzióban beadott 1000 mg/m2 gemcitabin dózis mellett sem a férfiaknál, sem a nőknél bekövetkező clearance csökkenésekor nincs szükség az adag csökkentésére. Vizelettel történő kiválasztás: kevesebb mint 10% ürül változatlan formában. Renalis clearance: 2–7 l/óra/m2. A beadást követő héten az alkalmazott gemcitabin dózis 92 98% a volt visszanyerhető, 99% a vizeletből, főként dFdU formájában, és a dózis 1% a a széklettel választódott ki. dFdCTP kinetika Ez a metabolit a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben található meg, és az alábbi információ ezekre a sejtekre vonatkozik. Az intracelluláris koncentrációk a beadott, 35–350 mg/m2/30 perc gemcitabin dózis arányában emelkednek, melyek 0,4 5 mcg/ml egyensúlyi koncentrációt eredményeznek. 5 mcg/ml feletti gemcitabin plazmakoncentrációknál a dFdCTP szintek nem emelkednek, ami arra utal, hogy a metabolit képződése telíthető ezekben a sejtekben. Terminális felezési ideje: 0,7–12 óra. dFdU kinetika Plazma csúcskoncentrációk (3 15 perccel az 1000 mg/m2 dózisú, 30 perces infúzió után): 28 52 mcg/ml. Fenntartó koncentráció egyhetes adagolást követően: 0,07 1,12 mcg/ml, nyilvánvaló akkumuláció nélkül. Trifázisos plazmakoncentráció az idő függvényében, a terminális fázis átlagos felezési ideje 65 óra (33–84 óra közötti tartomány). dFdU képződése az anyavegyületből: 91% 98%. A központi kompartment átlagos megoszlási térfogata: 18 l/m2 (11 22 l/m2 közötti tartomány). Átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss): 150 l/m2 (96 228 l/m2 közötti tartomány). Szöveti megoszlás: kiterjedt. Átlagos látszólagos clearance: 2,5 l/óra/m2 (1–4 l/óra/m2 közötti tartomány). Vizelettel történő kiválasztás: teljes mértékű. Gemcitabin és paklitaxel kombinációs terápia A kombinációs terápia nem változtatta meg sem a gemcitabin, sem a paklitaxel farmakokinetikáját. Gemcitabin és karboplatin kombinációs terápia Karboplatinnal kombinációban alkalmazva a gemcitabin farmakokinetikája nem változott. Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenség (GFR 30 ml/perc–80 ml/perc közötti érték) nem gyakorol állandó, szignifikáns hatást a gemcitabin farmakokinetikjára.