Ischaemiás cerebrovascularis ictus, ill. transiens ischaemiás attack (TIA) másodlagos prevenciója.

- A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Aktív gyomor- vagy nyombélfekély, haemorrhagiás diathesisek. - Terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). Egyes ritka, örökletes betegségek esetén a készítmény egyes összetevőivel szemben intolerancia állhat fenn (lásd 4.4 pont). Ilyen esetben a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Adagolás A készítmény tartós szedése javasolt (lásd 5.1 pont) Az Asasantin javasolt adagja 2×1 kapszula naponta (általában reggel és este). Gyermekek és serdülők Az Asasantin kapszula gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A kapszulát egy pohár vízzel, egészben kell bevenni, nem szabad összerágni. Étkezés közben vagy az étkezések közötti időben egyaránt bevehető. Intolerábilis fejfájás jelentkezése esetén javasolt alternatív adagolási séma: A kezelés kezdetén intolerábilis fejfájás jelentkezése esetén javasolt az adagot 1 kapszulára beállítani, melyet este kell bevenni, kiegészítve másnap reggel alacsony dózisú acetilszalicilsav (ASA) hatóanyag‑tartalmú készítmény szedésével. Mivel nem áll rendelkezésre ezen séma hosszabb alkalmazásáról nyert adat és a fejfájás problémája mérséklődik a kezelés folytatása mellett, a betegeknek mielőbb, általában egy héten belül át kell térniük a szokásos adagolásra (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása Két széleskörű vizsgálatba (ESPS-2, PRoFESS) összesen 26 934 beteget vontak be (ezek közül 11 831 beteget választottak be az Asasantin‑kezelésben részesülő csoportba) az Asasantin mellékhatás‑profiljának megállapítása céljából. Ezeket az adatokat kiegészítették az Asasantin engedélyezése óta szerzett széleskörű tapasztalattal. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, szédülés és gastrointestinalis panaszok (dyspepsia, hasmenés, émelygés és hasi fájdalom) voltak. Az Asasantin legjelentősebb súlyos mellékhatásai a vérzéses események. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az Asasantin alábbi mellékhatásai az ESPS-2 és a PRoFESS vizsgálatból és spontán jelentésekből származnak, szervek és szervrendszerek szerinti csoportosításban és a MedDRA gyakorisági kategóriákat alkalmazva kerülnek felsorolásra. nagyon gyakori: > 1/10; gyakori: ≥ 1/100 ‑ < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 ‑ < 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Anaemia
Ritka	Thrombocytopenia, vashiányos anaemia (okkult gastrointestinalis vérzés miatt)
Nem ismert	Disszeminált intravascularis coagulatio2, coagulopathia2
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Túlérzékenységi reakciók (kiütés, urticaria, súlyos bronchospasmus és angiooedema)
Nem ismert	Anaphylaxiás reakciók (különösen asztmás betegeknél)2
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	Hypoglykaemia (gyermekeknél)2, hyperglykaemia2, szomjúságérzés2, dehidráció2, hyperkalaemia2, metabolikus acidózis2, respirációs alkalózis2
Pszichiátriai kórképek
Nem ismert	Zavartság2
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
Gyakori	Intracranialis vérzés, migrénszerű fejfájás (különösen a kezelés elején)
Nem ismert	Agitáció2, agyödéma2, letargia2, convulsiók2
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	Szemvérzés (intraocularis haemorrhagia)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem ismert	Tinnitus2, süketség2
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	A coronaria-betegség tüneteinek rosszabbodása, syncope
Nem gyakori	Tachycardia
Nem ismert	Arrhythmia2
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Hypotonia, hőhullámok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	Orrvérzés
Nem ismert	Dyspnoe2, fogínyvérzés2, laryngealis oedema2, hyperventilatio2, pulmonalis oedema2, tachypnoea2
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Dyspepsia, hasmenés, émelygés, hasi fájdalom
Gyakori	Hányás, gastrointestinalis vérzés
Nem gyakori	Gyomorfekély, nyombélfekély
Ritka	Erozív gastritis
Nem ismert	Gyomorfekély perforálódása2, nyombélfekély perforálódása2, melaena2, vérhányás2, pancreatitis2
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	Kimutatták, hogy a dipiridamol beépült az epekövekbe1, hepatitis2, Reye-szindróma2
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert	Különféle bőrvérzések (contusio, ecchymosis és haematoma), exsudativ erythema, erythema multiforme2
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	Myalgia
Nem ismert	Rhabdomyolysis2
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert	Veseelégtelenség2, interstitialis nephritis2, renalis papillaris necrosis2, proteinuria2
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek
Nem ismert	Terhesség túlhordása2, elhúzódó szülés2, az időre született baba kisebb2, halvaszülés2, antepartum vérzés2, postpartum vérzés2
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem ismert	Láz2, hypothermia2
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem ismert	Megnyúlt vérzési idő, kóros májfunkciók2, emelkedett húgysavszint a vérben (köszvényes rohamot válthat ki)2, megnyúlt protrombinidő2
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem ismert	Vérzés a beavatkozás során, beavatkozás utáni vérzés

¹ Az önmagában alkalmazott dipiridamol mellékhatásaként jelentették ² Az önmagában alkalmazott acetilszalicilsav mellékhatásaként jelentették A kiválasztott mellékhatások leírása Az Asasantin kapszula legjelentősebb súlyos mellékhatásai a vérzéses események voltak. Az ESPS-2 és a PRoFESS vizsgálatokból származó adatokat a vérzéses események (beleértve a jelentős vérzést) szempontjából értékelték. A vérzéseket bármilyen vérzés, jelentős vérzés, intracranialis vérzés és gastrointestinalis vérzés kategóriákba sorolták. A kontrollos ESPS-2 vizsgálatban 1650 beteget kezeltek Asasantinnal (100%), míg 1649 beteg kapott placebót (100%). A kezelés átlagos időtartama 1,4 év volt. Az összes vérzés előfordulása 8,7% volt az Asasantin-csoportban és 4,5% a placebo-ágon, a jelentős vérzés előfordulása ebben a sorrendben 1,6% ill. 0,4%. Az intracranialis vérzés előfordulása a fenti sorrendben 0,6% és 0,4% volt, míg a gastrointestinalis vérzésé 4,3% ill. 2,6%. A PRoFESS vizsgálatban összesen 10 055 beteget kezeltek az Asasantin-ágon (100%), a kezelés időtartama átlagosan 1,9 év volt. Az összes vérzés előfordulása 5,3% volt, a jelentős vérzésé 3,3%, az intracranialis vérzésé 1,2% (beleértve az intraocularis vérzést is (0,2%)), míg a gastrointestinalis vérzésé 1,9%. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

NSAID-ok/kortikoszteroidok/alkohol Az egyidejűleg adott NSAID-ok, kortikoszteroidok, vagy krónikus alkoholizmus fokozza az emésztőrendszeri mellékhatások kockázatát. Szív-érrendszeri szövődmények fokozott kockázatának kitett betegek esetében az egyidejűleg adott ibuprofen csökkentheti az acetilszalicilsav kedvező cardiovascularis hatását (egyes egyéb NSAID-ok vagy paracetamol alkalmazásakor ezt nem észlelték). A véralvadásra ható gyógyszerek A dipiridamol és a véralvadást befolyásoló más hatóanyagok (pl. antikoagulánsok és vérlemezke‑gátlók) egyidejű adásakor figyelembe kell venni ezen gyógyszerek biztonságossági profilját. Az acetilszalicilsav fokozza a vérzésveszélyt, ha antikoagulánsokkal, thrombocyta‑aggregációt gátló szerekkel, szelektív szerotonin-visszavétel‑gátlókkal (SSRI-k) vagy anagreliddel adják együtt. Dipiridamol és acetilszalicilsav egyidejű alkalmazásakor nem nő a vérzéses szövődmények kockázata. Dipiridamol és warfarin egyidejű alkalmazásakor nem jelentkeznek gyakrabban, ill. súlyosabb formában a vérzéses szövődmények, mint warfarin-monoterápia során. Antikonvulzívumok Az acetilszalicilsav fokozza a valproinsav és a fenitoin hatásosságát, ami a mellékhatások fokozott kockázatával járhat. Adenozin Dipiridamol hatására emelkedik az adenozin plazmaszintje és szív-érrendszeri hatásai is fokozódnak, ezért megfontolandó az adenozin adagjának módosítása. Antihipertenzívumok A dipiridamol fokozhatja az antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását. Kolinészteráz-bénítók A dipiridamol a kolinészteráz-bénítók hatásának felfüggesztésével súlyosbíthatja a myasthenia gravis okozta panaszokat és tüneteket (lásd 4.4 pont). Antidiabetikumok/metotrexát Az acetilszalicilsav fokozhatja az antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását és a metotrexát toxicitását. Spironolakton/köszvény elleni szerek Az acetilszalicilsav csökkentheti a spironolakton nátriuretikus aktivitását, ill. felfüggesztheti a köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon) húgysavürítést fokozó hatását.

Vérzésveszély A vérzésveszély fennállása miatt, a többi vérlemezke-gátlóhoz hasonlóan, az Asasantin csak óvatosan alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél fokozott vérzésveszély áll fenn. Az ilyen betegeknél gondosan figyelni kell egy esetleges vérzés jeleire, beleértve az okkult vérzést is (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akik olyan gyógyszert is kapnak egyidejűleg, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ilyenek az antikoagulánsok, a thrombocyta-aggregációt gátló szerek, a szelektív szerotonin-visszavételt gátló szerek (SSRI-k), vagy az anagrelid (lásd 4.5 pont). Cardiovascularis betegségek A dipiridamol többek között értágító hatású. Súlyos koszorúér-betegségben (pl. instabil angina pectorisban), a közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus után, a bal kamra kiáramlási pályájának beszűkülése vagy hemodinamikai instabilitás esetén (pl. dekompenzált szívelégtelenségben) a dipiridamolt körültekintően kell alkalmazni. Az Asasantinban lévő acetilszalicilsav adagot nem vizsgálták a szívinfarktus másodlagos prevenciójában. Myasthenia gravis Myasthenia gravisban, a dipiridamol adagolásának módosítása után, az alapbetegség kezelése érdekében alkalmazott gyógyszerek adagjainak módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont). Epebetegségek Néhány esetben epekövekben mutattak ki konjugálatlan dipiridamolt, aminek részaránya változó volt (a kő száraz súlyának legfeljebb 70%-át tette ki). Ezek az epeköves betegek kivétel nélkül idősek voltak, ascendáló cholangitisben is szenvedtek, és éveken keresztül szedtek dipiridamolt. Nem bizonyított, hogy ezekben az esetekben a dipiridamol indította volna el az epekőképződést. Elképzelhető, hogy az epébe kiválasztódott dipiridamol-glükuronid bakteriális hasítása révén került az epekövekbe konjugálatlan dipiridamol. Fejfájás, vagy migrénszerű fejfájás A fejfájás, vagy migrénszerű fejfájás, mely különösen az Asasantin-terápia kezdetén jelentkezhet, nem kezelhető az acetilszalicilsav analgetikus adagjaival (lásd 4.2 pont). Túlérzékenység Nem-szteroid gyulladásgátlókra túlérzékeny betegeken körültekintést igényel a készítmény alkalmazása. Az acetilszalicilsavval kapcsolatos figyelmeztetések Az Asasantin retard kapszula acetilszalicilsavat is tartalmaz, ezért asztmában, allergiás rhinitisben, orrpolipózisban, idült vagy kiújuló gyomor-/nyombélpanaszok esetében, beszűkült vese- vagy májműködésben (lásd 5.2 pont), ill. glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban körültekintően kell alkalmazni. A segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetések Egy Asasantin retard kapszula 53 mg laktózt és 11,3 mg szacharózt tartalmaz. A maximális napi adagot tekintve a készítmény 106 mg laktózt és 22,6 mg szacharózt tartalmaz. A laktóz-tartalom miatt ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő, ill. a szacharóz (és így fruktóz)-tartalom miatt az ugyancsak ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt. Különleges betegcsoportokra vonatkozó kockázatok Gyermekek és serdülők Az Asasantin kapszula gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt. Összefüggés valószínűsíthető a gyermekekben leírt Reye-szindróma és az acetilszalicilsav adagolása között. Következésképpen az Asasantin nem adható gyermekeknek és serdülőknek lázas állapotokban, lázzal vagy anélkül jelentkező vírusinfekciókban a Reye-szindróma kockázata miatt. A Reye‑szindróma nagyon ritka, az agyat és májat érintő, olykor fatális kimenetelű kórkép. Laboratóriumi vizsgálatok és más diagnosztikai eljárásokkal kapcsolatos interakciók Intravénás dipiridamollal végzett terhelési próba A klinikai tapasztalatok amellett szólnak, hogy ha per os alkalmazott dipiridamollal kezelt betegek esetén szükséges gyógyszeres terhelési próbát végezni a dipiridamol intravénás adásával, akkor az intravénás dipiridamol adása előtt 24 órával abba kell hagyni a per os dipiridamol-készítmény szedését. Az intravénás dipiridamollal végzett terhelési próba előtt 24 órával bevett orális dipiridamol adag csökkentheti a terhelési próba diagnosztikai érzékenységét.

Terhesség A terhesség ideje alatt a dipiridamol és acetilszalicilsav kis dózisaival végzett kezelés biztonságosságáról nincs elegendő adat. A preklinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy a kezelés veszélyekkel járna (lásd 5.3 pont). Az Asasantin kapszulát kizárólag abban az esetben szabad a terhesség első és második trimeszterében alkalmazni, ha a kezelés anyára vonatkozó várható előnyei meghaladják a magzatot érintő lehetséges veszélyeket. Az Asasantin kapszula adása a terhesség harmadik trimeszterében mindenképpen ellenjavallt. Szoptatás A dipiridamol és az acetilszalicilsav is kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.2 és 5.3 pont). Az Asasantin kapszulát kizárólag abban az esetben szabad a szoptatás időszakában alkalmazni, ha a kezelés várható előnyei az anyára nézve meghaladják annak lehetséges veszélyeit az újszülöttre nézve.. Termékenység Az Asasantin humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. A preklinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy a kezelés veszélyekkel járna (lásd 5.3 pont).

Tünetek A készítmény dipiridamol- és az acetilszalicilsav-tartalmának részarányait figyelembe véve, túladagoláskor minden bizonnyal a dipiridamol-mérgezés okozta panaszok és tünetek uralják a klinikai képet. A publikált esetek csekély száma miatt a dipiridamol-túladagolás kórismézésével kevés a tapasztalat. Mindazonáltal hőhullámok, kipirulás, verítékezés, nyugtalanság, gyengeségérzés, szédülés, és anginás panaszok jelentkezése várható. Vérnyomásesés és tachycardia is felléphet. Az acetilszalicilsav heveny, enyhe fokú túladagolása során hyperventilatio, fülcsengés, émelygés/hányás, látás- és hallászavar, szédülés, és zavartság alakul ki. A szédülés és a fülcsengés különösen idős betegek esetében figyelmeztethet túladagolásra! Kezelés Tüneti kezelést célszerű alkalmazni; megfontolandó a gyomormosás. Xantin-származékok (pl. aminofillin) adásával enyhíthetők a dipiridamol-túladagolás hemodinamikai következményei. A dipiridamol jól eloszlik a szövetekben és elsősorban a májban metabolizálódik, ezért valószínűleg még tökéletesített méregtelenített eljárásokkal sem távolítható el a szervezetből.

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek – thrombocyta-aggregáció-gátlók (kivéve heparin) ATC: B01A C07 (dipiridamol) B01A C06 (acetilszalicilsav) Hatásmechanizmus Az acetilszalicilsav/dipiridamol kombináció antirombotikus hatása a két összetevő különböző biokémiai aktivitására vezethető vissza. Az acetilszalicilsav a thrombocytákban található ciklooxigenáz enzim irreverzibilis inaktiválásával megakadályozza az erős hatású, thrombocyta-aggregációt kiváltó és érösszehúzó tromboxán‑A2 képződését. A dipiridamol in vitro és in vivo egyaránt gátolja a vörösvérsejtek, a vérlemezkék és az endohelsejtek adenozin-felvételét. Ez a hatása a terápiás vérszint-tartományban (0,5‑2 mikrogramm/ml) dózisfüggő és legfeljebb körülbelül 80%-os. A lokális adenozin-koncentráció növekedése, a thrombocyta A2‑receptorokra hatva, serkenti az adenilcikláz enzim működését. Emiatt emelkedik az intracelluláris ciklikus adenozin‑monofoszfát (cAMP) szint és ez gátolja a thrombocyták különböző, aggregációt kiváltó hatásokra, pl. thrombocyta‑aktiváló faktor (PAF), kollagén, adenozin-difoszfát (ADP) adott reakcióit. A vérlemezkék aggregációjának csökkenése miatt a thrombocyta‑felhasználás a normál szint felé közelít. Ezen kívül, az adenozin vazodilatációt is előidéz, többek között ezáltal érvényesül a dipiridamol értágító hatása. A dipiridamolról kimutatták, hogy stroke-on átesett betegekben a thrombocytákon csökkenti a protrombotikus felszíni fehérjék denzitását (prothrombotic surface proteins; PAR-1: Trombin‑receptor), és ugyancsak csökkenti a C-reaktív protein (CRP), valamint a von-Willebrand Faktor (vWF) szintjét is. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a dipiridamol szelektíven gátolja a thrombocyta-monocyta interakciókból származó gyulladáskeltő citokineket (MCP-1 és MMP-9). Farmakodinámiás hatások A dipiridamol különböző szövetekben gátolja a foszfodiészteráz (PDE) enzim működését. Míg a cAMP-PDE rendszerre kifejtett hatása gyenge, a dipiridamol már terápiás koncentrációban is gátolja a ciklikus guanozin‑monofoszfát-PDE (cGMP-PDE) rendszer aktivitását és ezáltal fokozza a cGMP‑szint EDRF (endothel eredetű relaxációs faktor vagy más néven nitrogén-monoxid [NO]) okozta emelkedését. A dipiridamol növeli a szöveti plazminogén‑aktivátor (t-PA) felszabadulását a microvascularis endothelsejtekből és dózisfüggő mértékben növeli az endothelsejtek thrombusokon kifejtett antitrombotikus tulajdonságait a subendothelialis matrix közelében. A dipiridamol az oxi- és peroxi‑gyökök hatékony gyökfogója. Ezen kívül, a dipiridamol az vascularis endothel prosztaciklin‑szintézisét és ‑kibocsátását is serkenti. A dipiridamol a védő hatású 13-hidroxi‑oktadekadiénsav (13-HODE) mediátor koncentrációját növelve, mérsékli a subendothelialis képletek thrombosis‑keltő hatását. Míg az acetilszalicilsav kizárólag a thrombocyta-aggregációt gátolja, a dipiridamol ezen kívül a vérlemezkék aktiválódását és adhézióját is csökkenti. Ezt szem előtt tartva is előnyös a kétféle hatóanyag kombinálása. Klinikai vizsgálatok: Az Asasantinnal egy 24 hónapos, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2), mely vizsgálatba 6602, három hónapon belüli ischaemiás stroke‑ot vagy transiens ischaemiás attack-ot (TIA) elszenvedő beteget vontak be. A négy randomizált csoportba került betegek az alábbi kezelések valamelyikét kapták: Asasantint (ASA/késleltetett felszabadulású dipiridamol) 25 mg/200 mg; 200 mg késleltetett felszabadulású dipiridamolt (ER-DP) önmagában; 25 mg ASA-t önmagában; vagy placebót. A betegek 2×1 kapszulát kaptak naponta (reggel és este). A hatásosság-értékelő elemzés tartalmazta a (fatális és nem-fatális kimenetelű) stroke és a (bármilyen okból bekövetkező) halálesetek ún. „blinded morbidity and mortality assessment” módszerrel végzett analízisét is. Az ESPS-2 vizsgálatban a stroke kockázata az Asasantint kapóknál 23,1%-kal csökkent a napi 50 mg ASA-t önmagában kapókéhoz képest (p= 0,006), 24,7%-kal csökkent a napi 400 mg késleltetett felszabadulású dipiridamolt önmagában kapókéhoz képest (p= 0,002) és 37%-kal csökkent a placebót kapókéhoz képest (p< 0,001). Az ESPS-2 vizsgálat eredményeit alátámasztotta a European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) vizsgálat, melyben kombinációs kezelésként napi 400 mg dipiridamolt (a betegek 83%-ának késleltetetett felszabadulású formában) és napi 30‑325 mg ASA-t adtak. Az összesen 2739 előzőleg artériás eredetű stroke-ot elszenvedett beteget az ASA-t önmagában (n= 1376) ill. az ASA+dipiridamol kombinációt (n= 1363) kapó csoportba vonták be. Az elsődleges végpont, mint esemény, a különböző okú halálozás volt (bármilyen vascularis eredetű, nem-fatális stroke, nem-fatális myocardialis infarctus (MI) vagy jelentős vérzéses komplikációk). Az ASA+dipiridamol kombinációt kapó csoport betegeinél 20%-os kockázatcsökkenést (p< 0,05) mutattak ki az összetett elsődleges végpontra vonatkozóan, az ASA-t önmagában kapókéhoz képest (12,7% versus 15,7%; Kockázati arány/Hazard Ratio [HR]: 0,80, 95% CI: 0,66–0,98). A PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) vizsgálat randomizált, parallel-csoportos, nemzetközi, kettős-vak, dupla-dummy, aktív- és placebo-kontrollos, 2×2 faktorialis vizsgálat volt, melyben az Asasantint hasonlították össze klopidogrellel és telmizartánnnal és ezeknek megfelelő placebóval a stroke megelőzésében olyan betegeken, akik korábban már elszenvedtek egy nem‑cardioemboliás eredetű ischaemiás stroke-ot. Összesen 20 332 beteget randomizáltak vagy az Asasantin (n= 10 181), vagy a klopidogrel (n= 10 151) csoportba, mindkét kezelést a standard kezelés mellé adták. A primer végpont az első, bármely típusú rekurrens stroke időpontja volt. A primer végpont incidenciája hasonló volt a két kezelési csoportban (9,0% az Asasantin- versus 8,8% a klopidogre-csoportban; HR: 1,01, 95% CI: 0,92‑1,11). Nem volt szignifikáns különbség az Asasantin- és a klopidogrel-csoportok között más fontos, előre meghatározott végpontok vonatkozásában sem, beleértve vegyesen a rekurrens stroke-ot, myocardialis infarctust, vagy vascularis eredetű halált (13,1% mindkét kezelési csoportban; HR: 0,99, 95% CI: 0,92‑1,07) és vegyesen a rekurrens stroke-ot, vagy nagyfokú vérzéssel járó eseményt (11,7% az Asasantin- versus 11,4% a klopidogrel-csoportban; HR: 1,03, 95% CI: 0,95‑1,11). A funkcionális neurológiai eredményt 3 hónappal a rekurrens stroke után értékelték a Módosított Rankin Skálával (Modified Rankin Scale, MRS). Nem találtak szignifikáns különbséget az MRS megoszlásában az Asasantin és a klopidogrel között (p= 0,3073 a lineáris trend esetén alkalmazott Cohran-Armitage teszttel számolva.

A nyújtott kioldódású (pelletekből felszabaduló) dipiridamol és az acetilszalicilsav összetevő nem lépnek számottevő kölcsönhatásba egymással. Az Asasantin farmakokinetikai jellemzőit összetevőinek tulajdonságai határozzák meg. Dipiridamol (A farmakokinetikai adatok zömét egészséges önkéntesekben határozták meg.) A dipiridamol farmakokinetikai jellemzői a terápiás dózistartományban lineárisak. A hosszú távú kezelés céljaira módosított kioldódású készítményt fejlesztettek, aminek hatóanyaga pelletekből szabadul fel. A dipiridamol oldékonysága pH-függő,emiatt a tápcsatorna alsóbb szakaszaiban már nem szabadulhatna fel a kapszulából (jóllehet ez a nyújtott kioldódású készítmények esetében szükséges). Ezt a problémát borkősav hozzáadásával küszöbölték ki. A kioldódást a pelletekre permetezéssel felvitt, diffúziós membrán késlelteti. Különböző vizsgálatok eredményei bizonyítják, hogy a steady-state viszonyok kialakulása után, a naponta kétszer, módosított kioldódású kapszulában adagolt dipiridamol farmakokinetikai profilja egyenértékű a hagyományos tablettában naponta 3‑4-szer adagolt dipiridamollal, sőt kissé előnyösebb is annál. Nevezetesen, valamivel nagyobb a hatóanyag biohasznosulása és bár nem változik a maximális plazmakoncentráció, jelentősen magasabb a minimális vérszint, vagyis kisebb a minimális plazmaszint ingadozása. Felszívódás A dipiridamol abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Tekintve, hogy a first-pass metabolizmus során az alkalmazott dózis kb. egyharmada eliminálódik a keringésből, az Asasantin módosított kioldódású kapszulából felszabaduló dipiridamol valószínűleg közel teljes mennyiségében felszívódik a tápcsatornából. Az Asasantin kapszula bevétele után (2×200 mg/nap alkalmazása esetén) kb. 2‑3 órával alakul ki a maximális vérszint. A steady-state farmakokinetikai viszonyok kialakulása után kb. 1,98 mikrogramm/ml (1,01‑3,99 mikrogramm/ml) a maximális, és 0,53 mikrogramm/ml (0,18‑1,01 mikrogramm/ml) a minimális vérszint (C_trough). A táplálék nem befolyásolja az Asasantin módosított kioldódású kapszulaként adagolt dipiridamol farmakokinetikai jellemzőit. Eloszlás A dipiridamol erősen lipofil vegyület (log P /3,92 n-octanol/0,1 N NaOH/), ezért számos szervben eloszlik. Az állatkísérletek során elsősorban a májban, majd a tüdőben, a vesében, a lépben, és a szívben észleltek preferenciális eloszlást. A dipiridamol intravénás beadását követő gyors eloszlási fázis a per os alkalmazás után nem észlelhető. A centrális kompartment látszólagos eloszlási térfogata (V_c) kb. 5 liter, vagyis nagyjából egyezik a plazmatérfogattal. A steady-state viszonyok kialakulása után 100 liter az eloszlási térfogat, vagyis a dipiridamol addigra további kompartmentekben is eloszlik. A dipiridamol nem jut át számottevő mennyiségben a vér-agy gáton. A dipiridamol csupán rendkívül csekély mértékben jut át a placentán. Egy szoptató anya esetében végzett vizsgálat során a plazmaszint kb. 1/17 részének megfelelő koncentrációban mutatták ki az anyatejben. A szisztémás keringésbe felszívódott dipiridamol kb. 97‑99%-a fehérjékhez, elsősorban alfa₁‑savanyú glikoproteinhez és albuminhoz kötődik. Biotranszformáció A dipiridamol a májban metabolizálódik, elsősorban glükuronsav-konjugációval. Ennek során zömmel monoglükuronid és csupán kevés diglükuronid keletkezik. A plazmában keringő teljes mennyiség 80%-a az anyavegyület, 20%-a monoglükuronid. A glükuronidok farmakológiai aktivitása sokkal kisebb a natív dipiridamolénál. Elimináció A dipiridamol felezési ideje per os, ill. intravénás alkalmazás esetén egyaránt kb. 40 perc. Az anyavegyület renalis kiválasztása elhanyagolható mértékű (< 0,5 %). A glükuronid-metabolitok hasonlóképpen csekély mértékben (5%) jutnak a vizeletbe, elsősorban (95%-ban) az epébe választódnak ki és a széklettel ürülnek ki a szervezetből – bizonyos adatok alapján enterohepatikus körforgás is fennáll. A dipiridamol egésztest-clearance-e kb. 250 ml/perc; átlagos rezidencia ideje (MRT) kb. 11 óra (az intrinsic MRT 6,4 óra + átlagos felszívódási idő 4,6 óra). Az intravénás alkalmazáshoz hasonlóan a dipiridamol per os beadása után is hosszú (kb. 13 óra) a terminális eliminációs felezési idő. Mindazonáltal, az elimináció ezen terminális fázisa viszonylag alárendelt jelentőségű (az AUC csupán csekély hányadának felel meg). Ezt bizonyítja az a tény is, hogy a módosított kioldódású kapszulát naponta kétszer adagolva, 2 napon belül kialakulnak a steady-state farmakokinetikai viszonyok. Számottevő kumuláció ismételt adagolás esetén sem észlelhető. A farmakokinetikai viszonyok változása időskorban Idős (> 65 éves) korban a dipiridamol (AUC-ként meghatározott) plazmakoncentrációja a hagyományos tabletta alkalmazásakor kb. 50%-kal, az Asasantin módosított kioldódású kapszula adása esetén kb. 30%-kal magasabb a fiatalabb (< 55 éves) korú betegeken mértnél. Ez a különbség minden bizonnyal a lassúbb clearance következménye; a felszívódás kinetikája hasonlónak tűnik. Az ESPS-2 vizsgálat módosított kioldódású Persantin készítménnyel, ill. Asasantin kapszulával kezelt idős résztvevőin úgyszintén magasabb plazmaszinteket mértek. A farmakokinetikai viszonyok változása vesekárosodás esetén A dipiridamol renális eliminációja rendkívül csekély mértékű, ezért farmakokinetikai jellemzői vesekárosodásban sem változnak. Az ESPS-2 betegpopulációjában, az életkori különbségek miatt szükséges korrekció elvégzése után, a kreatinin‑clearance 15 ml/perc és > 100 ml/perc közötti tartományában nem változtak a dipiridamol és glükuronid-metabolit farmakokinetikai jellemzői. A farmakokinetikai viszonyok változása májkárosodás esetén Beszűkült májműködésű betegekben nem észlelték a dipiridamol plazmakoncentrációjának változását, azonban megnő a (natív molekulánál kisebb farmakológiai aktivitású) glükuronidok részaránya. Májkárosodás klinikai tünetei híján nem indokolt eltérni a szokványos adagolástól. Acetilszalicilsav Felszívódás A per os adagolt acetilszalicilsav rövid idő alatt és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából. Körülbelül az acetilszalicilsav dózis 30%-a preszisztémásan hidrolizál szalicilsavvá. Asasantin kapszula alkalmazásakor (napi 2×25 mg acetilszalicilsav adása esetén) az egyes adag beadásától számított 30 perc múlva alakul ki a steady-state viszonyok közötti, mintegy 360 ng/ml maximális acetilszalicilsav plazmaszint. A szalicilsav körülbelül 1100 ng/ml maximális plazmakoncentrációját 60‑90 perc múlva éri el. A táplálék nem befolyásolja számottevően az Asasantin kapszulában adott acetilszalicilsav farmakodinamikai jellemzőit. Eloszlás Bár az acetilszalicilsav gyorsan szaliciláttá alakul, mégis ez a túlsúlyban lévő forma a plazmában a per os adagolást követő első 20 percben. A plazma acetilszalicisav‑koncentrációja körülbelül 15 perces felezési idővel gyorsan csökken. Fő metabolitja, a szalicilsav erősen és a plazmakoncentráció függvényében (non-lineáris) kötődik a plazmafehérjékhez. Alacsony (< 100 mikrogramm/ml) plazmaszint esetén a szalicilsav kb. 90%-a albuminkötésben kering. A szalicilátok kiterjedten oszlanak el a szervezet minden szövetében és testnedvében (a központi idegrendszert, ill. az anyatejet és a magzati szöveteket is beleértve). Biotranszformáció Az acetilszalicilsavat nem specifikus észterázok alakítják gyors ütemben szalicilsavvá. A szalicilsav szalicilursavvá, szalicil-fenol-glükuroniddá, szalicil-acil-glükuroniddá és kismértékben gentizinsavvá és gentizursavvá metabolizálódik. A fő metbolit, a szalicilursav és a szalicil‑fenol‑glükuronid, könnyen szaturálódik és a Michaelis-Menten kinetikát követi, a többi metabolit pedig az elsőrendűt. Elimináció A natív acetilszalicilsav eliminációs felezési ideje 15‑20 perc a plazmában; legfőbb metabolitjáé, a szalicilsavé 2‑3 óra a kisebb adagoknál (pl. 325 mg), ám nagyobb adagoknál akár 30 órára is növekedhet a nem-lineáris metabolizmus és a plazmafehérjékhez való kötődés miatt. Az acetilszalicilsav több mint 90%-a metabolitok formájában, a veséken át ürül ki a szervezetből. A vizeletben változatlan formában ürülő szalicilsav‑frakció a dózis növelésével együtt emelkedik és az össz‑szalicilát renális clearance-e is nő a vizelet pH-jának növekedésével. A farmakokinetikai viszonyok változása vesekárosodás fennállása esetén Veseelégtelenségben (GFR < 10 ml/perc) kerülendő az acetilszalicilsav adása. Az össz-plazmakoncentráció és a nem-kötött szalicilsav‑frakció növekedését észlelték. A farmakokinetikai viszonyok változása májkárosodás fennállása esetén Súlyos májkárosodás fennállása esetén kerülendő az acetilszalicilsav adása. A nem‑kötött szalicilsav‑frakció növekedését jelentették.