Melanoma A monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban adott OPDIVO előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott. A nivolumab monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) és a teljes túlélés (overall survival - OS) emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont). Melanoma adjuváns kezelése A monoterápiában adott OPDIVO a nyirokcsomókat érintő vagy metasztatikus melanomában szenvedő, teljes tumorreszekción átesett felnőttek adjuváns kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC – non-small cell lung cancer) A monoterápiában adott OPDIVO a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallott korábbi kemoterápia után, felnőtteknél. Vesesejtes carcinoma (RCC – renal cell carcinoma) A monoterápiában adott OPDIVO az előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére javallott korábbi kezelés után, felnőtteknél. Az OPDIVO ipilimumabbal kombinálva az intermedier/rossz prognózisú, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) A monoterápiában adott OPDIVO kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) kezelésére javallott autológ őssejt-transzplantációt (ASCT) és brentuximab-vedotinnal végzett kezelést követően, felnőtteknél. Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma (SCCHN – squamous cell cancer of the head and neck) A monoterápiában adott OPDIVO fej-nyaki kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a betegség a platina-alapú kezelés mellett vagy azt követően progrediál (lásd 5.1 pont). Urothelialis carcinoma A monoterápiában adott OPDIVO a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus urothelialis carcinoma kezelésére javallott felnőtteknél, korábbi platina-tartalmú kezelés sikertelensége után.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás OPDIVO monoterápiában Az OPDIVO javasolt adagja vagy 240 mg nivolumab minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten (lásd 5.1 pont), a javallattól függően, az 1. táblázatban foglaltak szerint. 1. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumab monoterápia intravénás beadásához

Javallat*	Ajánlott adag és infúziós idő
Melanoma	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten 60 perc alatt
Vesesejtes carcinoma	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy 480 mg minden 4. héten 60 perc alatt
Nem kissejtes tüdőcarcinoma	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt
Klasszikus Hodgkin-lymphoma	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt
Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt
Urothelialis carcinoma	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt

*A monoterápiás javallat szerint a 4.1 pontban. Amennyiben a melanomában vagy vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket a 240 mg-os 2 hetes adagolási rendről át kell állítani a 480 mg-os 4 hetes adagolási rendre, az első 480 mg-os dózist két héttel az utolsó 240 mg-os dózis után kell beadni. Ellenkezőleg, ha a betegeket a 480 mg-os 4 hetes adagolási rendről a 240 mg-os 2 hetes adagolási rendre kell átállítani, az első 240 mg-os dózist az utolsó 480 mg-os dózis után négy héttel kell beadni. Melanoma adjuváns kezelésében Az OPDIVO ajánlott adagja 2 hetente 3 mg/kg nivolumab, 60 percen át, intravénásan alkalmazva. Adjuváns terápia esetén az OPDIVO-kezelés maximális időtartama 12 hónap. Ipilimumabbal kombinált OPDIVO Melanoma Az ajánlott adag 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumab intravénásan beadva, minden 3. héten, az első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második szakasz követi, amely során intravénás nivolumab monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten beadva, a 2. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot □ 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy □ 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten. 2. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás beadásához

	Kombinációs fázis, minden 3. héten 4 adagolási ciklusban	Monoterápiás fázis
Nivolumab	1 mg/kg, 30 perc alatt	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt 480 mg minden 4. héten 60 perc alatt
Ipilimumab	3 mg/kg, 90 perc alatt	-

Vesesejtes carcinoma Az ajánlott adag 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumab intravénásan beadva, minden 3. héten, az első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második fázis követi, amelyben intravénás nivolumab monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten beadva, a 3. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot □ 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy □ 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten. 3. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás beadásához

	Kombinációs fázis, minden 3. héten 4 adagolási ciklusban	Monoterápiás fázis
Nivolumab	3 mg/kg 30 perc alatt	240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt 480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt
Ipilimumab	1 mg/kg 30 perc alatt	-

Az OPDIVO-kezelést akár monoterápiában, akár ipilimumabbal kombinálva addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést. Atípusos válaszreakciókat figyeltek meg (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését vagy új léziókat az első néhány hónapon belül, amit a daganat zsugorodása követett). Amíg a betegség progressziója megerősítésre nem kerül, a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél kezdetben a betegség progressziójára utaló jeleket tapasztalnak. A dóziseszkaláció vagy dóziscsökkentés nem javasolt. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján a dózis késleltetése vagy kihagyása lehet szükséges. A kezelés végleges abbahagyására vagy a dózisok kihagyására vonatkozó ajánlásokat az 4. táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza. 4. táblázat: Az OPDIVO-kezelés vagy az ipilimumabbal kombinált OPDIVO-kezelés javasolt módosítása Immunrendszeri eredetű mellékhatások Immunrendszeri eredetű pneumonitis Súlyosság A kezelés módosítása 2. fokozatú pneumonitis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, a radiológiai eltérések javulásáig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. 3. vagy 4. fokozatú pneumonitis A kezelést végleg abba kell hagyni. 2. fokozatú hasmenés vagy colitis Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig. Immunrendszeri eredetű colitis 3. fokozatú hasmenés vagy colitis - OPDIVO monoterápia Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. - OPDIVO+ipilimumaba A kezelést végleg abba kell hagyni. 4. fokozatú hasmenés vagy colitis A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatitis Az aszpartát-aminotranszferáz- (AST), alanin-aminotranszferáz- (ALT) vagy az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése Az adagolást el kell halasztani a laboratóriumi értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig, és amennyiben szükség van kortikoszteroid-kezelésre, akkor a kortikoszteroid-kezelés végéig. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar Az AST-, ALT- vagy összbilirubinszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedése 2. vagy 3. fokozatú kreatininszint emelkedés A kezelést végleg abba kell hagyni. Az adagolást el kell halasztani a kreatininszint kiindulási szintre történő visszatéréséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. 4. fokozatú kreatininszint emelkedés A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú hypothyreosis, hyperthyreosis, hypophysitis 2. fokozatú mellékvese-elégtelenség 3. fokozatú diabetes 4. fokozatú hypothyreosis 4. fokozatú hyperthyreosis 4. fokozatú hypophysitis 3. vagy 4. fokozatú mellékvese-elégtelenség 4. fokozatú diabetes Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, és a kortikoszteroid-kezelés (ha az akut gyulladás tünetei miatt szükséges) végéig. A kezelést a hormonpótló kezelésb mellett addig kell folytatni, amíg már nincsenek tünetek. A kezelést végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások 3. fokozatú bőrkiütés Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig. 4. fokozatú bőrkiütés Stevens-Johnson szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN) 3. fokozatú (első előfordulás) A kezelést végleg abba kell hagyni. A kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Az adagolást el kell halasztani. Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások 3. fokozatú myocarditis 4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a kezelés módosítása ellenére tartós A kezelést végleg abba kell hagyni. A kezelést végleg abba kell hagyni. 4. táblázat: Az OPDIVO-kezelés vagy az ipilimumabbal kombinált OPDIVO-kezelés javasolt módosítása 2. vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok adagját nem lehet napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű adag alá csökkenteni. Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok. a A kombinációs terápiát követő kezelés második fázisának (nivolumab monoterápia) alkalmazása alatt a kezelést végleg abba kell hagyni, ha 3. fokozatú hasmenés vagy colitis alakul ki. b A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található. Az OPDIVO-kezelést vagy az ipilimumabbal kombinált OPDIVO-kezelést végleg abba kell hagyni az alábbiak esetén: □ 4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú mellékhatások; □ a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások. Az OPDIVO-val kezelt betegeknek át kell adni a Betegeknek szóló információs kártyát, és tájékoztatni kell őket az OPDIVO kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatót). Az ipilimumabbal kombinált OPDIVO alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újra kezdik az adagolást, a kombinált kezelés vagy az OPDIVO monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra. Speciális populációk Gyermekek és serdülők Az OPDIVO biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A nem kissejtes tüdőcarcinomában, fej-nyaki laphámsejtes carcinomában,melanoma adjuváns kezelésben részesülő, valamint elsővonalbeli kezelésben részesülő vesesejtes carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 4.8 és 5.1 pont). Beszűkült veseműködés Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Beszűkült májműködés Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy ezekre a populációkra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Az OPDIVO-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik közepesen súlyos (összbilirubinszint 1,5 × - 3 × magasabb, mint a normálérték felső határa és bármilyen AST) vagy súlyos (összbilirubinszint 3 × magasabb, mint a normálérték felső határa és bármilyen AST) májkárosodásban szenvednek. Az alkalmazás módja Az OPDIVO csak intravénásan alkalmazható. Intravénás infúzióban, az adagtól függően (lásd 1., 2. és 3. táblázat) 30 vagy 60 perces időszak alatt kerül beadásra. Az infúziót egy steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötésű, 0,2–1,2 m-es pórus méretű, beépített szűrőt tartalmazó szereléken keresztül kell beadni. Az OPDIVO-t tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni! Az OPDIVO szükséges összdózisa 10 mg/ml-es oldatként közvetlenül is infundálható, vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval hígítható (lásd 6.6 pont) Ipilimumabbal való kombinált alkalmazás során először az OPDIVO-t kell adni, majd ugyanazon a napon kell alkalmazni az ipilimumabot is. Minden infúzióhoz külön infúziós zsákot és szűrőket kell használni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Nivolumab monoterápia (lásd 4.2 pont) A biztonságossági profil összefoglalása Monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban adott nivolumab A különböző tumortípusok esetén monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab összesített adatállományában (n = 2578) 2,3-tól 28 hónapig terjedő minimális követési idővel a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a fáradtság (30%), a bőrkiütés (17%), a pruritus (13%), a hasmenés (13%) és a hányinger (12%) voltak. A mellékhatások többsége enyhe – közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt. Nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén, legalább 24 hónapos követés során új biztonságossági szignált nem azonosítottak. Melanoma adjuváns kezelésére monoterápiában alkalmazott nivolumab A melanoma adjuváns kezelésére monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab adatállományában (n = 452) a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a fáradtság (46%), a bőrkiütés (29%), a hasmenés (24%), a pruritus (23%), a hányinger (15%), az arthralgia (13%), a musculoskeletalis fájdalom (11%) és a hypothyreosis (11%) voltak. A mellékhatások többsége enyhe – közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A nivolumabbal monoterápiában kezelt betegek (n = 2578) esetén az összesített adatállományból származó mellékhatásokat az 5. táblázat mutatja be. Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 45 táblázat: Mellékhatások nivolumab monoterápia esetén

	Nivolumab monoterápia
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori	felső légúti fertőzés
Nem gyakori	pneumoniaa, bronchitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka	histiocytás necrotisáló lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	neutropeniaa,b
Nem gyakori	eosinophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	infúzióval összefüggő reakcióc, túlérzékenységc
Ritka	anaphylaxiás reakcióc
Nem ismert	transzplantált szerv rejectiójah
Endokrin betegségek és tünetek
Gyakori	hypothyreosis, hyperthyreosis
Nem gyakori	mellékvese-elégtelenség, hypopituitarismus, hypophysitis, thyreoiditis, diabetes mellitus
Ritka	diabeteses ketoacidosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	csökkent étvágy
Nem gyakori	dehydratio, metabolikus acidosis
Nem ismert	tumor lysis szindrómai
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori	hepatitisc
Ritka	cholestasis
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	perifériás neuropathia, fejfájás, szédülés
Nem gyakori	polyneuropathia, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is)
Ritka	Guillain-Barré szindróma, demyelinisatio, myastheniás szindróma, encephalitisa,c
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	uveitis, homályos látás, száraz szem
Nem ismert	Vogt-Koyanagi-Harada-szindrómah
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori	tachycardia, pericardium betegségekj
Ritka	arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is)d, pitvarfibrillatio, myocarditisa,f
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	hypertonia
Nem gyakori	vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	pneumonitisa,c, dyspnoea, köhögés
Nem gyakori	pleuralis folyadékgyülem
Ritka	pulmonalis infiltratio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hasmenés, hányinger
Gyakori	colitisa, stomatitis, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság
Nem gyakori	pancreatitis, gastritis
Ritka	ulcus duodeni
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	bőrkiütése, pruritus
Gyakori	vitiligo, száraz bőr, erythema, alopecia
Nem gyakori	erythema multiforme, psoriasis, rosacea, urticaria
Ritka	toxicus epidermalis necrolysisa,f, Stevens-Johnson szindrómaa,f
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	musculoskeletalis fájdalomg, arthralgia
Nem gyakori	polymyalgia rheumatica, arthritis
Ritka	Sjögren-szindróma, myopathia, myositis (beleértve a polymyositist is)a,f, rhabdomyolysisa,f
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	tubulointerstitialis nephritis, veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is)a,c
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	fáradtság
Gyakori	láz, oedema (beleértve a perifériás oedemát is)
Nem gyakori	fájdalom, mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeib
Nagyon gyakori	emelkedett AST, emelkedett ALT, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett lipáz, emelkedett amiláz, hypocalcaemia, emelkedett kreatinin, hyperglykaemiac, lymphopenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, hypercalcaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia
Gyakori	emelkedett összbilirubin, hypoglykaemia, hypermagnesaemia, hypernatraemia, testtömeg-csökkenés

a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban fatális kimenetelű eseteket jelentettek. b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban életveszélyes eseteket jelentettek. d A post-CTLA-4/BRAF-inhibitor metasztatizáló melanoma populációban a nemkívánatos események gyakorisága a Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szervrendszeri kategóriában, az oki összefüggésre való tekintet nélkül magasabb volt a nivolumab-csoportban, mint a kemoterápiás csoportban A 100 személyéves expozícióra számított incidencia-arány 9,3 volt a 0-val szemben. Súlyos cardialis eseményekről a betegek 4,9%-ánál számoltak be a nivolumab-csoportban, szemben a vizsgálatot végző választása szerinti csoportban észlelt 0%-kal. A cardialis nemkívánatos események gyakorisága alacsonyabb volt a nivolumab-csoportban, mint a dakarbazin-csoportban a korábbi kezelést nem kapott, metasztatizáló melanoma populációban. Az arrhythmia kivételével a vizsgálatot végzők egyiket sem tekintették a nivolumabbal összefüggőnek (pitvarfibrilláció, tachycardia és ventricularis arrhythmia). e A bőrkiütés egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a maculo-papularis bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a papulosquamosus bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés és a pemphigoid. f Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban résztvevő összes beteg expozícióján alapul. g A musculoskeletalis fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. h A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). i A klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően jelentették. j A pericardium betegségek egy összefoglaló kifejezés, amely tartalmazza a pericarditist, a pericardialis folyadékgyülemet, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. A melanoma adjuváns kezelésére alkalmazott 3 mg/kg nivolumab általános biztonságossági profilja (n = 452) konzisztens volt a monoterápiában adott nivolumab különböző tumortípusok esetén megfigyelt profiljával. Ipilimumabbal kombinált nivolumab (lásd 4.2 pont) A biztonságossági profil összefoglalása Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az ipilimumab Alkalmazási előírását. Az ipilimumab monoterápia biztonságossági profiljával kapcsolatos további információkért olvassa el az ipilimumab Alkalmazási előírását. Melanoma A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumab összesített adatállományában melanoma esetén (n = 448) a 6-tól 28 hónapig terjedő minimális követési idővel, a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: bőrkiütés (52%), fáradtság (46%), hasmenés (43%), pruritus (36%), hányinger (26%), láz (19%), csökkent étvágy (16%), hypothyreosis (16%), colitis (15%), hányás (14%), arthralgia (13%), hasi fájdalom (13%), fejfájás (11%) és dyspnoe (10%). A mellékhatások többsége enyhe – közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt. A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt betegek közül a CA209067 vizsgálatban 313 betegből 154-nél (49%) a 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás első alkalommal a kezdeti kombinált fázisban jelent meg. Ennek a csoportnak a 147 olyan betege közül, akik folytatták a kezelést az egy hatóanyagos fázisban, 47 beteg (32%) tapasztalt legalább egy 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást az egy hatóanyagos fázis ideje alatt. RCC Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumab összesített adatállományában RCC esetén (n = 547), a 17,5 hónapig terjedő minimális követési idővel a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (48%), kiütés (34%), pruritus (28%), hasmenés (27%), émelygés (20%), hypothyreosis (16%), mozgásszervi fájdalom (15%), arthralgia (14%), csökkent étvágy (14%), láz (14%), hányás (11%), hyperthyreosis (11%). A mellékhatások többsége enyhe – közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt. Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt betegek közül a CA209214 vizsgálatban 547 betegből 169-nél (31%) a 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás első alkalommal a kezdeti kombinált fázisban jelent meg. Ennek a csoportnak a 382 olyan betege közül, akik folytatták a kezelést az egy hatóanyagos fázisban, 144 beteg (38%) tapasztalt legalább egy 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást az egy hatóanyagos fázis ideje alatt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt betegek (n = 448) és az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt betegek (n = 547) esetén az összesített adatállományból származó mellékhatásokat a 6. táblázat mutatja be. Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6. táblázat: Mellékhatások az ipilimumabbal kombinált nivolumab esetén

	3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumab*	1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumab**
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori	pneumonia, felső légúti fertőzés	pneumonia, felső légúti fertőzés, conjunctivitis
Nem gyakori	bronchitis	bronchitis, asepticus meningitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	eosinophilia
Nem gyakori		eosinophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	infúzióval összefüggő reakció, túlérzékenység	infúzióval összefüggő reakció, túlérzékenység
Nem gyakori	sarcoidosis
Nem ismert	transzplantált szerv kilökődéseh
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hypothyreosis,	hypothyreosis, hyperthyreosis
Gyakori	mellékvese-elégtelenség, hypopituitarismus, hypophysitis, hyperthyreosis, thyreoiditis	mellékvese-elégtelenségc, hypophysitisc, thyreoiditis, diabetes mellitusc
Nem gyakori	diabeteses ketoacidosisc, diabetes mellitusc	diabeteses ketoacidosisc, hypopituitarismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	csökkent étvágy	csökkent étvágy
Gyakori	kiszáradás	kiszáradás
Nem gyakori		metabolikus acidózis
Nem ismert	tumor lysis szindrómai
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	hepatitisc	hepatitisc

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	fejfájás,
Gyakori	perifériás neuropathia, szédülés	fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés
Nem gyakori	Guillain-Barré szindróma, polyneuropathia, neuritis, nervus peroneus bénulás, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), encephalitisc	polyneuropathia, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), myasthenia gravisc
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	uveitis, homályos látás	homályos látás
Nem gyakori		uveitis
Nem ismert	Vogt-Koyanagi-Harada-szindrómah
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	tachycardia	tachycardia
Nem gyakori	arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is)a, d, pitvarfibrillatio, myocarditisa,f	arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is), myocarditisc
Nem ismert	pericardium betegségekj
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	hypertonia	hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	dyspnoe
Gyakori	pneumonitisa,c, tüdőemboliaa, köhögés	pneumonitis, dyspnoe, pleuralis folyadékgyülem, köhögés
Nem gyakori	pleuralis folyadékgyülem
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	colitisa, hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori	stomatitis, pancreatitis, székrekedés, szájszárazság	colitis, stomatitis, pancreatitis, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság
Nem gyakori	bélperforatioa, gastritis, duodenitis	gastritis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	bőrkiütése, pruritus	bőrkiütése, pruritus
Gyakori	vitiligo, száraz bőr, erythema, alopecia, urticaria	száraz bőr, erythema, urticaria
Nem gyakori	psoriasis	Stevens-Johnson szindróma, vitiligo, erythema multiforme, alopecia, psoriasis
Ritka	toxicus epidermalis necrolysisa,f, Stevens-Johnson szindrómaf
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	arthralgia	musculoskeletalis fájdalomg, arthralgia
Gyakori	musculoskeletalis fájdalomg	arthritis, izomgörcsök, izomgyengeség
Nem gyakori	spondyloarthropathia, Sjögren-szindróma, arthritis, myopathia, myositis (beleértve a polymyositist is)a,e, rhabdomyolysisa,f	polymyalgia rheumatica, myositis (beleértve a polymyositist is), rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori	veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is)a,c	veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is)c
Nem gyakori	tubulointerstitialis nephritis	tubulointerstitialis nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	fáradtság, láz	fáradtság, láz

Gyakori	oedema (beleértve a perifériás oedemát is), fájdalom	oedema (beleértve a perifériás oedemát is), fájdalom, mellkasi fájdalom, hidegrázás
Nem gyakori	mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeib
Nagyon gyakori	emelkedett AST, emelkedett ALT, emelkedett összbilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett lipáz, emelkedett amiláz, emelkedett kreatinin, hyperglykaemiac, hypoglykaemia, lymphopenia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, hypocalcaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia	emelkedett AST, emelkedett ALT, emelkedett összbilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett lipáz, emelkedett amiláz, emelkedett kreatinin, hyperglykaemiac, hypoglykaemia, lymphopenia, leukopenia, neutropeniac, thrombocytopenia, anaemia, hypercalcaemia, hypocalcaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia
Gyakori	hypercalcaemia, hypermagnesaemia, hypernatraemia, testtömegcsökkenés	hypermagnesaemia, hypernatraemia, testtömegcsökkenés

* ipilimumabbal kombinált nivolumab az első 4 adagban, majd ezt követően nivolumab monoterápia, melanoma esetén. ** ipilimumabbal kombinált nivolumab az első 4 adagban, majd ezt követően nivolumab monoterápia, vesesejtes carcinoma esetén. a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban fatális kimenetelű eseteket jelentettek. b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban életveszélyes eseteket jelentettek. d A megelőző CTLA-4/BRAF-inhibitor kezelésben részesült metasztatizáló melanoma populációban a nemkívánatos események gyakorisága a „Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek” szervrendszeri kategóriában, az oki összefüggésre való tekintet nélkül, nagyobb volt a nivolumab, mint a kemoterápiás csoportban. A 100 személyéves expozícióra számított incidencia-arány 9,3 vs. 0. Súlyos cardialis eseményekről a betegek 4,9%-ánál számoltak be a nivolumab-csoportban, szemben a vizsgálatot végző választása szerinti csoportban észlelt 0%-kal. A cardialis nemkívánatos események gyakorisága alacsonyabb volt a nivolumab-csoportban, mint a dakarbazin-csoportban a korábbi kezelést nem kapott, metasztatizáló melanoma populációban. Az arrhythmia kivételével a vizsgálatot végzők egyiket sem tekintették a nivolumabbal összefüggőnek (pitvarfibrilláció, tachycardia és ventricularis arrhythmia). e A bőrkiütés egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a maculo-papularis bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a papulosquamosus bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés és a pemphigoid. f Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban résztvevő összes beteg expozícióján alapul. g A musculoskeletalis fájdalom egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. h A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). i A klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően jelentették. j A pericardium betegségek egy összefoglaló kifejezés, amely magában foglalja a pericarditist, a pericardialis effúziót, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása immunrendszeri eredetű mellékhatások kialakulásával jár. Megfelelő gyógyszeres kezelés mellett az immunrendszeri eredetű mellékhatások a legtöbb esetben rendeződtek. Azoknál a betegeknél, akik ipilimumabbal kombinált nivolumabot kaptak, nagyobb arányban kellett véglegesen abbahagyni a kezelést, mint a nivolumab monoterápiában részesülő betegeknél. A 7. táblázat azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja adagolási rezsimek szerint, akiknél az immunrendszeri eredetű mellékhatások miatt a kezelést végleg abba kellett hagyni. Ezen kívül egy eseményt tapasztaló betegeknél a 7. táblázat adagolási rezsimek szerinti bontásban mutatja be azoknak a betegeknek a százalékos arányát, akik magas dózisú (naponta legalább 40 mg prednizonnal egyenértékű) kortikoszteroid-kezelést kaptak. Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.4 pontban kerültek leírásra. 7. táblázat: A kezelés végleges leállításához vezető vagy nagydózisú kotrikoszteroid-kezelést igénylő immunrendszeri eredetű mellékhatások az adagolási rezsim szerint

Nivolumab 3 mg/kg monoterápia % 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumab % 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumab % A kezelés végleges leállításához vezető immunrendszeri eredetű mellékhatások Pneumonitis 1,2 2,0 2,2 Colitis 0,8 16 4,0 Hepatitis 1,0 9 4,4 Nephritis és veseműködési zavar 0,3 1,1 1,3 Endokrin betegségek 0,1 2,7 2,9 Bőr 0,3 0,9 1,5 Túlérzékenység/Infúziós reakció 0,2 0 0 Nagydózisú kotrikoszteroid-kezelést igénylő immunrendszeri eredetű mellékhatásoka,b Pneumonitis 69 63 59 Colitis 15 46 26 Hepatitis 21 46 35 Nephritis és veseműködési zavar 27 17 27 Endokrin betegségek 7 27 25 Bőr 4 7 7 Túlérzékenység/Infúziós reakció 20 6 9

a legalább napi 40 mg prednizonnal egyenértékű b a gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknél immunrendszeri mellékhatás jelentkezett Immunrendszeri eredetű pneumonitis A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a pneumonitis előfordulási gyakorisága, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget és a tüdőinfiltratiót is, 3,4% (87/2578) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 0,8%-ánál (21/2578) és 1,7%-ánál (44/2578) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 0,7%-ánál (19/2578) és < 0,1%-ánál (1/2578) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 0,1%-ánál (2/2578) számoltak be 5. fokozatú esetekről. A megjelenésig eltelt medián időtartam 3,6 hónap volt (tartomány: 0,2–19,6). A mellékhatás 63 betegnél (72,4%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1+–96,7+); + cenzúrázott megfigyelést jelez. A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a tüdőgyulladás, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága 7,8% (35/448) volt. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről a betegek sorrendben 4,7%-ánál (21/448), 1,1%-ánál (5/448) és 0,2%-ánál (1/448) jelentettek. A 3. fokozatú tüdőgyulladásos esetek egyike 11 nap alatt halálos kimenetelig rosszabbodott. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,7– 12,6). A mellékhatás 33 betegnél (94,3%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,3–35,1). Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a pneumonitis, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága 6,2% (34/547) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 3,1%-ánál (17/547) és 1,1%-ánál (6/547) jelentettek. 4. vagy 5. fokozatú esetekről nem számoltak be ebben a vizsgálatban. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,25–20,6). A mellékhatás 31 betegnél (91,2%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,7–85,9+). Immunrendszeri eredetű colitis A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a hasmenés, a colitis vagy a gyakori székletürítés előfordulási gyakorisága 13,1% (339/2578) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 8,5%-ánál (220/2578) és 3,0%-ánál (78/2578) jelentettek. 3. fokozatú eseteket a betegek 1,6%-ánál (41/2578) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban 4. vagy 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,8 hónap volt (tartomány: 0,0–26,6). A mellékhatás 296 betegnél (88,1%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,1 hét volt (tartomány: 0,1–124,43+). A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a hasmenés vagy a colitis előfordulási gyakorisága 46,7% (209/448) volt. 2., 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 13,6%-ánál (61/448), 15,8%-ánál (71/448) és 0,4%-ánál (2/448) jelentettek. 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,2 hónap volt (tartomány: 0,0– 22,6). A mellékhatás 186 betegnél (89,4%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 3,0 hét volt (tartomány: 0,1–159,4+). Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a hasmenés vagy a colitis előfordulási gyakorisága 28,2% (154/547) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 10,4%-ánál (57/547) és 4,9%-ánál (27/547) jelentettek. 4. vagy 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,2 hónap volt (tartomány: 0,0– 24,7). A mellékhatás 140 betegnél (91,5%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,4 hét volt (tartomány: 0,1–103,1+). Immunrendszeri eredetű hepatitis A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 6,7% (173/2578) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 3,5%-ánál (91/2578) és 1,2%-ánál (32/2578) jelentettek, 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 1,6%-ánál (41/2578) és 0,3%-ánál (9/2578) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,1 hónap volt (tartomány: 0,0–27,6). A mellékhatás 132 betegnél (76,7%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1–82,6+). A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 29,5% (132/448) volt. 2., 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 6,7%-ánál (30/448), 15,4%-ánál (69/448) és 1,8%-ánál (8/448) jelentettek. 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt (tartomány: 0,0–30,1). A mellékhatás 124 betegnél (93,9%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 5,1 hét volt (tartomány: 0,1–106,9). Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 18,5% (101/547) volt. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről a betegek sorrendben 4,8%-ánál (26/547), 6,6%-ánál (36/547) és 1,6%-ánál (9/547) jelentettek. 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,0 hónap volt (tartomány: 0,4–26,8). A mellékhatás 86 betegnél (85,1%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1+–82,9+). Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a nephritis vagy a veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 2,8% (71/2578) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 1,6%-ánál (41/2578) és 0,7%-ánál (18/2578) jelentettek. 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 0,4%-ánál (11/2578) és < 0,1%-ánál (1/2578) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban 5. fokozatú nephritisről vagy veseműködési zavarról nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,3 hónap volt (tartomány: 0,0–18,2). A mellékhatás 42 betegnél (61,8%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 12,1 hét volt (tartomány: 0,3–79,1+). A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a nephritis vagy a veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 5,1% (23/448) volt. 2., 3. és 4. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 1,6%-ánál (7/448), 0,9%-ánál (4/448) és 0,7%-ánál (3/448) jelentettek. 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,5–21,8). A mellékhatás 21 betegnél (91,3%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,1 hét volt (tartomány: 0,1–125,1+). Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a nephritis vagy veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 8,8% (48/547) volt. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről a betegek sorrendben 4,4%-ánál (24/547), 0,7%-ánál (4/547) és 0,5%-ánál (3/547) jelentettek. 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,1 hónap volt (tartomány: 0,0–16,1). A mellékhatás 37 betegnél (77,1%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 13,2 hét volt (tartomány: 0,1+–106,0+). Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága, beleértve a hypothyreosist vagy a hyperthyreosist is, 9,6% (248/2578) volt. Az esetek többsége 1. és 2. fokozatú volt, amit a betegek sorrendben 4,2%-ánál (107/2578) és 5,4%-ánál (139/2578) jelentettek. 3. fokozatú pajzsmirigybetegségeket a betegek < 0,1%-ánál (2/2578) jelentettek. Hypophysitist (egy 1. fokozatú, két 2. fokozatú, öt 3. fokozatú és egy 4. fokozatú), hypopituitarismust (négy 2. fokozatú és egy 3. fokozatú), mellékvese-elégtelenséget (beleértve a secunder adrenocorticalis elégtelenséget) (egy 1. fokozatú, kilenc 2. fokozatú és öt 3. fokozatú), diabetes mellitust (beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust is) (három 2. fokozatú és egy 3. fokozatú), valamint diabeteses ketoacidosist (két 3. fokozatú) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartama 2,8 hónap volt (tartomány: 0,3–29,1). A mellékhatás 117 betegnél (42,9%) múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam a 0,4 és 144,1+ hét tartományba esett. A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 25,2% (113/448) volt. 2. és 3. fokozatú pajzsmirigybetegségekről a betegek sorrendben 14,5%-ánál (65/448) és 1,3%-ánál (6/448) jelentettek. 2. és 3. fokozatú hypophysitis (beleértve a lymphocytás hypophysitist is) a betegek sorrendben 5,8%-ánál (26/448) és 2,0%-ánál (9/448) fordult elő. 2. és 3. fokozatú hypopituitarismus a betegek 0,4%-ánál (2/448), illetve 0,7%-ánál (3/448) fordult elő. 2., 3. és 4. fokozatú mellékvese-elégtelenséget (beleértve a secunder adrenocorticalis elégtelenséget is) sorrendben a betegek 1,6% (7/448), 1,3% (6/448), illetve 0,2%-ánál (1/448) jelentettek. 1., 2., 3. és 4. fokozatú diabetes mellitusról és 4. fokozatú diabeteses ketoacidosisról egyaránt a betegek 0,2%-ánál (1/448) jelentettek. 5. fokozatú endokrin betegségről nem számoltak be. Ezeknek az endokrin betegségek megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,9 hónap volt (tartomány: 0,0–28,1). A mellékhatás 64 betegnél (45,4%) múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam 0,4 hét és 155,4+ hét között volt. Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 27,2% (149/547) volt. 2. és 3. fokozatú pajzsmirigybetegségekről a betegek sorrendben 15,7%-ánál (86/547) és 1,3%-ánál (7/547) számoltak be. Hypophysitis a betegek 4,0%-ánál (22/547) fordult elő. 2., 3. és 4. fokozatú esetekről a betegek sorrendben 0,5%-ánál (3/547), 2,4%-ánál (13/547) és 0,4%-ánál (2/547) számoltak be. 2. fokozatú hypopituitarismus a betegek 0,4%-ánál (2/547) fordult elő. 2., 3. és 4. fokozatú mellékvese-elégtelenségről (beleértve a secunder adrenocorticalis elégtelenséget is) sorrendben a betegek 2,9% (16/547), 2,2% (12/547), illetve 0,4%-ánál (2/547) számoltak be. Diabetes mellitusról, beleértve az 1-es típusú diabetes mellitust is (három 2. fokozatú, kettő 3. fokozatú és három 4. fokozatú), valamint diabeteses ketoacidosisról (egy 4. fokozatú) számoltak be. 5. fokozatú endokrin betegségről nem számoltak be. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartama 1,9 hónap volt (tartomány: 0,0–22,3). A mellékhatás 76 betegnél (42,7%) múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam 0,4 hét és 130,3+ hét között volt. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 26,4% (680/2578) volt. Az esetek többsége 1. fokozatú volt, amit a betegek 20,1%-ánál (518/2578) jelentettek. 2. fokozatú és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 5,1%-ánál (131/2578) és 1,2%-ánál (31/2578) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban 4. vagy 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 0,0–127,9). A mellékhatás 428 betegnél (63,8%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 17,1 hét volt (0,1– 150,0+). A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 65,0% (291/448) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 20,3%-ánál (91/448) és 7,6%-ánál (34/448) jelentettek. 4. vagy 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 0,5 hónap volt (tartomány: 0,0–19,4). A mellékhatás 191 betegnél (65,9%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 11,4 hét volt (tartomány: 0,1– 150,1+). Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 48,8% (267/547) volt. 2. és 3. fokozatú eseteket a betegek sorrendben 13,7%-ánál (75/547) és 3,7%-ánál (20/547) jelentettek. 4. vagy 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. A megjelenésig eltelt medián időtartam 0,9 hónap volt (tartomány: 0,0–17,9). A mellékhatás 192 betegnél (72,2%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 11,6 hét volt (tartomány: 0,1–126,7+). SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Infúziós reakciók A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a túlérzékenység/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 4,7% (121/2587) volt, beleértve hat 3. fokozatú és két 4. fokozatú esetet is. A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenység/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 3,8% (17/448) volt, mindegyik eset súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. 2. fokozatú eseteket a betegek 2,2%-ánál (10/448) jelentettek. 3– 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenység/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 4,0% (22/547) volt, mindegyik eset súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. 2. fokozatú eseteket a betegek 2,4%-ánál (13/547) jelentettek. 3– 5. fokozatú esetekről nem számoltak be. Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei klasszikus Hodgkin-lympomában Gyorsan kialakuló GVHD-t jelentettek az allogén HSCT előtt vagy után nivolumab-kezelésben részesült betegeknél (lásd 4.4 pont). Két cHL vizsgálatban résztvevő, a nivolumab monoterápia abbahagyását követően allogén HSCT-n átesett 49 értékelt betegből 13/49 betegnél (26,5%) jelentettek 3. vagy 4. fokozatú akut GVHD-t. Három betegnél (6%) számoltak be hiperakut GVHD-ról, amelyet a következőként határoztak meg: az őssejt infúziót követően 14 napon belül kialakuló akut GVHD. Azonosítható fertőzéses ok nélküli, szteroid-kezelést igénylő febrilis szindrómát 6 betegnél (12%) jelentettek a transzplantációt követő 6 héten belül, akik közül 3 beteg reagált a szteroidokra. Venoocclusiv májbetegség egy betegnél fordult elő, aki GVHD és többszervi elégtelenség következtében meghalt. A 49-ből kilenc beteg (18,4%) halt meg a nivolumab-kezelést követő allogén HSCT szövődményeinek következtében. A 49 beteg követésének medián időtartama a későbbi allogén HSCT-től számítva 5,6 hónap (tartomány: 0–19 hónap) volt. Laboratóriumi eltérések A nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 5,2%-nál anaemia (mind 3. fokozatú), 1,0%-nál thrombocytopenia, 1,0%-nál leukopenia, 10,0%-nál lymphopenia, 1,1%-nál neutropenia, 2,1%-nál emelkedett alkalikus foszfatáz, 2,7%-nál emelkedett AST, 2,2%-nál emelkedett ALT, 1,2%-nál emelkedett összbilirubinszint, 0,9%-nál emelkedett kreatininszint, 3,8%-nál hyperglykaemia, 1,0%-nál hypoglykaemia, 3,5%-nál emelkedett amilázszint, 7,9%-nál emelkedett lipázszint, 6,4%-nál hyponatraemia, 1,8%-nál hyperkalaemia, 1,5%-nál hypokalaemia, 1,2%-nál hypercalcaemia, 0,7%-nál hypermagnesaemia, 0,5%-nál hypomagnesaemia, 0,7%-nál hypocalcaemia és 0,1%-nál hypernatraemia. A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabbal kezelt melanomás betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 2,8%-nál anaemia (mind 3. fokozatú), 1,2%-nál thrombocytopenia, 0,5%-nál leukopenia, 6,7%-nál lymphopenia, 0,7%-nál neutropenia, 4,3%-nál emelkedett alkalikus foszfatáz, 12,4%-nál emelkedett AST, 15,3%-nál emelkedett ALT, 1,2%-nál emelkedett összbilirubinszint, 2,4%-nál emelkedett kreatininszint, 5,3%-nál hyperglykaemia, 8,7%-nál emelkedett amilázszint, 19,5%-nál emelkedett lipázszint, 1,2%-nál hypocalcaemia, 0,2%-nál hypernatraemia és hypercalcaemia, 0,5%-nál hyperkalaemia, 0,3%-nál hypermagnesaemia, 4,8%-nál hypokalaemia és 9,5%-nál hyponatraemia. Az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabbal kezelt vesesejtes carcinomás betegeknél a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérésekre történő változást a betegek következő arányánál észlelték: 3,0% anaemia (mind 3. fokozatú), 0,7% thrombocytopenia, 0,6% leukopenia, 5,1% lymphopenia, 1,1% neutropenia, 2,0% emelkedett alkalikus foszfatáz, 4,8% emelkedett AST, 6,5% emelkedett ALT, 1,1% emelkedett összbilirubinszint, 2,1% emelkedett kreatininszint, 7,2% hyperglykaemia, 1,8% hypoglykaemia, 12,2% emelkedett amilázszint, 20,1% emelkedett lipázszint, 0,4% hypocalcaemia, 1,3% hypercalcaemia, 2,4% hyperkalaemia, 1,1% hypermagnesaemia, 0,4% hypomagnesaemia, 1,9% hypokalaemia és 9,9% hyponatraemia. Immunogenitás A kéthetente 3 mg/kg nivolumab monoterápiával kezelt és a gyógyszerellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas 2022 beteg közül 231 beteg (11,4%) kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitest teszteredménye volt pozitív, közülük tizenöt betegnek (0,7%) voltak neutralizáló antitestjei. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt, és a nivolumab-ellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél, a nivolumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 26,0% volt a 3 hetente alkalmazott 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumab, és 37,8% volt a 3 hetente alkalmazott 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumab esetén. A nivolumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0,5% volt a 3 hetente alkalmazott 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumab, és 4,6% volt a 3 hetente alkalmazott 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumab esetén. Az ipilimumab elleni antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegek közül az ipilimumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága a 6,3– 8,4% közötti tartományban, az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága pedig a 0–0,3% tartományban volt. Bár a nivolumab clearance-e nivolumab-ellenes antitestek jelenlétében 20%-kal emelkedett, a kombinált kezelés és a monoterápia farmakokinetikai és az expozíció – válaszreakció analízisei alapján az antitestek jelenléte miatti csökkent hatásosságra vagy megváltozott toxicitási profilra nincs bizonyíték. Idősek Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vonatkozó általános különbségekről. A nem kissejtes tüdőcarcinomában, fej-nyaki laphámsejtes carcinomában és adjuváns kezelésben részesülő, melanomában szenvedő 75 éves vagy idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). A 65 éves vagy annál idősebb, cHL-ban szenvedő betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). Máj- vagy vesekárosodás A nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett vizsgálatban (CA209057) a vizsgálat megkezdésekor vese- vagy a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a biztonságossági profil hasonló volt a teljes populációban észlelthez. Ezeket az eredményeket az alcsoportok kis mintaszáma miatt óvatosan kell értelmezni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A nivolumab egy humán monoklonális antitest, így farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a monoklonális antitesteket nem metabolizálják a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy az egyéb, gyógyszer-metabolizáló enzimek, ezeknek az enzimeknek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel történő gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja a nivolumab farmakokinetikai tulajdonságait. A kölcsönhatások egyéb formái Szisztémás immunszuppresszió A kezelés megkezdésekor, a nivolumab elkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják a nivolumab farmakodinámiás aktivitását. Ugyanakkor a nivolumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy úgy tűnik, a szisztémás immunszuppresszió nivolumab-kezelés elkezdése utáni alkalmazása nem zárja ki eleve a nivolumabra adott választ.

Az ipilimumabbal kombinált nivolumabt alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az ipilimumab alkalmazási előírását. Immunrendszeri eredetű mellékhatások nagyobb arányban fordultak elő, amikor a nivolumabot ipilimumabbal kombinálva alkalmazták, mint amikor a nivolumabot monoterápiában adták. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont). A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell náluk az elektrolit-háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai panaszokat, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont). A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenthetnek a kezelés alatt, vagy annak abbahagyását követően. A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak, vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű pneumonitis A nivolumab monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses eredetű és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. 3. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabot, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot végleg abba kell hagyni, és 2–4 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. 2. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és 1 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist 2–4 mg/kg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű colitis A nivolumab monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelés mellett súlyos hasmenést, vagy colitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. 4. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A nivolumab monoterápia adását fel kell függeszteni 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén, és 1– 2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab monoterápia adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroid elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a nivolumab monoterápia alkalmazását végleg abba kell hagyni. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazásakor megfigyelt 3. fokozatú hasmenés vagy colitis estén végleg abba kell hagyni a kezelést, és 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. 2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5–1 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/kg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatitis A nivolumab monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos hepatitist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. 3. vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. 2. fokozatú transzaminázszint- és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5–1 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózisok adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1–2 mg/kg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A nivolumab monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló panaszokat és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérum kreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni. 4. fokozatú szérum kreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot végleg abba kell hagyni, és 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. 2. vagy 3. fokozatú szérum kreatininszint-emelkedés esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és 0,5–1 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a dózist 1– 2 mg/kg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A nivolumab monoterápia vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvese-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist észleltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglykaemia okozta panaszokat és klinikai tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és a klinikai vizsgálatoknak megfelelően). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus-változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta panaszokat vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani. Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvese-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvese-elégtelenség esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő kortikoszteroidpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékveseműködés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulinpótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulinpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cutan mellékhatások Az ipilimumabbal kombinált nivolumab, valamint ritkábban a nivolumab monoterápia mellett súlyos bőrkiütést észleltek (lásd 4.8 pont). A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását 3. fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és 4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1–2 mg/kg/nap metilprednizolonnal egyenértékű, nagy dózisú kortikoszteroiddal kell kezelni. SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha aSJS vagy TEN okozta panaszok és tünetek mutatkoznak, a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik a nivolumab-kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során. Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumab-monoterápiával vagy ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain-Barré szindróma, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis és rhabdomyolysis. A forgalomba hozatalt követően Vogt-Koyanagi-Harada-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. A nivolumab és az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálatai során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) ritka eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló panaszok és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül kivizsgálás, valamint kezelés céljából szakorvoshoz kell irányítani. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumab- vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A nivolumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. Infúziós reakciók A nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos vagy életveszélyes infúziós reakció esetén a nivolumab, vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot. Betegség-specifikus óvintézkedések Előrehaladott melanoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma klinikai vizsgálatokból. Emellett a CA209037 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek anti-CTLA-4-kezeléssel összefüggő, 4. fokozatú mellékhatásuk volt (lásd 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nivolumab monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek körében (PD-L1 ≥ 1%) hasonló volt az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia esetén. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont). A nivolumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanomás betegeknél Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont). Melanoma adjuváns kezelése Nincsenek a melanomás betegek adjuváns kezelésre vonatkozó adatok olyanoknál, akiknél az alábbi kockázati tényezők fordultak elő (lásd 4.5 és 5.1 pont): □ korábbi autoimmun betegség, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szorulók, □ előzőleg melanoma kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizációt megelőzően legalább 6 hónappal befejezték), □ korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti CTLA-4 antitest terápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt) □ 18 éven aluliak. Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Nem kissejtes tüdőcarcinoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vannak, vagy autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvednek és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Nem squamosus nem kissejtes tüdőcarcinomában 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással járó tényezők a rosszabb prognosztikai jellemzők és/vagy az agresszív betegség voltak, amennyiben együtt jártak a tumor által expresszált PD-L1 alacsony szintjével vagy teljes hiányával (lásd 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálattal egyidejűleg, vagy a kórelőzményükben agyi metastasisok, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek voltak, kizárták a nivolumab vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegpopulációkban. Klasszikus Hodgkin-lymphoma Az aktív autoimmun betegségben és a tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő betegeket kizárták a cHL klinikai vizsgálataiból (lásd 5.1 pont). Adatok hiányában ezekben a populációkban a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni. Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei klasszikus Hodgkin-lympomában A korábbi nivolumab-expozíciót követően allogén HSCT-n átesett cHL-ben szenvedő betegeknél a követés előzetes eredményei a vártnál nagyobb számú akut graft-versus-host betegség (GVHD) és transzplantációs mortalitás (TRM) eseteit mutatták. Mindaddig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, a HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációs szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően az allogén HSCT-n átesett, cHL-ben szenvedő, nivolumabbal kezelt betegeknél gyorsan kialakuló és súlyos GVHD-t jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A nivolumab-kezelés fokozhatja a súlyos GVHD és a haláleset kockázatát azoknál a betegeknél, akik előzetesen allogén HSCT-n estek át, különösen azoknál, akik kórtörténetében GVHD szerepelt. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a nivolumab-kezelés előnyeit a lehetséges kockázattal szemben (lásd 4.8 pont). Fej-nyak rák Azokat a betegeket, akinek a kiindulási teljesítmény pontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi vagy leptomeningealis áttéteik, aktív autoimmun betegségük, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, vagy primer tumor lokalizációként nasopharynx vagy nyálmirigy tumoruk volt, kizárták a fej-nyaki laphámsejtes carcinomában végzett klinikai vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Fej-nyak rák esetén 3 hónapon belül nagyobb számú halálesetet észleltek a nivolumab mellett, mint a docetaxel esetén. A korai halálozással összefüggő tényezők az ECOG teljesítmény-státusz, a korábbi platina-kezelés során gyorsan progrediáló betegség, valamint a nagy tumorméret voltak. Urothelialis carcinoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma  2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták az urothelialis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után, óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Kontrollált nátrium diétát tartó betegek A készítmény milliliterenként 0,1 mmol (azaz 2,5 mg) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diétán lévő betegek kezelésekor figyelembe kell venni. Betegeknek szóló információs kártya Minden OPDIVO-t felírónak ismernie kell az Orvosi információs és kezelési útmutatókat. A felírónak meg kell beszélnie a beteggel az OPDIVO-kezelés kockázatait. A felírás során át kell adni a betegnek a Betegeknek szóló információs kártyát.

Terhesség A nivolumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során embriofoetalis toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG4 átjut a placentáris barrieren. A nivolumab egy IgG4, ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a nivolumab átjut az anyából a fejlődő magzatba. A nivolumab alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot. Hatékony fogamzásgátlás alkalmazandó a nivolumab utolsó dózisát követően, legalább 5 hónapon keresztül. Szoptatás Nem ismert, hogy a nivolumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel sok gyógyszer, köztük az antitestek is kiválasztódhatnak a humán anyatejbe, az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nivolumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A nivolumab fertilitásra gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Így a nivolumab férfi és női fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

A klinikai vizsgálatokban túladagolásról nem számoltak be. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi panaszt és tünetet gondosan monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01XC17. Hatásmechanizmus A nivolumab egy humán monoklonális immunglobulin G4 (IgG4) antitest (HuMAb), ami kötődik a programozott sejthalál-1 (programmed death-1, PD-1) receptorhoz, ás blokkolja annak kölcsönhatását a PD-L1-gyel és PD-L2-vel. A PD-1-receptor a T-sejt aktivitás egyik negatív regulátora, amelyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválaszok irányításában. A PD-1-nek az antigén prezentáló sejteken expresszálódó PD-L1 és PD-L2 ligandokkal történő összekapcsolódása, amelyeket a tumorok vagy a tumorok mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatnak, a T-sejt proliferáció és a cytokin-szekréció gátlását eredményezheti. A nivolumab potenciálja a T-sejtes válaszreakciókat, beleértve a daganatellenes válaszokat is, a PD-L1 és PD-L2 ligandokhoz kötődő PD-1 blokádján keresztül. A szingénikus egérmodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett. A kombinált nivolumab (anti-PD-1) és ipilimumab (anti-CTLA-4) által mediált gátlás kedvezőbb daganatellenes választ eredményez áttétes melanomában. A szingenikus egérmodellekben a PD-1 és a CTLA-4 kettős gátlása szinergizáló daganatellenes hatást eredményezett. Klinikai hatásosság és biztonságosság A dózis/expozíció kapcsolatának a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó modellezése alapján, nincsenek klinikailag jelentős különbségek a minden 2. héten 240 mg nivolumab, vagy a minden 2. héten 3 mg/kg adagjának biztonságossága és a hatásossága között. Ezenkívül, ezeknek az összefüggéseknek az alapján nem volt klinikailag jelentős különbség a nivolumab minden 4. héten 480 mg, vagy a minden 2. héten 3 mg/kg adagolása között előrehaladott melanomában és vesesejtes carcinomában. Melanoma Előrehaladott melanoma kezelése Randomizált, 3. fázisú vizsgálat versus dakarbazin (CA209066) Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/kg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, randomizált, kettős-vak vizsgálatban (CA209066) értékelték. A vizsgálatban igazolt, korábban még nem kezelt, III. vagy IV. stádiumú, BRAF vad típusú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG teljesítmény-státuszú felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 418 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/kg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 210), vagy dakarbazint 1000 mg/m2 dózisban, minden 3. héten (n = 208). A randomizációt a tumor PD-L1 státusza és az M stádium szerint stratifikálták (M0/M1a/M1b versus M1c). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A betegség progressziója utáni kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot végző szerint ebből kedvező klinikai hatás származott, és akiknél a vizsgálati készítménytől nem voltak jelentős mellékhatások. A válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és az objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) volt. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 18–87), 59%-uk volt férfi, és 99,5%-uk volt fehér bőrű. A legtöbb beteg ECOG teljesítmény-pontszáma 0 (64%) vagy 1 (34%) volt. A betegek 61%-ának a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 74%-ának cutan melanomája, 11%-ának mucosalis melanomája volt. A betegek 35%-ának PD-L1-pozitív melanomája volt (≥ 5%-os tumorsejt membránexpresszió). A betegek 16%-a kapott korábban adjuváns kezelést. A leggyakoribb adjuváns kezelés az interferon volt (9%). A betegek 4%-ának anamnézisben szerepeltek agyi áttétek, és a betegek 37%-ának volt a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási LDH-szintje magasabb, mint a normálérték felső határa. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit az 1. ábra mutatja. 1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209066) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab Teljes túlélés (hónap) 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin 208 177 123 82 22 3 0 ──∆─── Nivolumab (események: 50/210), medián és 95%-os CI: Nem értelmezhető. - - -- - - Dakarbazin (események: 96/208), medián és 95%-os CI: 10,84 (9,33; 12,09) A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG teljesítmény-státuszt, az M [metasztázis] -stádiumot, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1 pozitívnak vagy negatívnak nevezett tumora volt (tumor membránexpressziós határérték 5% vagy 10%). A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat. A hatásossági eredményeket a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209066) Teljes túlélés nivolumab (n = 210) dakarbazin (n = 208) Események 50 (23,8%) 96 (46,2%) Relatív hazárd 0,42 99,79%-os CI (0,25; 0,73) 95%-os CI (0,30; 0,60) p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) Nem került elérésre 10,8 (9,33; 12,09) Arány (95%-os CI) 6. hónapban 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) 12. hónapban 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9) Progressziómentes túlélés Események 108 (51,4%) 163 (78,4%) Relatív hazárd 0,43 95%-os CI (0,34; 0,56) p-érték < 0,0001 Medián (95%-os CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Arány (95%-os CI) 6. hónapban 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) 12. hónapban 41,8 (34,0; 49,3) Nem értelmezhető Objektív válasz 84 (40,0%) 29 (13,9%) (95%-os CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Esélyhányados (95%-os CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Részleges remisszió (PR) 68 (32,4%) 27 (13,0%) Állapotstabilizálódás (SD) 35 (16,7%) 46 (22,1%) A válaszreakció medián időtartama Hónap (tartomány) Nem került elérésre (0+–12,5+) 6,0 (1,1–10,0+) A válaszadásig eltelt medián időtartam Hónap (tartomány) 2,1 (1,2–7,6) 2,1 (1,8–3,6) "+” Cenzúrázott megfigyelést jelez. Randomizált, 3. fázisú vizsgálat versus kemoterápia (CA209037) Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209037) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknek a betegsége az ipilimumab alkalmazása alatt vagy után progrediált, és ha BRAF V600 mutáció pozitív volt, akkor a BRAF kináz inhibitor kezelés alatt vagy után is progrediált. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő, aktív agyi vagy leptomeningealis áttétes betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben ismert, korábbi, ipilimumabbal összefüggő, high-grade (CTCAE 4.0 verzió szerinti 4. fokozatú) mellékhatások szerepeltek, kivéve a megszűnt hányingert, fáradtságot, infúziós reakciókat vagy endokrin betegségeket, kizárták a vizsgálatból. Összesen 405 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/kg intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 272), vagy kemoterápiát (n = 133), ami a vizsgálatot végző választása szerint vagy dakarbazinból (1000 mg/m2 minden 3. héten) vagy karboplatinból (AUC 6 minden 3. héten) és paklitaxelből állt (175 mg/m2 minden 3. héten). A randomizációt BRAF- és a tumor PD-L1 státusza, valamint az ipilimumab előtti legjobb válaszreakció szerint stratifikálták. Az elsődleges hatásossági összetett végpont mértéke a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (independent radiology review committee - IRRC) által a RECIST 1.1 verziójának alkalmazásával mért, igazolt objektív válaszadási arány (az első 120, nivolumabbal kezelt betegnél) és a teljes túlélés összehasonlítása volt a nivolumab és a kemoterápia esetén. A további végpont mértékek közé tartozott a válaszreakció időtartama és időzítése. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 23–88). A betegek 64%-a férfi, és 98%-a fehér bőrű volt. Az ECOG teljesítmény-pontszám 0 volt a betegek 61%-ánál, és 1 volt a betegek 39%-ánál. A betegek többségének (75%) a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 73%-ának cutan melanomája, 10%-ának mucosalis melanomája volt. A korábban kapott szisztémás rezsimek száma 1 volt a betegek 27%-ánál, 2 a betegek 51%-ánál, és > 2 a betegek 21%-ánál. A betegek 22%-ának volt BRAF-mutáció pozitív, és 50%-ának PD-L1 pozitívnak tekintett daganata. A betegek 64%-ánál a korábbi ipilimumab nem járt kedvező klinikai hatással (CR/PR vagy SD). A csoportok kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak, kivéve azoknak a betegeknek az arányát, akiknek az anamnézisben agyi áttétek szerepeltek (19% a nivolumab-csoportban és 13% a kemoterápiás csoportban), és azokét a betegekét, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az LDH magasabb volt, mint a normálérték felső határa (sorrendben 51% és 35%). Ennek a végső objektív válaszadási arány analízisnek az időpontjában 120, nivolumabbal kezelt és 47, kemoterápiával kezelt olyan beteg adatait elemezték, akiket legalább 6 hónapig követtek. A hatásossági eredményeket a 9. táblázat mutatja. 9. táblázat: A legjobb teljes válasz, válaszadásig eltelt idő és válaszadás időtartama (CA209037) nivolumab (n = 120) kemoterápia (n = 47) Megerősített objektív válasz (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (95%-os CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1)

Teljes remisszió (CR)	4	(3,3%)	0
Részleges remisszió (PR)	34	(28,3%)	5	(10,6%)
Állapotstabilizálódás (SD)	28	(23,3%)	16	(34,0%)

A válaszreakció medián időtartama Hónap (tartomány) Nem került elérésre 3,6 (Nem áll rendelkezésre) A válaszadásig eltelt medián időtartam Hónap (tartomány) 2,1 (1,6–7,4) 3,5 (2,1–6,1) A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat. Aktualizált elemzés (24 hónapos követés) Az összes randomizált betegnél az objektív válaszadási arány (ORR) 27,2% (95%-os CI: 22,0; 32,9) volt a nivolumab, és 9,8% (95%-os CI: 5,3; 16,1) volt a kemoterápiás csoportban. A válaszreakció medián időtartama sorrendben 31,9 hónap (tartomány: 1,4+–31,9) és 12,8 hónap (tartomány: 1,3+– 13,6+) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd értéke 1,03 (95%-os CI: 0,78; 1,36) volt. Az objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) értékelését független radiológiai bizottság (IRRC) végezte a RECIST 1.1 verziója alapján. A teljes túlélésre (OS) vonatkozó végleges analízisben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nivolumab és a kemoterápia között. A teljes túlélésre vonatkozó elsődleges analízist nem korrigálták a későbbi kezelések adataival, miközben a kemoterápiás karon 54 beteg (40,6%) később egy PD-1-ellenes kezelést kapott. A teljes túlélésre zavaró hatással lehetnek a kieső betegek, a későbbi kezelések kiegyensúlyozatlansága, valamint a kiindulási tényezők különbözősége. A nivolumab karon több volt a rossz prognosztikai tényezőkkel (emelkedett LDH-szint és agyi metasztázisok) rendelkező beteg, mint a kemotrrápiás karon. Hatásosság BRAF-státusz alapján: A nivolumabra adott objektív válaszokat (az elsődleges összetett végpont definíciójának megfelelően) a BRAF-mutáció pozitív, illetve a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeknél is megfigyelték. Az objektív válaszadási arány (ORR) a BRAF-mutáció pozitív alcsoportban 17% volt (95%-os CI: 8,4; 29,0) a nivolumab mellett, és 11% (95%-os CI: 2,4; 29,2) volt a kemoterápia esetén, és a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegek alcsoportjában sorrendben 30% (95%-os CI: 24,0; 36,7) és 9% (95%-os CI: 4,6; 16,7) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 1,58 (95%-os CI: 0,87; 2,87) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,82 (95%-os CI: 0,60; 1,12) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 1,32 (95%-os CI: 0,75; 2,32) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,83 (95%-os CI: 0,62; 1,11) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. Hatásosság a tumor PD-L1-expreszió alapán: a nivolumabra adott objektív válaszreakciót a tumor PD-L1-expressziótól függetlenül is megfigyelték, habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, az objektív válaszadási arány (ORR) 33,5% (n = 179; 95%-os CI: 26,7; 40,9) volt a nivolumab mellett, és 13,5% (n = 74; 95%-os CI: 6,7; 23,5) volt a kemoterápia esetén. Az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (IRRC) értékelése alapján az objektív válaszadási arány (ORR) sorrendben 13,0% (n = 69; 95%-os CI: 6,1; 23,3) és 12,0% (n = 25; 95%-os CI: 2,5; 31,2) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,76 (95%-os CI: 0,54; 1,07) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,92 (95%-os CI: 1,05; 3,5) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,69 (95%-os CI: 0,49; 0,96) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,52 (95%-os CI: 0,89; 2,57) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél. Ezeknek az alcsoporoknak az analíziseit, tekintettel az alcsoportok kis méretére, valamint az összes randomizált beteg teljes túlélésére vonatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségének hiánya miatt, óvatosan kell értelmezni. Nyílt elrendezésű, 1. fázisú, dózis eszkalációs vizsgálat (MDX1106-03) A nivolumab biztonságosságát és tolerabilitását egy 1. fázisú, nyílt elrendezésű, dózis eszkalációs vizsgálatban különböző tumor típusokban, köztük malignus melanomában is vizsgálták. A vizsgálatba 306, korábban már kezelt beteget vontak be, közülük 107-nek volt melanomája, és nivolumabot kaptak 0,1 mg/kg-os, 0,3 mg/kg-os, 1 mg/kg-os, 3 mg/kg-os vagy 10 mg/kg-os dózisban, maximum 2 évig. Ebben a betegpopulációban objektív választ 33 betegnél jelentettek (31%), a válaszreakció medián időtartama 22,9 hónap volt (95%-os CI: 17,0; nem került elérésre (NR)). A medián progressziómentes túlélés (PFS) 3,7 hónap volt (95%-os CI: 1,9; 9,3). A medián teljes túlélés (OS) 17,3 hónap volt (95%-os CI: 12,5; 37,8), és a becsült teljes túlélési ráta 42% volt (95%-os CI: 32; 51) a 3. évben, 35% (95%-os CI: 26; 44) a 4. évben és 34% (95%-os CI: 25; 43) az 5. évben (legalább 45 hónapos követés). Randomizált, 3. fázisú vizsgálat, ipilimumabbal kombinált vagy monoterápiában alkalmazott nivolumab versus monoterápiában alkalmazott ipilimumab (CA209067) A 3 mg/kg ipilimumabbal kombinált 1 mg/kg nivolumabnak, vagy a monoterápiában alkalmazott 3 mg/kg nivolumabnak valamint a monoterápiában alkalmazott 3 mg/kg ipilimumabbal szembeni biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, randomizált, kettős-vak vizsgálat (CA209067) során értékelték előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában. A két, nivolumabot kapó csoport közti különbségekről leíró értékelés készült. A vizsgálatban igazoltan nem reszekábilis, III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő felnőtt betegek vettek részt. A betegeknek 0-ás vagy 1-es ECOG teljesítmény-státusz-pontszámmal kellett rendelkezniük. Olyan betegeket választottak be, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában. Korábbi adjuváns vagy neoadjuvánskezelés megengedett volt, amennyiben a kezelés, a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis/uvealis melanomában szenvedő, vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 945 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal kombinált nivolumabbal (n = 314), monoterápiában alkalmazott nivolumabbal (n = 316) vagy monoterápiában alkalmazott ipilimumabbal (n = 315) kezeltek. A kombinált kezelési karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 1 mg/kg nivolumabot kaptak 60 perc alatt, és 3 mg/kg ipilimumabot 90 perc alatt intravénásan, amelyet 2 hetente alkalmazott, monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab követett. A nivolumab monoterápiás karba tartozó betegek 2 hetente 3 mg/kg nivolumabot kaptak. A komparátor karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 3 mg/kg ipilimumabot, és a nivolumabra hasonlító placebót kaptak intravénásan, amelyet 2 hetente beadott placebo követett. A randomizációt a PD-L1-expressziója (≥ 5%-os versus < 5%-os tumorsejt-membránexpresszió), a BRAF-státusz, valamint az M stádium szerint stratifikálták az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszere alapján. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganatok értékelését 12 héttel a randomizálás után, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték. Az elsődleges összetett végpontok a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés voltak. Az objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát is értékelték. A kiindulási jellemzők mindhárom kezelési csoportban egyensúlyban voltak. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 18 – 90 év), a betegek 65%-a férfi volt, 97%-a pedig fehér bőrű. Az ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (73%) vagy 1 (27%) volt. A legtöbb beteg (93%) AJCC IV. stádiumú betegségben szenvedett; 58%-uknak M1c stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való belépéskor. A betegek 22%-a kapott korábbi adjuváns kezelést. A betegek 32%-ának volt BRAF-mutáció-pozitív melanomája; a betegek 26,5%-ának volt a PD-L1 tumorsejt-membránexpressziója ≥ 5%-os. A betegek 4%-ának szerepelt a kórelőzményében agyi metasztázis, valamint a betegek 36%-ának volt a kiindulási LDH-szintje magasabb a normálérték felső határánál a vizsgálatba való belépéskor. A kimutatható PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek eloszlása egyensúlyban volt a három kezelési csoportban. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A progressziómentes túlélésre vonatkozó eredményeket (18 hónapos minimális követési idővel) a 2. ábra (az összes randomizált beteg), a 3. ábra (a tumor PD-L1 5%-os határértékénél) és a 4. ábra (a tumor PD-L1 1%-os határértékénél) mutatja be. 2. ábra: Progressziómentes túlélés (CA209067) Progressziómentes túlélés (hónap) a vizsgálatot végző szerint A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + Ipilimumab 314 219 174 156 133 126 103 48 8 0 Nivolumab 316 177 148 127 114 104 94 46 8 0 Ipilimumab 315 137 78 58 46 40 25 15 3 0 - - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (események: 161/314), medián és 95%-os CI: 11,50 (8,90; 22,18). Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapban, 95%-os CI: 49% (44; 55) ──∆─── Nivolumab (események: 183/316), medián és 95%-os CI: 6,87 (4,34; 9,46) Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapban, 95%-os CI: 42% (36; 47) - - -- - - Ipilimumab (események: 245/315), medián és 95%-os CI: 2,89 (2,79; 3,42) Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapban, 95%-os CI: 18% (14; 23) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab (elsődleges elemzés) – relatív hazárd (99,5%-os CI): 0,42 (0,32; 0,56); p-érték: < 0,0001 Nivolumab vs. ipilimumab (elsődleges elemzés) – relatív hazárd (99,5%-os CI): 0,55 (0,42; 0,73); p-érték: < 0,0001 Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab (leíró elemzés) – relatív hazárd (95%-os CI): 0,76 (0,62; 0,95) 3. ábra: Progressziómentes túlélés 5%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067) PD-L1-expresszió < 5% Progressziómentes túlélés (hónap) Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 210 142 113 101 86 81 69 31 5 0 Nivolumab 208 108 89 75 69 62 55 29 7 0 Ipilimumab 202 82 45 34 26 22 12 7 0 0 - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 111/210), medián és 95%-os CI: 11,10 (7,98; 22,18) ──∆─── Nivolumab (események: 125/208), medián és 95%-os CI: 5,32 (2,83; 7,06) - - -- - - Ipilimumab (események: 159/202), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 3,09) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,42 (0,33; 0,54) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,57 (0,45; 0,72) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd: 0,74 (0,58; 0,96) PD-L1-expresszió ≥ 5% Progressziómentes túlélés (hónap) Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 68 53 44 39 33 31 22 13 3 0 Nivolumab 80 57 51 45 39 37 36 16 1 0 Ipilimumab 75 40 21 17 14 12 8 6 2 0 - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 29/68), medián és 95%-os CI: nem értelmezhető (9,72; nem értelmezhető) ──∆─── Nivolumab (események: 38/80), medián és 95%-os CI: 21,95 (8,90; nem értelmezhető) - - -- - - Ipilimumab (események: 57/75), medián és 95%-os CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,35 (0,22; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,41 (0,27; 0,62) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd: 0,87 (0,54; 1,41) 4. ábra: Progressziómentes túlélés 1%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067) PD-L1-expresszió < 1% Progressziómentes túlélés (hónap) Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 123 82 65 59 50 46 41 18 4 0 Nivolumab 117 50 43 35 33 29 27 11 3 0 Ipilimumab 113 39 20 15 12 10 4 3 0 0 - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 63/123), medián és 95%-os CI: 11,24 (6,93; 23,03) ──∆─── Nivolumab (események: 77/117), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 5,13) - - -- - - Ipilimumab (események: 87/113), medián és 95%-os CI: 2,79 (2,66; 2,96) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,39 (0,28; 0,54) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,65 (0,48; 0,88) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd: 0,60 (0,43; 0,84)

l a v i v r u S e e r F n o i s s e r g o r P f o y t i l i b a b o r P

PD-L1-expresszió ≥ 1% Progressziómentes túlélés (hónap) Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 155 113 92 81 69 66 50 26 4 0 Nivolumab 171 115 97 85 75 70 64 34 5 0 Ipilimumab 164 83 46 36 28 24 16 10 2 0 - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 77/155), medián és 95%-os CI: 12,35 (8,74; nem értelmezhető) ──∆─── Nivolumab (események: 86/171), medián és 95%-os CI: 14,00 (7,03; nem értelmezhető) - - -- - - Ipilimumab (események: 129/164), medián és 95%-os CI: 3,91 (2,83; 4,17) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,42 (0,31; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,44 (0,34; 0,58) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd: 0,94 (0,69; 1,28) Az OS záró elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 28 hónapig zajlott a követés. A legalább 36 hónapos minimális követési idő elérésekor elvégzett további elemzés során kapott OS eredmények az eredeti elemzéssel összhangban álló kimeneteleket mutatnak. Az ebből a követéses elemzésből származó OS eredményeket az 5. ábra (összes randomizált beteg), a 6. ábra (a tumor 1%-os PD-L1 határértékénél) és a 10. táblázat (a tumor 5%-os PD-L1 határértékénél) ismerteti. Az OS elemzését nem korrigálták a később kapott terápiákra nézve. Későbbi szisztémás kezelést a betegek 31,8%, 44,3% 62,2%-a kapott sorrendben a kombinációval, a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1 terápiát, anti-CTLA-4 kezelést, vagy más immunterápiát is) a betegek 14,6%, 29,1% és 44,1%-a kapott sorrendben a kombinációval a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon. 5. ábra Teljes túlélés (CA209067) – legalább 36 hónapos követés

314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0 Nivolumab 316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0 Ipilimumab 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 68 20 2 0

Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab Teljes túlélés (hónap) - - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 139/314), medián és 95%-os CI: nem értelmezhető (38,18; nem értelmezhető) OS arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 73% (68; 78), 24. hónapban: 64% (59; 69) és 36. hónapban: 58% (52; 63) ──∆─── Nivolumab (események: 158/316), medián és 95%-os CI: 37; 59 hónap (29,08; nem értelmezhető) OS arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 74% (69; 79), 24. hónapban: 59% (53; 64) és 36. hónapban: 52% (46; 57) - - -- - - Ipilimumab (események: 206/315), medián és 95%-os CI: 19.94 hónap (16,85; 24,61) OS arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 67% (61; 72), 24. hónapban: 45% (39; 50) és 36. hónapban: 34% (29; 39) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab (elsődleges elemzés) – relatív hazárd (95%-os CI): 0,55 (0,45; 0,69); p-érték: < 0,0001 Nivolumab vs ipilimumab (elsődleges elemzés) – relatív hazárd (95%-os CI): 0,65 (0,53; 0,80); p-érték: < 0,0001 Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (leíró elemzés) – relatív hazárd (95%-os CI): 0,85 (0,68; 1,07) 6. ábra: Teljes túlélés a PD-L1 expresszió szerint: 1%-os határérték (CA209067) – legalább 36 hónapos követés PD-L1 expresszió < 1% Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab Teljes túlélés (hónap)

123 113	102	91	82	82	79	74	74	72	70	67	65	50	11	2	0
Nivolumab
117 103	86	76	73	65	62	59	57	55	53	51	49	37	7	0	0
Ipilimumab
113 96	87	79	71	61	57	50	44	43	36	34	33	24	8	1	0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 59/123), medián és 95%-os CI: nem értelmezhető (26,45; nem értelmezhető) ──∆─── Nivolumab (események: 71/117), medián és 95%-os CI: 23,46 hónap (13,01; 36,53) - - -- - - Ipilimumab (események: 77/113), medián és 95%-os CI: 18,56 hónap (13,67; 23,20) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,59 (0,42; 0,82) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,84 (0,61; 1,16) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd: 0,70 (0,49; 0,99) PD-L1 expresszió ≥ 1% Teljes túlélés (hónap) Veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab

155 144	132	127	116	112	105	102	101	99	96	94	93	66	14	1	0
Nivolumab
171 165	158	148	139	131	122	117	112	109	108	102	99	76	18	0	0
Ipilimumab
164 155	137	125	113	101	88	82	76	73	67	64	58	38	10	0	0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (események: 63/155), medián és 95%-os CI: nem értelmezhető (39,06, nem értelmezhető) ──∆─── Nivolumab (események: 71/171), medián és 95%-os CI: nem értelmezhető (40,21, nem értelmezhető) - - -- - - Ipilimumab (események: 103/164), medián és 95%-os CI: 21,49 hónap (16,85, 29,08) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,55 (0,40; 0,75) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd: 0,54 (0,40; 0,73) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd: 1,02 (0,73; 1,43) 10. táblázat: A teljes túlélés összefoglalása a PD-L1 expresszió szerint: 5%-os határérték – CA209067 – legalább 36 hónapos követés Tumor PD-L1 expressziója n nivolumab + ipilimumab Medián OS (95%-os CI) n ipilimumab Medián OS (95%- os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) < 5% 210 NR (32,72; NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,56 (0,43; 0,72)  5% 68 NR (39,06, NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,59 (0,36; 0,97) nivolumab Medián OS (95%-os CI) ipilimumab Medián OS (95%- os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) < 5% 208 35,94 (23,06; NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,68 (0,53; 0,87)  5% 80 NR (35,75; NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,60 (0,38; 0,95) nivolumab + ipilimumab Medián OS (95%-os CI) nivolumab Medián OS (95%- os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) < 5% 210 NR (32,72; NR) 208 35,94 (23,06; NR) 0,82 (0,62; 1,08)  5% 68 NR (39,06; NR) 80 NR (35,75; NR) 0,99 (0,59; 1,67) NR = nem került elérésre Az ORR elemzése esetén a minimális követési idő 28 hónap volt. A válaszokat a 11. táblázat foglalja össze. 11. táblázat: Objektív válasz (CA209067) nivolumab + ipilimumab (n = 314) nivolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315) Objektív válasz 185 (59%) 141 (45%) 60 (19%) (95%-os CI) (53,3; 64,4) (39,1; 50,3) (14,9; 23,8) Esélyhányados (versus ipilimumab) 6,50 3,54 (99,5%-os CI) (3,81; 11,08) (2,10; 5,95) Teljes remisszió (CR) 54 (17%) 47 (15%) 14 (4%) Részleges remisszió (PR) 131 (42%) 94 (30%) 46 (15%) Állapotstabilizálódás (SD) 36 (12%) 31 (10%) 67 (21%) A válaszreakció időtartama Medián (tartomány), hónap Legalább 12 hónapos időtartam aránya Legalább 24 hónapos időtartam aránya Objektív válaszadási arány (95%-os CI) a tumor PD-L1-expresszió szerint Nem sikerült elérni

+ + + +

(0+–33,3+) 31,1 (0 –32,3 ) 18,2 (0 –31,5 ) 64% 70% 53% 50% 49% 32% < 5% ≥ 5% < 1% ≥ 1% „+” Cenzúrázott megfigyelést jelez. 56% (49,2; 63,0) n = 210 74% (61,4; 83,5) n = 68 55% (45,2; 63,5) n = 123 65% (57,1; 72,6) n = 155 42% (35,5; 49,3) n = 208 59% (47,2; 69,6) n = 80 35% (26,5; 44,4) n = 117 55% (47,2; 62,6) n = 171 18% (12,8; 23,8) n = 202 21% (12,7; 32,3) n = 75 19% (11,9; 27,0) n = 113 19% (13,2; 25,7) n = 164 A progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben jelentős előnyt és nagyobb objektív válaszadási arányt mutattak ki mindkét nivolumabot kapó karon az ipilimumabot önmagában kapókkal összehasonlítva. A 18 hónapos követés során megfigyelt progressziómentes túlélés, valamint a 28 hónapos követéskor észlelt objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG teljesítmény-státuszt, a BRAF-státuszt, az M stádiumot, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. Ez a megfigyelés a legalább 36 hónapos követési idővel kapott OS eredményekben is fennmaradt. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 128 betegnél a progressziómentes túlélés mediánja a 18 hónapos követés után 16,7 hónap volt (95%-os CI: 10,2; NA). A kombináció alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 131 betegnél az objektív válaszadási arány a 28 hónapos követés után 71% (93/131) volt, a betegek 20%-a (26/131) ért el teljes remissziót, és a medián OS-t nem érték el. Mindkét nivolumabot alkalmazó kezelési karon nagyobb objektív válaszadási arányt igazoltak, mint az ipilimumab esetén, függetlenül a PD-L1-expressziós szinttől. 28 hónapos követés után az objektív válaszadási arányok a tumor összes PD-L1-expressziós szintjén magasabbak voltak az ipilimumab és a nivolumab kombinációjakor, mint a monoterápiában alkalmazott nivolumab esetén (11. táblázat), a teljes remissziónak megfelelő legjobb összesített válasz jobb túlélési aránnyal függött össze. 28 hónapos követés után a tumor ≥ 5% PD-L1-expressziós szintet mutató betegek esetén nem érték el a terápiás válasz medián időtartamát a kombinációt kapó karon (tartomány: 0+–31,6+), a monoterápiában alkalmazott nivolumab karon (tartomány: 2,8–30,6+), sem az ipilimumab karon (tartomány: 1,4–30,6+). A tumor < 5% PD-L1-expressziós szintjén a válaszreakció medián időtartamát nem érték el (tartomány: 0+–33,3+) a kombinációt kapó karon, nem érték el a nivolumab monoterápiás karon (tartomány: 0+–32,3+), és 18,2 hónap (tartomány: 0,0+–31,5+) volt az ipilimumab monoterápiás karon. A PD-L1-expresszió szintjének egyértelmű határértékét nem lehet megbízhatóan megállapítani a tumorválaszra, a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó releváns végpontok szempontjából. A feltáró, többváltozós elemzések eredményei egyéb beteg- és tumorjellemzőket azonosítottak (ECOG teljesítmény-státusz, M stádium, kiindulási LDH, BRAF mutációs státusz, PD-L1 státusz és nem)), amelyek hozzájárulhatnak a túlélési kimenetelhez. Hatásosság BRAF-státusz szerint: az ipilimumabbal kombinált nivolumabot kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja 18 hónapos követés után sorrendben 15,5 hónap (95%-os CI: 8,0; NA), illetve 11,3 hónap (95%-os CI: 8,3; 22,2) volt, míg a nivolumab-monoterápiával kezlet karon a medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 2,8; 9,3), illetve 7,1 hónap (95%-os CI: 4,9; 14,3) volt. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabra randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél 28 hónapos követés után az objektív válaszadási arány sorrendben 67,6% (95%-os CI: 57,7; 76,6; n = 102) és 54,7% (95%-os CI: 47,8; 61,5; n = 212) volt, míg a nivolumabot monoterápiában kapó karon az objektív válaszadási arány sorrendben 36,7% (95%-os CI: 27,2; 47,1; n = 98) és 48,2% (95%-os CI: 41,4; 55,0; n = 218) volt. 28 hónapos követési idő után a medián teljes túlélést a BRAF státusztól függetlenül egyik nivolumabbal kezelt karon sem érték el. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazard az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia összehasonlításában 0,71 (95%-os CI: 0,45; 1,13) volt a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél és 0,97 (95%-os CI: 0,74; 1,28) volt a BRAF vad típusú betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab és az ipilimumab randomizált, 2. fázisú vizsgálata (CA209069) A CA209069 randomizált, 2. fázisú, kettős-vak vizsgálatban az ipilimumab és nivolumab kombinációját, valamint az önmagában alkalmazott ipilimumabot hasonlították össze 142, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél, a CA209067 vizsgálathoz hasonló beválasztási feltételek, és a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeken (a betegek 77%-a) végzett elsődleges elemzés figyelembevételével. A vizsgáló értékelése szerinti objektív válaszadási arány 61% (95%-os CI: 48,9; 72,4) volt a kombinációt kapó karon (n = 72) szemben az ipilimumab karon (n = 37) tapasztalt 11%-kal (95%-os CI: 3,0; 25,4). A 2 és 3 éves becsült teljes túlélési ráta a kombinációt kapó karon (n = 73) sorrendben 68% (95%-os CI: 56; 78) és 61% (95%-os CI: 49; 71) volt, és az ipilimumab karon (n = 37) sorrendben 53% (95%-os CI: 36; 68) és 44% (95%-os CI: 28; 60) volt. Melanoma adjuváns kezelése A nivolumab és 10 mg/kg ipilimumab 3. fázisú, randomizált összehasonlító vizsgálata (CA209238) A teljesen reszekált melanomában szenvedő betegek kezelésére monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209238) értékelték. A vizsgálatban műtéti úton teljesen reszekált, szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének 7. kiadása alapján IIIB/C. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG teljesítmény-státuszú felnőtt betegek vettek részt. Az AJCC 8. kiadása szerint ez azoknak a betegeknek felel meg, akiknél nyirokcsomó érintettség vagy metastasisok vannak. A betegeket tumoruk PD-L1 státuszától függetlenül vonták be. Azokat a betegeket, akiknek korábban autoimmun betegségük, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akik előzőleg melanoma kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizálást megelőzően legalább 6 hónappal befejezték), illetve anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti CTLA-4 antitest terápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt), kizárták a vizsgálatból. Összesen 906 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/kg nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 453), vagy 10 mg/kg ipilimumabot (n = 453), minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd a 24. héttől kezdődően minden 12. héten, legfeljebb 1 éven át. A randomizációt a tumor PD-L1 expressziós státusza (≥5% versus <5%/nem meghatározható) és a betegség AJCC fokozati rendszer szerinti stádiuma alapján stratifikálták. A tumor értékelését az első 2 évben 12 hetente, majd azt követően 6 havonta végezték. Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új elsődleges melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 55 év volt (tartomány: 18–86), 58%-uk férfi és 95%-uk fehér bőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (90%) vagy 1 (10%) volt. A betegek többségénél a betegség az AJCC szerinti III. (81%) vagy IV. (19%) stádiumú volt. A betegek 48%-ának makroszkópos nyirokcsomó-elváltozásai voltak, 32%-ánál pedig a daganat kifekélyesedett. A betegek 42%-a BRAF V600 mutáció pozitív volt, 45%-a BRAF vad típusú melanomában szenvedett, és 13%-uknál a BRAF-státusz ismeretlen volt. A tumor PD-L1 expressziója ≥5% a betegek 34%-ánál és 62%-uknál <5% volt a klinikai vizsgálati assay alapján. A mérhető tumor PD-L1 expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. A tumor PD-L1 expresszióját PD-L1 IHC 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A minimális követés körülbelül 24 hónap volt. Az OS ennek az elemzésnek az idején még nem volt értékelhető. Az RFS eredményeket a 12. táblázat és a 7. ábra mutatja be (minden randomizált populációra vonatkozóan). 12. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209238) nivolumab (n = 453) ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) Kiújulásmentes túlélés (RFS) Események 171 (37,7%) 221 (48,8%) Relatív hazárda 0,66 95%-os CI (0,54; 0,81) p-érték p<0,0001

Medián (95%-os CI) hónapok	Nem áll rendelkezésreb	24,08 (16,56, Nem került elérésre)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban Arány (95%-os CI) a 18. hónapban Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	70,4 (65,9; 74,4) 65,8 (61,2; 70,0) 62,6 (57,9; 67,0)	60,0 (55,2; 64,5) 53,0 (48,1; 57,6) 50,2 (45,3; 54,8)

a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik. b Nem áll rendelkezésre, mert a kis beteglétszám és a 24 hónapos követéssel történő cenzúrázás miatt a medián nem stabil. 7 ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA209238) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab Kiújulásmentes túlélés (hónap) 453 394 353 331 311 291 280 264 205 28 7 0 Ipilimumab 453 363 314 270 251 230 216 204 149 23 5 0 - - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab A vizsgálat az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumab karba randomizált betegek esetén, a 10 mg/kg ipilimumabot kapó karral összehasonlítva. Az RFS előny minden alcsoportban következetesen kimutatható volt, a tumor PD-L1 expressziója, a BRAF-státusz és a betegség stádiuma szerinti csoportokban egyaránt. A nivolumab esetén az életminőség a kezelés során stabil és a kiindulási értékhez közeli maradt, amelyet olyan, érvényes és megbízható skálákkal értékeltek, mint például a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 és az EQ-5D hasznossági index és a vizuális analóg skála (VAS). Nem kissejtes tüdőcarcinoma Squamosus nem kissejtes tüdőcarcinoma Randomizált, 3. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209017) Az előrehaladott vagy metasztatizáló squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209017) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt (18 éves vagy idősebb), akiknél egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után a betegség progresszióját tapasztalták és 0-ás vagy 1-es ECOG teljesítmény-státuszúak voltak. A betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 272 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/kg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 135), vagy docetaxelt 75 mg/m2 dózisban, minden 3. héten (n = 137). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (overall survival – OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. Emellett a tünetek javulását és a teljes egészségi állapotot sorrendben a tüdőrák tünetpontszámmal (Lung Cancer Symptom Score – LCSS), az átlagos, tünetek okozta megterhelési indexszel és az EQ-5D vizuális analóg skálával (EQ-VAS) mérték. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 39–85) 44%-uk  65 éves és 11%-uk  75 éves volt. A betegek többsége fehér (93%) vagy férfi (76%) volt. Harmincegy százalékuknál a legutóbbi korábbi rezsimre adott legjobb válaszreakcióként progresszív betegséget jelentettek, és 45%-uk kapott nivolumabot a legutóbbi korábbi rezsimük befejezését követő 3 hónapon belül. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz 0 (24%) vagy 1 volt (76%). A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 8. ábra mutatja. 8. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209017) Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0 ──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (események: 86/135), medián és 95%-os CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaxel (események: 113/137), medián és 95%-os CI: 6,01 (5,13; 7,33) A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1 pozitívnak vagy negatívnak minősített tumora volt (tumor membránexpressziós határérték 1%, 5% vagy 10%). Habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Legalább 24,2 hónapos követés során a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás továbbra is konzisztensnek bizonyult a betegek alcsoportjaiban. A CA209017 vizsgálatba csak korlátozott számú ≥ 75 éves beteget vontak be (11-et a nivolumab-csoportba és 18-at a docetaxel-csoportba). A nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre (relatív hazárd 1,85; 95%-os CI: 0,76; 4,51), a progressziómentes túlélésre (relatív hazárd = 1,76; 95%-os CI: 0,77; 4,05) és az objektív válaszadási arányra (9,1% vs. 16,7%). A minta kis mérete miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja. 13. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209017) nivolumab (n = 135) Elsődleges elemzés Követés: legalább 10,6 hónap docetaxel (n = 137) Teljes túlélés Események 86 (63,7%) 113 (82,5%) Relatív hazárd 0,59 96,85%-os CI (0,43; 0,81) p-érték 0,0002 Medián (95%-os CI) hónapok 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13; 7,33) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9; 31,1)

Megerősített objektív válasz	27 (20,0%)	12 (8,8%)
(95%-os CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)

Esélyhányados (95%-os CI) 2,64 (1,27; 5,49) p-érték 0,0083 Teljes remisszió (CR) 1 (0,7%) 0 Részleges remisszió (PR) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Állapotstabilizálódás (SD) 39 (28,9%) 47 (34,3%) A válaszreakció medián időtartama Hónap (tartomány) Nem került elérésre (2,9–20,5+) 8,4 (1,4+–15,2+) A válaszadásig eltelt medián időtartam Hónap (tartomány) 2,2 (1,6–11,8) 2,1 (1,8–9,5) Progressziómentes túlélés Események 105 (77,8%) 122 (89,1%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,47; 0,81) p-érték < 0,0004 Medián (95%-os CI) (hónapok) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Arány (95%-os CI) a 12. hónapban Teljes túlélésa 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8) Felülvizsgált elemzés Követés: legalább 24,2 hónap Események 110 (81,4%) 128 (93,4%) Relatív hazárd 0,62 95%-os CI (0,47; 0,80) Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3)

Megerősített objektív válasz	20,0%	8,8%
(95%-os CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)

A válaszreakció medián időtartama Hónap (tartomány) 25,2 (2,9–30,4) 8,4 (1,4+–18,0+) Progressziómentes túlélés Arány (95%-os CI) a 24. hónapban 15,6 (9,7; 22,7) A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzúrázásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges. a Hat beteg (4%), akiket a docetaxel csoportba randomizáltak a vizsgálat során (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át. “+” Cenzúrázott megfigyelést jelez. A betegséggel összefüggő tünetek javulásának LCSS-sel mért aránya a nivolumab-csoport (18,5%) és a docetaxel-csoport (21,2%) között hasonló volt. Az átlagos EQ-VAS az idő múlásával mindkét terápiás csoportban emelkedett, ami jobb általános egészségi állapotot mutat azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a kezelést. Egykaros 2. fázisú vizsgálat (CA209063) A CA209063 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet 117, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegen végeztek, akik két vagy több korábbi kezelést kaptak. A többi beválasztási kritérium hasonló volt a CA209017 vizsgálatban alkalmazottal. A 3 mg/kg nivolumab 14,5% (95%-os CI: 8,7; 22,2%) teljes válaszadási arányt, 8,21 hónapos medián teljes túlélést (95%-os CI: 6,05; 10,9 hónap) és 1,87 hónapos medián progressziómentes túlélést (95%-os CI: 1,77; 3,15 hónap) mutatott. A progressziómentes túlélést a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelték. A becsült 1 éves túlélési arány 41% volt. Nem squamosus nem kissejes tüdőkarcinoma Randomizált, 3. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209057) Az előrehaladott vagy metasztatizáló, nem squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209057) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után, amelyhez fenntartó kezelés is tartozhatott, és akiknek az ECOG teljesítmény-státusz pontszáma 0 vagy 1 volt. Egy kiegészítő vonalként tirozin-kináz inhibitorral (TKI) végzett kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akinél ismert EGFR mutáció vagy ALK-transzlokáció állt fenn. A betegek beválaszása független volt a tumor PD-L1 státuszától. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak. Összesen 582 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/kg, 60 perc alatt intravénásan beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 292), vagy docetaxelt 75 mg/m2 dózisban, minden 3. héten (n = 290). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat értékelését a RECIST 1.1-es verziója szerint végezték. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos kulcsfontosságú hatásossági végpont mérték a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS). A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek. A különálló PD-L1-expressziós intervallumok szerinti értékelést az intervallumokon belüli kis mintaméretek miatt nem vonták be az előre meghatározott analízisekbe. A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 21–85) 34%-uk  65 éves és 7%-uk  75 éves volt. A betegek többsége fehér (92%) és férfi (55%) volt. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz 0 (31%) vagy 1 (69%) volt. A betegek 79%-a volt korábban vagy aktuálisan dohányos. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 9. ábra mutatja. 9. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209057)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma
Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123	62	32	9	0
Docetaxel 290 244 194 150 111 88	34	10	5	0

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (események: 190/292), medián és 95%-os CI: 12,19 (9,66; 14,98) - - -- - - Docetaxel (események: 223/290), medián és 95%-os CI: 9,36 (8,05; 10,68) A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 413 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 93%-a), a teljes túlélés (OS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, a docetaxelhez képest. A hatásossági eredményeket a 14. táblázat mutatja. 14. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209057) nivolumab (n = 292) Előre meghatározott időközi elemzés Követés: legalább 13,2 hónap docetaxel (n = 290) Teljes túlélés Események 190 (65,1%) 223 (76,9%) Relatív hazárda 0,73 (95,92%-os CI) (0,59; 0,89) p-értékb 0,0015

Medián (95%-os CI) hónap	12,19 (9,66; 14,98)	9,36 (8,05; 10,68)
Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	50,5 (44,6; 56,1)	39,0 (33,3; 44,6)

A nivolumab farmakokinetikai tulajdonságai a 0,1 – 10 mg/kg-os dózistartományban lineárisak. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a clearance (CL) geometriai átlaga, a terminális felezési idő és a dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos expozíció a minden 2. héten adott 3 mg/kg nivolumab mellett sorrendben 7,9 ml/óra, 25,0 nap és 86,6 g/ml volt. A nivolumab clearance-e körülbelül 32%-kal alacsonyabb volt cHL-ben, mint a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. Az adjuváns kezelésben részesülő, melanomában szenvedő betegeknél a nivolumab kiindulási clearance-e körülbelül 40%-kal, a dinamikus egyensúlyi állapotban mért clearance pedig körülbelül 20%-kal volt alacsonyabb, mint előrehaladott melanoma esetén. A rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján ez a clearance-csökkenés klinikailag nem volt jelentős. A nivolumab metabolikus útvonalát nem jellemezték. A nivolumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkal azonos módon várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik. Az ipilimumabbal kombinált OPDIVO: Amikor a 3 mg/kg ipilimumabbal 1 mg/kg nivolumabot kombinációban alkalmazták, a nivolumab clearance-e 29%-kal, az ipilimumab clearance-e pedig 9%-kal emelkedett, amely változást nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Amikor az 1 mg/kg ipilimumabbal kombinált 3 mg/kg nivolumabot alkalmazták, a nivolumab clearance-e 1%-kal emelkedett, az ipilimumab clearance-e pedig 1,5%-kal csökkent, amelyeket nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Az ipilimumabbal kombinált alkalmazás esetén a nivolumab clearance-e 20%-kal emelkedett nivolumab-ellenes antitestek jelenlétében, és az ipilimumab clearance-e 5,7%-kal emelkedett az ipilimumab-ellenes antitestekjelenlétében. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak. Speciális populációk A populációs farmakokinetikai analízis arra utalt, hogy az életkor, a nem, a rassz, a szolid tumor típusa, a daganat mérete és a májkárosodás alapján nincs különbség a nivolumab clearance-ében. Bár az ECOG státusz, a kiindulási glomerulus filtrációs ráta (GFR), az albumin, a testtömeg és az enyhén beszűkült májműködés hatással volt a nivolumab-clearance-ére, ez a hatás nem volt klinikailag jelentős. Beszűkült veseműködés A beszűkült veseműködés nivolumab-clearance-ére gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai analízisben enyhe (GFR < 90 és ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), közepesen súlyos (GFR < 60 és ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) vagy súlyos (GFR < 30 és ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél értékelték, és hasonlították össze normál vesefunkciós betegekével (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű és a normál veseműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab-clearance-ében. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 4.2 pont). Beszűkült májműködés A beszűkült májműködés nivolumab-clearance-ére gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai analízisben enyhe (összbilirubin 1,0 × – 1,5 × a normálérték felső határa vagy az AST > a normálérték felső határa, a National Cancer Institute hepaticus dysfunctio kritériumai felhasználásával definiálva; n = 92) mértékben beszűkült májműködésű betegeknél értékelték, és hasonlították össze normál májfunkciós betegekével (összbilirubin és AST ≤ a normálérték felső határa; n = 804). Az enyhén beszűkült májműködésű és a normál májműködésű betegeknél nem találtak klinikailag jelentős különbséget a nivolumab-clearance-ében. A nivolumabot közepesen súlyos (összbilirubin > 1,5 × - 3 × a normálérték felső határa és bármilyen AST) vagy súlyos mértékben beszűkült májműködésű (összbilirubin > 3 × a normálérték felső határa és bármilyen AST) betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).