Invazív candidiasis kezelése felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az echinocandin-csoportba tartozó egyéb gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység.

Az ECALTA-kezelést az invazív gombás fertőzések ellátásában jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A kezelés megkezdése előtt gombatenyésztéshez mintát kell venni. A kezelést a tenyésztési eredmények ismerete előtt meg lehet kezdeni, és ha azok rendelkezésre állnak, módosítani lehet. Az első napon egyszeri 200 mg-os telítő dózist kell adni, majd naponta 100 mg-os adagokkal folytatni. A kezelés időtartamát a beteg klinikai válasza alapján kell meghatározni. A kezelés időtartama Általánosságban, a gombaellenes kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően legalább 14 napig kell folytatni. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, ami alátámasztaná a 100 mg-os adaggal történő 35 napnál hosszabb kezelést. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek Nem szükséges az adagolás módosítása az enyhe, közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem szükséges az adagolás módosítása semmilyen mértékű veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is. Az ECALTA a hemodialízis időpontjától függetlenül beadható (lásd 5.2 pont). Egyéb speciális betegcsoportok Nem szükséges az adagolás módosítása felnőtt betegeknél a nem, a testtömeg, az etnikai hovatartozás, a HIV-pozitivitás vagy az életkor alapján (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ECALTA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. Az ECALTA-t injekcióhoz való vízzel 3,33 mg/ml-es koncentrációra kell feloldani, majd ezt követően 0,77 mg/ml-es koncentrációra kell felhígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat (lásd 6.6 pont). Az ECALTA-t az 1,1 mg/perc sebességet (ami az utasításnak megfelelően feloldva és hígítva 1,4 ml/percnek felel meg) nem meghaladó infúziós sebességgel javasolt alkalmazni. Az infúziós reakciók nem gyakoriak, ha az anidulafungin infúzió sebessége nem haladja meg a percenkénti 1,1 mg-ot (lásd 4.4 pont). Az ECALTA-t tilos bólus injekcióban beadni.

A biztonságossági profil összefoglalása Az anidulafungin klinikai vizsgálataiban infúzióval összefüggő mellékhatásokról számoltak be; ezek közé tartozott a bőrkiütés, a pruritus, dyspnoe , bronchospasmus, hypotonia (gyakori események), a kipirulás, a hőhullám, valamint az urticaria (nem gyakori események); ezeket az 1. táblázat foglalja össze (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázat 840,100 mg anidulafunginnal kezelt betegnél bármilyen okból előforduló mellékhatásokat (MedDRA terminológia) tartalmazza, a következő gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori (³1/10), gyakori (³1/100 - <1/10) vagy nem gyakori (³1/1000 - <1/100) ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és spontán bejelentésekből származó nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon	Nem ismert
szervrendszer	gyakori	(³1/100 -	(³1/1000 -	(≥1/10 00	ritka
	(³1/10)	<1/10)	<1/100)	0 -	(<1/10 0
				<1/1000)	00)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Coagulopathia
Immunrendszer i betegségek és tünetek						Anaphylaxiá s sokk, anaphylaxiás reakció*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaem ia	Hyperglykaemi a
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Convulsio, fejfájás
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia, hypotonia	Kipirulás, hőhullám
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Bronchospasmu s, dyspnoe
Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek	Diarrhoea, hányinger	Hányás	Felhasi fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett alanin- aminotranszferá z-szint, emelkedett alkalikus- foszfatáz-szint,	Emelkedett gamma- glutamiltranszferá z-szint

		emelkedett aszpartát- aminotranszferá z-szint, emelkedett bilirubinszint, cholestasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés, pruritus	Urticaria
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Emelkedett kreatininszint a vérben
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Fájdalom az infúzió beadása helyén

* Lásd 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az anidulafungin klinikailag nem lényeges szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 izoenzimeknek (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Megjegyzendő azonban, hogy az in vitro vizsgálatok nem zárják ki teljesen az in vivo gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét. Interakciós vizsgálatokat az anidulafungin és olyan egyéb gyógyszerek között végeztek, amelyekkel valószínűleg egyidejűleg kerülnek alkalmazásra. Egyik gyógyszer adagjának módosítása sem javasolt, ha az anidulafungint ciklosporinnal, vorikonazollal vagy takrolimusszal alkalmazzák egyidejűleg, valamint nem javasolt az anidulafungin adagjának módosítása, ha azt amfotericin B-vel vagy rifampicinnel alkalmazzák egyidejűleg. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Nem vizsgálták az ECALTA alkalmazását Candida okozta endocarditisben, osteomyelitisben vagy meningitisben szenvedő betegeknél. Az ECALTA hatásosságát csak korlátozott számú neutropeniás betegnél vizsgálták (lásd 5.1 pont). Hepaticus hatások Az anidulafunginnal kezelt egészséges egyéneknél és a betegeknél a májenzimek szintjének emelkedését észlelték. A súlyos alapbetegségekben szenvedő, az anidulafungin mellett egyidejűleg több gyógyszerrel is kezelt betegek egy részénél klinikailag jelentős májrendellenességek jelentkeztek. Jelentős májműködési zavar, hepatitis és májelégtelenség esetek a klinikai vizsgálatok során nem voltak gyakoriak. Az anidulafungin-kezelés alatt a májenzimek szintjének emelkedését mutató betegeknél ellenőrizni kell a májfunkció romlására utaló jeleket, és értékelni kell az anidulafungin-kezelés folytatásával járó haszon-kockázat arányt. Anaphylaxiás reakciók Anaphylaxiás reakciókat, köztük sokkot is, jelentettek az anidulafungin alkalmazása mellett. Ha ilyen reakciók jelentkeznek, az anidulafungin-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményeket, köztük kiütést, csalánkiütést, kipirulást, pruritust, dyspnoét, bronchospasmust és hypotoniát jelentettek az anidulafungin alkalmazása mellett. Az infúzióval összefüggő nemkívánatos események nem gyakoriak, ha az anidulafungin infúzió sebessége nem haladja meg a percenkénti 1,1 mg-ot (lásd 4.8 pont). Az infúzióval összefüggő reakciók exacerbációját észlelték anesztetikumok egyidejű alkalmazásakor egy nem klinikai (patkány) vizsgálatban (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Mindazonáltal az anidulafungin és anesztetikumok egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Fruktóztartalom Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

Terhesség Az anidulafungin terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Ecalta alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve akkor, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az anidulafungin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az anidulafungin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Ecalta alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban az anidulafungin nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont).

Mint bármilyen túladagolásnál, szükség szerint általános szupportív intézkedéseket kell alkalmazni. Túladagolás esetén a 4.8 pontban említett mellékhatások jelentkezhetnek. A klinikai vizsgálatok során véletlenül telítő dózisként egy egyszeri 400 mg anidulafungint alkalmaztak. Klinikai mellékhatásokról nem számoltak be. Egy 10 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, akik 260 mg-os telítő dózist követően napi 130 mg-os adagot kaptak, nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást. A 10 alany közül 3-nál átmeneti tünetmentes (a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó) transzamináz-szint emelkedést észleltek. Az ECALTA nem dializálható.

Farmakoterápiás csoport: Systemás gombaellenes szerek, egyéb systemás gombaellenes szerek, ATC kód: J02AX06 Hatásmechanizmus Az anidulafungin félszintetikus echinocandin, egy, az Aspergillus nidulans fermentációs termékéből szintetizált lipopeptid. Az anidulafungin szelektíven gátolja az 1,3-β-D glukán szintetázt, egy, a gombákban meglévő enzimet, amely azonban az emlőssejtekben nem található meg. Ez a gomba sejtfal egy nélkülözhetetlen alkotóelemének, az 1,3-b-D-glukán képződésének gátlását eredményezi. Az anidulafungin fungicid hatást mutatott a Candida fajokkal szemben, és hatásos az Aspergillus fumigatus gombafonalainak aktív sejtnövekedést mutató régiói ellen. In vitro aktivitás Az anidulafungin in vitro hatásosságot mutatott C. albicans, C. glabrata , C. parapsilosis, C. krusei és C. tropicalis fajokkal szemben. Ezen eredmények klinikai jelentőségét lásd a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” részben. A célgén „forró pont” területén mutációt tartalmazó izolátumok terápiás kudarccal vagy áttöréses fertőzésekkel jártak. A legtöbb klinikai esetben kaszpofungin-kezelést is végeztek. Mindamellett, állatkísérletekben ezek a mutációk keresztrezisztenciát okoznak mindhárom echinokandinnal szemben, és ezért az ilyen izolátumok echinokandin-rezisztensnek minősülnek, amíg további klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre az anidulafunginnal kapcsolatban. Az anidulafungin in vitro hatásossága a Candida fajokkal szemben nem egységes. A C. parapsilosis esetében az anidulafungin MIC értéke magasabb, mint a többi Candida faj esetében. A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) meghatározott egy szabványos módszert a Candida fajok anidulafungin-érzékenységének meghatározására, valamint meghatározta a hozzá tartozó értelmezési határértékeket. 2. táblázat Az EUCAST határértékek

Candida faj	MIC határérték (mg/l)
	≤S (érzékeny)	>R (rezisztens)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis1	0,002	4
Egyéb Candida fajok2	Nincs elegendő bizonyíték
1 A C. parapsilosis a célgén intrinsic mutációját hordozza, valószínűleg ez az oka, hogy magasabb az MIC-értéke, mint a többi Candida faj esetében. Az anidulafunginnal végzett klinikai vizsgálatokban az eredmények statisztikailag nem különböztek a C. parapsilosis és a többi faj között, az echinocandinok mégsem tekintendők elsőként választandó szernek a C. parapsilosis miatti candidaemiában. 2 Az EUCAST nem határozott meg a fajtól független határértékeket az anidulafungin tekintetében.

In vivo aktivitás A parenterálisan alkalmazott anidulafungin a jól működő és a gyenge immunrendszerű egér és nyúl modellekben hatásos volt a Candida fajokkal szemben. Az anidulafungin-kezelés meghosszabbította a túlélést, és 24–96 órával az utolsó kezelést követően vizsgálva csökkentette a szervekben a Candida fajok mennyiségét. A kísérletes fertőzések közé tartozott a neutropeniás nyulak disszeminált C. albicans fertőzése, neutropeniás nyulak flukonazol-rezisztens C. albicans okozta oesophagealis/oropharyngealis fertőzése, valamint neutropeniás egerek flukonazol-rezisztens C. glabrata disszeminált fertőzése. Klinikai hatásosság és biztonságosság Candidaemia és az invazív Candidiasis egyéb formái Az anidulafungin biztonságosságát és hatásosságát egy pivotális fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban értékelték, főként nem neutropeniás candidaemiás betegeken, valamint korlátozott számú, mélyszöveti Candida fertőzésben vagy tályogképződéssel járó betegségben szenvedő betegen. A Candida endocarditisben, osteomyelitisben vagy meningitisben szenvedő betegeket, illetve C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegeket specifikusan kizárták a vizsgálatból. A betegek random módon kaptak anidulafungint (200 mg intravénás telítő adag, majd napi 100 mg intravénásan) vagy flukonazolt (800 mg intravénás telítő adag, majd napi 400 mg intravénásan), és az APACHE II-pontszám (≤20 és >20), valamint a neutropenia megléte, illetve hiánya szerint sztratifikációra kerültek. A kezelést legalább 14, de legfeljebb 42 napig alkalmazták. Mindkét vizsgálati karon engedélyezték, hogy a betegek legalább 10 napig tartó intravénás kezelést követően orális flukonazolra váltsanak azzal a feltétellel, hogy tolerálni tudták a per os kezelést, és legalább 24 órája láztalanok voltak, valamint a legutolsó hemokultúráik Candida speciesek tekintetében negatívak voltak. A módosított, beválasztás szerinti („modified intent-to-treat” (MITT) populációba kerültek azok a betegek, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt egy normálisan steril lokalizációból vett tenyésztés eredménye Candida fajra nézve pozitív volt, és akik legalább egy adagot kaptak a vizsgálati szerből. Az elsődleges hatásossági elemzésben, ami a MITT-populáció globális válasza volt az intravénás kezelés végén, az anidulafungint a flukonazollal vetették össze egy előre meghatározott, kétlépéses statisztikai összehasonlításban („nem rosszabb, mint” típusú [„non-inferiority”] vizsgálat, amit „jobb, mint” típusú [„superiority”] vizsgálat követett) A sikeres globális válaszhoz klinikai javulásra és mikrobiológiai eradikációra volt szükség. A betegeket a teljes kezelés befejezése után 6 hétig követték. Kétszázötvenhat, 16 - 91 éves beteg került randomizált módon kezelésre, és kapott legalább egy adag vizsgálati szert. A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált fajok a C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), majd a C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) és a C. tropicalis (11,8%, 9,3%) voltak, az utóbbi 3 faj esetén sorrendben 20, 13 és 15 izolátum az anidulafungin-csoportban. A betegek többségének Apache II-pontszáma ≤ 20 volt, és nagyon kevés volt neutropeniás. Mind az átfogó, mind a különböző alcsoportok hatásossági adatait a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat Globális siker a MITT-populációban: primer és szekunder végpontok
	Anidulafungin	Flukonazol	A csoportok közti különbség a (95%-os CI)
Az IV kezelés vége (elsődleges végpont)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
Csak candidaemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Egyéb steril lokalizációkb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	-
Peritonealis fluidum/IAc abscessus	6/8	5/8
Egyéb	2/3	3/7
C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	-
Nem-albicans speciesekd	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	-
Apache II-pontszám ≤ 20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	-
Apache II-pontszám > 20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	-
Nem neutropeniás (ANC, sejt/mm3 > 500)	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	-
Neutropeniás	2/3	2/4	-

(ANC, sejt/mm3 ≤ 500)
Más végpontoknál
A teljes kezelés végén	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 hetes követés	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 hetes követés	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11,84 (-3,4, 27,0)e

a Az anidulafungin és a flukonazol különbségéből számítva bEgyidejű candidaemiával vagy anélkül c Intraabdominalis d Olyan betegek adatai, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyetlen patogén volt. e A szekunder időpontok többszörös összehasonlításával post hoc korrigált 98,3%-os konfidencia intervallumok. ANC – abszolút neutrofilszám Az anidulafungin- és a flukonazol-karok mortalitási arányait a 4. táblázat mutatja:

4. táblázat Mortalitás
	Anidulafungin	Flukonazol
Vizsgálati összmortalitás	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Mortalitás a vizsgálati kezelés alatt	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
A Candida fertőzésnek tulajdonított mortalitás	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

További adatok neutropeniás betegek körében Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegek (definíció: abszolút neutrofilszám ≤500 sejt/mm3, fehérvérsejtszám ≤500 sejt/mm3 vagy a vizsgálat kezdetekor a vizsgáló megítélése szerint neutropenia áll fenn) körében 5 prospektív vizsgálat (1, a kaszpofunginnal összehasonlító vizsgálat és 4 nyílt, nem összehasonlító vizsgálat) összesített adatai alapján. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre való áttérést legalább 5–10 napi anidulafungin-kezelés után. Az elemzésbe összesen 46 beteget vontak be. A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett (84,8%; 39/46). A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (34,8%; 16/46), a C. krusei (19,6%; 9/46), a C. parapsilosis (17,4%; 8/46), a C. albicans (15,2%; 7/46) és a C. glabrata (15,2%; 7/46). A sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 26/46 (56,5%) volt, illetve a bármilyen kezelés végén 24/46 (52,2%) volt. Az összmortalitás a vizsgálat végéig (a 6 hét utáni kontroll vizsgálatig) 21/46 (45,7%) volt. Egy prospektív, kettős vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban az anidulafungin hatásosságát értékelték invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegek körében (definíció: abszolút neutrofilszám ≤500 sejt/mm3 a vizsgálat kezdetekor). A beválasztható betegek vagy anidulafungint (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan), vagy kaszpofungint (70 mg intravénás telítő dózis, majd napi 50 mg intravénásan) kaptak (2:1 arányú randomizálás). A betegeket legalább 14 napon keresztül kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol kezelésre való áttérést legalább 10 napi vizsgálati kezelés után. Összesen 14, mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban szenvedő, neutropeniás beteget vontak be a vizsgálatba (MITT populáció; 11 beteg kapott anidulafungint és 3 beteg kaszpofungint). A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett. A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (anidulafunginnal kezelt: 4 beteg, kaszpofunginnal kezelt: 0 beteg), C. parapsilosis (2; 1), C. krusei (2; 1) és C. ciferrii (2; 0). A sikeres globális válaszadási arány az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) az anidulafungin esetében 8/11 (72,7%) és a kaszpofungin esetében 3/3 (100%) volt (különbség: -27.3, 95% CI: -80,9, 40,3); a sikeres globális válaszadási arány a bármilyen kezelés végén az anidulafungin esetében 8/11 (72,7%) és a kaszpofungin esetében 3/3 (100%) volt (különbség: -27.3, 95% CI: -80,9, 40,3). Az összmortalitás a 6 hetes ellenőrzésig (MITT populáció) az anidulafungin esetében 4/11 (36,4%) és a kaszpofungin esetében 2/3 (66,7%) volt. Mikrobiológiailag igazolt, invazív candidiasisban szenvedő, neutropeniás betegeket azonosítottak 4, hasonló kialakítású prospektív, nyílt, nem összehasonlító vizsgálat összesített adatai alapján. Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték 35 felnőtt neutropeniás beteg (definíció: abszolút neutrofilszám ≤500 sejt/mm3 vagy fehérvérsejtszám ≤500 sejt/mm3 – 22 betegnél; vagy a vizsgálat kezdetekor a vizsgáló megítélése szerint neutropeniás – 13 beteg) körében. Mindegyik beteget legalább 14 napig kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre való áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés után. A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett (85,7%). A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (12 beteg), C. albicans (7 beteg), C. glabrata (7 beteg), C. krusei (7 beteg) és C. parapsilosis (6 beteg). A teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 18/35 (51,4%) volt, illetve a bármilyen kezelés végén 16/35 (45,7%). Az összmortalitás a 28. napig 10/35 volt (28,6%). A vizsgálat kezdetén a vizsgáló által neutropeniásnak megítélt 13 betegnél a teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén, illetve a bármilyen kezelés végén 7/13 (53,8%) volt. További adatok a mély szöveti fertőzésben szenvedő betegek körében Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték mikrobiológiailag igazolt mélyszöveti candidiasisban szenvedő felnőtteknél 5 prospektív vizsgálat (1, a kaszpofunginnal összehasonlító vizsgálat és 4 nyílt, nem összehasonlító vizsgálat) összesített adatai alapján. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A 4 nyílt vizsgálatban a stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre való áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés után. Összesen 129 beteg adatait értékelték. Egyidejűleg candidaemiában szenvedett 21 beteg (16,3%). Az APACHE II pontszám átlagosan 14,9 (tartomány: 2-44) volt. A fertőzés helye a leggyakrabban a hasüreg (54,3%, 70/129 beteg), az epeutak (7,0%, 9/129), a mellüreg (5,4%, 7/129) és a vese (3,1%, 4/129) volt. A mély szövetekből a leggyakrabban izolált kórokozók a következők voltak: C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) és C. krusei (5,4%; 7/129). Az 5. táblázatban látható a teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont), illetve a bármilyen kezelés végén, valamint az összmortalitás a 6 hét utáni kontroll vizsgálatig. 5. táblázat A sikeres globális válasza és az összmortalitás aránya mélyszöveti candidiasisban szendedő betegek körében – összesített elemzés

MITT populáció n/N (%) Globális sikeres válasz (EOIVT)b Összesen 102/129 (79,1) Hasüreg 51/70 (72,9) Epeutak 7/9 (77,8) Mellüreg 6/7 (85.7) Vese 3/4 (75,0) Globális sikeres válasz (EOT)b 94/129 (72,9) Összmortalitás 40/129 (31,0)

a Globális sikeres válasznak minősült a klinikai és mikrobiológiai siker egyidejű jelenléte b EOIVT: az intravénás kezelés végén; EOT: a bármilyen kezelés végén

Általános farmakokinetikai jellemzők Az anidulafungin farmakokinetikáját egészséges alanyokon, speciális betegcsoportokon és betegeken jellemezték. A szisztémás expozíció alacsony interindividuális változékonyságát észlelték (variációs koefficiens ~25%). Az egyensúlyi állapot egy telítő adag (a napi fenntartó adag kétszerese) beadása után, az első napon kialakult. Eloszlás Az anidulafungin farmakokinetikáját a gyors eloszlási felezési idő (0,5-1 óra) és 30-50 l-es eloszlási volumen jellemzi, ami a teljes test folyadéktérfogatához hasonló. Az anidulafungin nagymértékben kötődik (>99%) az emberi plazmafehérjékhez. Embereken az anidulafunginnal specifikus szöveti eloszlási vizsgálatokat nem végeztek. Ezért az anidulafungin cerebrospinalis folyadékba és/vagy a vér-agy gáton keresztül történő penetrációját illetően nem áll rendelkezésre információ. Biotranszformáció Az anidulafungin hepatikus metabolizációját nem észlelték. Az anidulafungin klinikailag nem lényeges szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 izoenzimeknek. Nem valószínű, hogy az anidulafunginnak klinikailag jelentős hatása legyen a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált gyógyszerek metabolizmusára. Az anidulafunginból fiziológiás hőmérsékleten és pH-értéken lassú kémiai lebomláson keresztül egy nyílt gyűrűs peptid keletkezik, melynek nincs gombaellenes hatása. Az anidulafungin in vitro lebomlásának felezési ideje fiziológiás körülmények között megközelítőleg 24 óra. Ezt követően in vivo a nyílt gyűrűs vegyület peptidekre bomlik, és főként biliáris exkrécióval ürül. Elimináció Az anidulafungin clearance-e kb. 1 l/óra. Az anidulafungin eliminációs felezési ideje kb. 24 óra, ami a plazmakoncentráció-idő profil legnagyobb részére jellemző, terminális felezési ideje pedig 40-50 óra, ami a profil terminális eliminációs fázisát jellemzi. Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban izotóppal (14C) jelölt anidulafungint (~88 mg) adtak egészséges alanyoknak. Az alkalmazott radioaktivitás kb. 30%-a választódott ki a széklettel 9 nap alatt, melynek kevesebb mint 10%-a volt változatlan gyógyszer. Az alkalmazott radioaktivitás kevesebb mint 1%-a választódott ki a vizelettel, jelezve az elhanyagolható renális clearance-t. Az anidulafungin-koncentrációk az adagolás után 6 nappal a kimutathatósági határ alá esnek. Nyolc héttel az adagolást követően elhanyagolható mennyiségű gyógyszereredetű radioaktivitást nyertek vissza a vérből, a vizeletből és a székletből. Linearitás Az anidulafungin a napi adagok széles tartományában (15-130 mg) lineáris farmakokinetikát mutat. Speciális betegcsoportok Gombafertőzésben szenvedő betegek A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az anidulafungin farmakokinetikája a gombafertőzésben szenvedő betegeknél az egészséges egyéneknél észlelthez hasonló. A 200/100 mg napi adagolási rend és 1,1 mg/perc infúziós sebesség mellett 7 mg/l-es Cmax-érték és 3 mg/l-es minimális koncentráció (Cmin) érhető el egyensúlyi állapotban, kb. 110 mg•h/l-es átlagos egyensúlyi AUC-vel. Testtömeg Bár a populációs farmakokinetikai analízis során a testtömeget a clearance-ben bekövetkező változékonyság egyik forrásaként azonosították, a testtömegnek csekély klinikai jelentősége van az anidulafungin farmakokinetikáját illetően. Nem Az anidulafungin plazmakoncentrációi egészséges férfiaknál és nőknél hasonlóak voltak. Betegeken ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban a gyógyszer clearance-e férfiaknál némiképp gyorsabb volt (kb. 22%-kal). Idős kor A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a clearance medián-értéke némiképp különbözött az idős betegek (betegek kora ≥ 65 év, a clearance medián-értéke = 1,07 l/h) és a nem idős betegek (betegek kora < 65 év, a clearance medián-értéke = 1,22 l/h) csoportjai között, azonban a clearance-értékek tartománya hasonló volt. Etnikai hovatartozás Az anidulafungin farmakokinetikája kaukázusiak, feketék, ázsiaiak és hispániaiak között hasonló volt. HIV-pozitivitás HIV-pozitivitás miatt az adagolás módosítása nem szükséges, tekintet nélkül az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális kezelésre. Májelégtelenség Az anidulafungin nem metabolizálódik a májban. Az anidulafungin farmakokinetikáját Child-Pugh A, B vagy C stádiumú májelégtelenségben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az anidulafungin-koncentrációk semmilyen mértékű májelégtelenségben szenvedő betegnél sem emelkedtek. Bár a Child-Pugh C stádiumú májelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC csekély csökkenését figyelték meg, a csökkenés az egészséges alanyoknál végzett populációs vizsgálatok során észlelt eredmények tartományán belül esett. Veseelégtelenség Az anidulafungin renális clearance-e elhanyagolható (<1%). Az enyhe-, közepes-, súlyos fokú vagy végstádiumú (dialízis-függő) veseelégtelenségben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban az anidulafungin farmakokinetikája az egészséges veseműködésű alanyoknál észlelthez hasonló volt. Az anidulafungin nem dializálható, és a hemodialízis időpontjától függetlenül beadható. Gyermekek Az anidulafungin farmakokinetikáját legalább 5 napig tartó adagolást követően vizsgálták 24, károsodott immunrendszerű, neutropeniás gyermekgyógyászati betegnél (2 - 11 évesek) és serdülőnél (12 - 17 évesek). Az egyensúlyi állapot egy telítő adag (a napi fenntartó adag kétszerese) beadása után az első napon kialakult, és egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUCss a dózissal arányos módon növekszik. A szisztémás expozíció ebben a betegcsoportban 0,75 mg/kg/nap, illetve 1,5 mg/kg/nap napi fenntartó dózis után hasonló volt, mint felnőtteknél az 50 mg/nap, illetve 100 mg/nap napi adag után. Ezek a betegek mindkét adagolási rendet jól tolerálták.