Hypercholesterinaemia

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin kontraindikált azoknál a betegeknél: - akiknél a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn. - akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normál érték felső határának háromszorosát. - terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont).

Adagolás Az atorvasztatin alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint‑csökkentő diétát kell előírni, amit az atorvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatnia kell. Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL‑koleszterinszint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján, kell meghatározni. A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális adag napi egyszer 80 mg.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin‑kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt. Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin mellékhatás-profilját. A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: nasopharyngitis. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: allergiás reakciók Nagyon ritka: anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hyperglycaemia Nem gyakori: hypoglycaemia, testtömeg-növekedés, anorexia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: rémálmok, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia Ritka: perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás Ritka: látászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Nagyon ritka: halláscsökkenés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: pharyngo‑laryngealis fájdalom, epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hepatitis Ritka: cholestasis Nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, a Stevens‑Johnson szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspasmus, ízületi duzzanat, hátfájás Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, néha ínszakadással járó tendinopathia Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kinázszint a vérben Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz‑gátlók esetében,az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normál érték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak. A normál tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kinázszint (CK) emelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók esetében tapasztaltakhoz. A normál tartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észleltek (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A 10 és 17 év közötti, atorvasztatin kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegek mellékhatás profilja lényegében megegyezett a placebóval kezelt betegeknél észleltekkel. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, a fertőzés volt. Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban. Az atorvasztatin biztonságossági és tolerálhatósági profilja gyermekgyógyászati betegekben hasonló volt a felnőtt betegek ismert biztonságossági és tolerálhatósági profiljához. A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6–9 év között, és 392 beteg kora 10–17 év között volt. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél hasonló a felnőtteknél észleltekhez. A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során: · Szexuális diszfunkció · Depresszió · Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, főként hosszan tartó terápia esetén (lásd 4.4 pont) · Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása Az atorvasztatin a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által metabolizálódik, emellett a transzportfehérjék, pl. a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 egyik szubsztrátja. A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát idézhetnek elő, mint például a fibrinsav‑származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). CYP3A4-inhibitorok Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor mérlegelni kell az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális dózisának csökkentését és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). A közepesen erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4‑aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin‑expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően. CYP3A4-induktorok Atorvasztatin és citokróm P450 3A4‑induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4‑indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint késleltetve, a rifampicin után adták, az atorvasztatin plazmakoncentrációja jelentős mértékben csökkent. Nem ismert azonban a rifampicin hatása a hepatocyták atorvasztatin koncentrációjára, ezért ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegnél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Transzportfehérje-inhibitorok A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). Nem ismert a hepaticus uptake transzporterek gátlásának hatása a hepatocyták atorvasztatin koncentrációjára. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). Gemfibrozil / fibrinsav-származékok (fibrátok) A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav‑származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ezetimib Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Kolesztipol Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor ezeket a gyógyszereket önmagukban adták. Fuzidinsav A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolisist). A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Az ezt a kombinációt kapó betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be. Amennyiben a szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, az Atorvastatin HEXAL alkalmazását a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni(lásd 4.4 pont). Kolhicin Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolhicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolhicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha az atorvasztatin kolhicinnel együtt kerül felírásra. Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerekre Digoxin Többszöri digoxinadagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell. Orális fogamzásgátlók Az atorvasztatin orális fogamzásgátlóval történő egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil‑ösztradiol plazmakoncentrációjának emelkedését idézte elő. Warfarin Krónikus warfarin‑terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin‑kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin-kezelés megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidő ne változzék jelentősen. Ha a protrombinidő mért értékei stabilizálódnak, a meghatározás a továbbiakban történhet a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt időközönként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin‑kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő megváltozásával. Gyermekek és serdülők Gyógyszer interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekekben nem ismert. A fenti, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek esetén is figyelembe kell venni. Gyógyszerkölcsönhatások 1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
	Adag (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat#
Naponta kétszer 500 mg tipranavir / naponta kétszer 200 mg ritonavir, 8 napig (a 14‑21 napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
8 óránként 750 mg telaprevir, 10 napon át	20 mg egyszeri adag	7,9
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	8,7
Naponta kétszer 400 mg lopinavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Naponta egyszer 20 mg, 4 napig	5,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta kétszer 500 mg klaritromicin, 9 napig	Naponta egyszer 80 mg, 8 napig	4,5
Naponta kétszer 400 mg szakvinavir/ ritonavir (naponta kétszer 300 mg az 5‑7 naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve) 4‑18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	Naponta egyszer 40 mg, 4 napig	3,9	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta kétszer 300 mg darunavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 9 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	3,4
Naponta egyszer 200 mg itrakonazol, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	3,3
Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir / naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,5
Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	2,3
Naponta kétszer 1250 mg nelfinavir, 14 napig	Naponta egyszer 10 mg, 28 napig	1,74	Nincs specifikus javaslat.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer *	40 mg, egyszeri adag	1,37	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Naponta egyszer 240 mg diltiazem, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	1,51	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Naponta négyszer 500 mg eritromicin, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	1,33	Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
10 mg amlodipin, egyszeri adag	80 mg, egyszeri adag	1,18	Nincs specifikus javaslat.
Naponta négyszer 300 mg cimetidin, 2 hétig	Naponta egyszer 10 mg, 2 hétig	1,00	Nincs specifikus javaslat.
Naponta kétszer 10 g kolesztipol, 28 hétig	Naponta egyszer 40 mg, 28 hétig	0,74**	Nincs specifikus javaslat.
Naponta négyszer magnézium- és alumínium‑hidroxid antacid szuszpenzió, 30 ml, 2 hétig	Naponta egyszer 10 mg, 4 hétig	0,66	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 600 mg efavirenz, 14 napig	10 mg, 3 napig	0,59	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	1,12	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Naponta egyszer 600 mg rifampicin, 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	0,20
Naponta kétszer 600 mg gemfibrozil, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,35	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta egyszer 160 mg fenofibrát, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	1,03	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Naponta háromszor 800 mg boceprevir, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	2,3	Alacsonyabb kezdő adag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel történő együttes alkalmazás során az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben). ^# Klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban. * Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi‑metabolit AUC értékének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l öt napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3-szeresére emelte. ** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám. 2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
	Gyógyszer/Adag (mg)	Az AUC aránya&	Klinikai javaslat
Naponta egyszer 80 mg, 10 napig	Naponta egyszer 0,25 mg digoxin, 20 napig	1,15	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
Naponta egyszer 40 mg, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil‑ösztradiol	1,28 1,19	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 80 mg, 15 napig	*600 mg fenazon, egyszeri adag	1,03	Nincs specifikus javaslat.
10 mg egyszeri adag	Naponta kétszer 500 mg tipranavir/naponta kétszer 200 mg ritonavir, 7 napig	1,08	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 1400 mg fozamprenavir, 14 napig	0,73	Nincs specifikus javaslat.
Naponta egyszer 10 mg, 4 napig	Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir/naponta kétszer 100 mg ritonavir, 14 napig	0,99	Nincs specifikus javaslat.

^& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben). * Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

Májra gyakorolt hatások A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normál érték felső határának háromszorosát, dóziscsökkentés vagy az atorvasztatin‑kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont). Az atorvasztatin alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz „A Stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint, a szívkoszorúér‑betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transient ischemic attack) estek át, a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél nagyobb volt a haemorrhagiás stroke előfordulása a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat‑haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke‑on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont). Vázizomzatra gyakorolt hatások Az atorvasztatin – a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan – ritka esetben hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyet a kreatin‑kinázszint (CK) jelentős emelkedése (a normál érték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. A terápia megkezdése előtt Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin‑kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK‑szintet: – vesekárosodás, – hypothyreosis, – öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben, – sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben, – májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben, – időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége, – olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációk, beleértve a genetikai subpopulációkat is (lásd 5.2 pont). Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt. Ha a CK-szint jelentős (a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó) mértékben emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kreatin-kináz mérése A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑szint növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezen körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó) mértékben emelkedett az első vizsgálatkor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell. A kezelés alatt - Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, görcsöket, vagy gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri. - Ha ilyen tünetek jelentkeznek atorvasztatin‑kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni. - Ha az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normál érték felső határának ötszörösét. - Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin‑terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin‑terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással. - Az atorvasztatin‑kezelést meg kell szakítani, ha a CK‑aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normál érték felső határának tízszeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel A rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az atorvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, boceprevir, eritromicin, niacin, ezetimib, telaprevir és a tipranavir/ritonavir kombinációjának egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni, ezen gyógyszerek helyett. Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyeit és kockázatait. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4‑gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását, valamint a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont). Az atorvasztatin nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben izomgyengeséget, izomfájdalomat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát. A sztatin-kezelés az utolsó fuzidinsav adag alkalmazása után 7 nappal újrakezdhető. Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség ‑ például súlyos fertőzések kezelésekor – az Atorvastatin HEXAL és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani. Gyermekek és serdülők Nem figyeltek meg a növekedésre és nemi érésre gyakorolt klinikailag jelentős hatást az érés és növekedés átfogó értékelésén, a Tanner-skála szerinti értékelésen, illetve a testmagasság és testtömeg mérésén alapuló 3 éves vizsgálatban (lásd 4.8 pont). Interstitialis tüdőbetegség Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés és láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet és azoknál a betegeknél, akiknél nagy a kockázata a későbbi diabetes kialakulásának, hyperglycaemiát okozhatnak és ezzel antidiabetikus kezelést tehetnek szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertensio), a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Segédanyagok A 10 és a 20 mg-os készítmény 34,8 mg, a 40 mg-os 69,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktóz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont). Terhesség Az atorvasztatin ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat atorvasztatinnal. HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatokkal végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű. A fenti okok miatt, az atorvasztatin nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az atorvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont) hasonló. A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, atorvasztatint szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy a női termékenységre (lásd 5.3 pont).

Az atorvasztatin túladagolásának nincs speciális kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell alkalmazni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK‑értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns gyorsítása.

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító egyszerű anyagok, HMG‑CoA‑reduktáz inhibitorok ATC-kód: C10A A05 Hatásmechanizmus Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe (VLDL) és a szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL‑receptorok révén bomlik le. Farmakodinámiás hatások: Az atorvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoproteinszintet és emeli a májban a sejtfelszíni LDL‑receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL‑koleszterinszintet a homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszint‑csökkentő gyógyszerekre. Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin‑szintet (30‑46%), az LDL-koleszterinszintet (41-61%), az apolipoprotein‑B-szintet (34‑50%) és a trigliceridszintet (14-33%), miközben változó mértékben emeli a HDL‑koleszterinszintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és az apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatban, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C‑szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták. Atherosclerosis A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering – Az atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel elnevezésű) vizsgálatban angiográfia során intravascularis ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára, koszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatin csoportban (n= 253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében), a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett, medián változás az atorvasztatin‑csoportban -0,4% (p= 0,98), a pravasztatin‑csoportban (n= 249) +2,7% (p= 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p= 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revascularisatio szükségessége, nem fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Az atorvasztatin‑csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatin‑csoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p< 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC‑szintet (pravasztatin: -18,4%, p< 0,0001), 20%-kal az átlagos TG‑szintet (pravasztatin: -6,8%, p< 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein‑B‑szintet (pravasztatin: ‑22,0%, p< 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL‑C‑szintet (pravasztatin: +5,6%, p= NS). Az atorvasztatin‑csoportban a C-reaktív protein (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin‑csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p< 0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. Akut coronaria szindróma A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n= 1538; placebo n= 1548) akut coronaria szindrómában (non‑Q MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin‑kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p= 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p= 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%). A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 pontban leírttal. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, röviden: ASCOT-LLA, lefordítva: Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ága). A 40–79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ≥ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor > 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér‑betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra‑hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, specifikus EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata. A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol‑alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n= 5168) vagy placebót (n= 5137) kaptak. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Esemény	Relatív kockázatcsökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebó)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
halált okozó CHD és halált nem okozó MI	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
összes cardiovascularis esemény és revascularisatio	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
összes coronaria esemény	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006
1 a medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p= 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p= 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában ezt – valószínűleg az események alacsony aránya miatt – nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Az atorvasztatin jelentős terápiás kölcsönhatást mutatott a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér‑betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,47 (0,32-0,69), p= 0,00008], de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél [relatív hazárd: 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287]. Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték 40‑75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL‑C értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n= 1428) vagy placebóval (n= 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés után. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt:

Esemény	Relatív kockázat csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revascularisatio, stroke)	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI)	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
Stroke (halálos és nem halálos)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163
1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebo‑csoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatin‑csoportban, p= 0,0592). Rekurráló stroke A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint‑csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischémiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack ‑ TIA) fordult elő, azonban koszorúér‑betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, 21‑92 év (az átlag életkor 63 év), és az átlagos kiindulási LDL‑szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin‑kezeléssel elért átlagos LDL‑C szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt. 80 mg atorvasztatin a placebóhoz képest 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos és nem halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd: 0,85; 95%-os CI: 0,72‑1,00; p= 0,05 vagy 0,84; 95,5%-os CI: 0,71‑0,99; p= 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p= 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p= 0,02) a placebóval összehasonlítva. · A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd: 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány: 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82). · A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd: 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd: 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében. A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebo‑csoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatin‑csoportban, szemben a placebo‑csoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében. Gyermekek Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6–17 éves gyermekgyógyászati betegeknél Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterinszintje ³ 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6–17 éves gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A‑kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6–12 éves gyermek volt. A B‑kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10–17 éves gyermek volt. Az atorvasztatin kezdő adagja az A‑kohorszban napi 5 mg volt rágótabletta, a B‑kohorszban napi 10 mg volt tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta. A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo‑B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterinszint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása átlagosan a teljes expozíciós tartományban, sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt. Egy második, nyílt, egykarú vizsgálatba 271, 6–15 éves heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő lány- és fiúgyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb három évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL koleszterinszint ³4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6–10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves és annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél engedélyezett volt, a kitűzött <3,35 mmol/l-es LDL koleszterin célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6–9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt. Az átlag kiindulási LDL koleszterinszint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl-nek felel meg. A végső eredményeket a 3. táblázat összesíti. Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegekben a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizitek alapján.

3. TÁBLÁZAT: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőkorú fiúk és lányok esetében (mmol/l)
Időpont	N	TC (szórás)	LDL-C (szórás)	HDL-C (szórás)	TG (szórás)	Apo‑B (szórás)#
Kiindulás	271	7,86 (1,30)	6,12 (1,26)	1,314 (0,2663)	0,93 (0,47)	1,42 (0,28)**
30. hónap	206	4,95 (0,77)*	3,25 (0,67)	1,327 (0,2796)	0,79 (0,38)*	0,90 (0,17)*
36. hónap/ET	240	5,12 (0,86)	3,45 (0,81)	1,308 (0,2739)	0,78 (0,41)	0,93 (0,20)***
TC = összkoleszterin; LDL-C = LDL‑koleszterin; HDL-C = HDL‑koleszterin; TG = trigliceridek; Apo B = apolipoprotein-B; A „36. hónap/ET” időpont összesíti a vizsgálatból az előre kitűzött 36. havi időpont előtt kilépő betegek adatait és a vizsgálat teljes 36 hónapos időtartamában résztvevő betegek 36 hónapnyi adatait; „*” = 30. hónap, N értéke ennél a paraméternél 207; „**” = Kiindulás, N értéke ennél a paraméternél 270; „***” = 36. hónap/ET, N ennél a paraméternél 243; „#” = g/l Apo‑B esetében.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10–17 éves gyermekgyógyászati betegeknél Egy nyílt fázist megelőző kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havi vérzésén átesett 10–17 éves (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n= 140) vagy placebokezelésre (n= 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterinszint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL‑koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein‑B‑szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatin‑csoportban elért átlagos LDL‑koleszterin‑érték 3,38 mmol/l (szélső értékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebo‑csoportban 5,91 mmol/l (szélső értékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt. Egy kiegészítő, 10–18 éves hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n= 25) a kolesztipolhoz (n= 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterinszintet (p < 0,05). Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermekgyógyászati beteget vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterinszint 36%‑kal csökkent. A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás‑csökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekek esetén a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekek esetén a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

Felszívódás Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentrációt (C_max) 1-2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható. Eloszlás Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez. Biotranszformáció Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG‑CoA‑reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható. Elimináció Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából, emberben, kb. 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz. Különleges betegcsoportok Idősek Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal. Gyermekek Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n= 15) és Tanner ≥ 2-es stádiumú (n= 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel (6–17 éves) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin szintje ³ 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték. Nem Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a C_max, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük. Vesekárosodás A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását. Májkárosodás Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (C_max kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére). SLOC1B1 polimorfizmus Minden HMG‑CoA‑reduktáz inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin‑expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin‑expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.