A MabThera felnőtteknél javasolt a következő indikációkban: Non-Hodgkin lymphoma (NHL) A MabThera előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva. A MabThera fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak. A MabThera monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens vagy kemoterápia után másodszor, vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére szolgál. A MabThera javallt CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphomás betegek kezelésére CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva. Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A MabThera kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük MabThera-val kezeltek, vagy olyan betegeknél akik az előzőleg adott MabThera és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak. A további információkat lásd az 5.1 pontban. Rheumatoid arthritis A MabThera metotrexáttal (MTX) kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak más, a betegség progresszióját befolyásoló reuma-ellenes (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug) szerrel történő kezelésre, beleértve egy vagy több tumornekrózis faktor (TNF) gátló terápiát is. A RTG-nel történő mérések alapján kimutatták, hogy a MabThera metotrexáttal kombinálva csökkenti az ízületi károsodás progressziójának arányát, és javítja a fizikai funkciókat. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópikus polyangiitis MabThera glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (Wegener granulomatosis) (GPA) és mikroszkópikus polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegeknél a remisszió elérésére.

Ellenjavallatok non-Hodgkin lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia esetén A készítmény hatóanyagával vagy egér fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek Ellenjavallatok rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa és mikroszkópikus polyangiitis esetén A készítmény hatóanyagával vagy egér fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek. Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

A MabThera infúziót tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Minden egyes MabThera adag beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni. Non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben szenvedő betegek esetén, amennyiben a MabThera-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt. A rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknek az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 30 perccel a MabThera-kezelés előtt befejezve 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk. Polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegek esetén az első MabThera infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1 – 3 napon keresztül, napi 1000 mg-os adagban (az utolsó metilprednizolon adag adható ugyanazon a napon, amikor az első MabThera infúzió kerül beadásra). Ezt követően a MabThera-kezelés alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/kg adagban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap adagot, és a klinikai szükségességtől függően amint lehet, csökkentendő). Adagolás Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően. Non-Hodgkin lymphoma Follicularis non-Hodgkin lymphoma Kombinációs kezelés A MabThera javasolt adagja kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére 375 mg/testfelszín m2 ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül. A MabThera-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után kell alkalmazni. Fenntartó kezelés · Korábban nem kezelt follicularis lymphoma A MabThera javasolt adagja fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 375 mg/testfelszín m2, 2-havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió). · Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A MabThera-t fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, az ajánlott MabThera dózis 375 mg/testfelszín m2, 3 havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 8 infúzió). Monoterápia · Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A felnőtt, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő betegeknél indukciós kezelésként alkalmazott MabThera monoterápia ajánlott dózisa 375 mg/testfelszín m2, intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy egymást követő hétig. Ismételten alkalmazott MabThera monoterápia esetén olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi MabThera monoterápiára, az ajánlott MabThera dózis 375 mg/testfelszín m2 intravénás infúzióban adva hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont). Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma A MabThera-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín m2, minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után, 8 cikluson keresztül. A MabThera biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma esetén. Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a MabThera adagjának csökkentése. Ha a MabThera-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni. Chronicus lymphocytás leukaemia A tumor-lízis szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítménnyekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a lymphocytaszám 25 × 109/l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokin-felszabadulási szindróma mértékének és súlyosságának csökkentése érdekében röviddel a MabThera infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott. A MabThera javasolt adagja kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter betegek esetén 375 mg/testfelszín m2 az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500 mg/testfelszín m2 minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a MabThera infúzió után kell alkalmazni. Rheumatoid arthritis A MabThera-val kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Egy MabThera kúra két 1000 mg-os intravénás infúzióból áll. A MabThera ajánlott adagja 1000 mg intravénás infúzióban, majd ezt követi egy második 1000 mg-os intravénás infúzió két hét múlva. A további kezelések szükségességét 24 héttel az előző MabThera ciklus után kell értékelni. Újabb kezelést akkor kell adni, ha reziduális betegség aktivitás áll fenn, egyéb esetekben az ismételt kezelést el kell halasztani addig, amíg a betegség aktivitása visszatér. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz az első kezelési ciklust követően általában 16-24 héten belül jelentkezik. A folyamatos kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik ezalatt az időszak alatt nem mutatnak javulást a terápiára. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópikus polyangiitis A MabThera-val kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. A MabThera javasolt adagja polyangiitis granulomatosa és mikroszkópikus polyangiitis remissziós kezelésének indukciója esetén 375 mg/testfelszín m2, intravénás infúzióként adagolva, hetente egyszer, négy héten keresztül (összesen négy infúzió). MabThera-kezelés alatt és után Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) profilaxis ajánlott azoknak a betegeknek, akik polyangiitis granulomatosában vagy mikroszkópikus polyangiitisben szenvednek, amennyiben ez szükséges. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A MabThera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Idős betegeken (>65 év) az adagolás módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja Az elkészített MabThera oldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokin felszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumor lízis szindróma, továbbá mellkas röntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkas röntgen normalizálódásáig nem szabad újra indítani. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően. Az enyhe vagy közepes infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésére. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető. Első infúzió Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. További infúziók Minden indikációban A következő MabThera adagok infúziós kezdő sebessége 100 mg/óra, ami 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Kizárólag rheumatoid arthritis indikációban Alternatív következő, gyorsabb infúzió menete Amennyiben a beteg nem tapasztalt súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciót az 1000 mg-os MabThera dózissal, az eredeti beadási menetrendnek megfelelően történt első infúzió vagy a további infúziók beadásakor, akkor a második vagy további infúziók esetén egy gyorsabb infúzió kerülhet beadásra, az előző infúziókkal megegyező koncentrációban (4 mg/ml és a térfogata 250 ml). Az első 30 percben a beadási sebesség 250 mg/óra legyen, majd 600 mg/óra a következő 90 percben. Amennyiben a gyorsabb infúziót a beteg tolerálja, akkor ez az infúziós menetrend alkalmazható a további infúziók beadásakor. Azoknak a betegeknek, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biólógiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosan infúziós reakciót tapasztaltak, a gyorsabb infúzió nem adható be.

Non-Hodgkin lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok A biztonságossági profil összefoglalása A MabThera általános biztonságossági profilja non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy MabThera monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték. A leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a MabThera-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc adag MabThera infúzió után kevesebb mint 1%. A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin lymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos gyógyszermellékhatások a következők: · infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokin felszabadulási, illetve tumor lízis szindrómát is) lásd 4.4 pont. · fertőzések, lásd 4.4 pont. · cardiovascularis események, lásd 4.4 pont. Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A MabThera önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (¢1/10), gyakori (¢1/100 - <1/10), nem gyakori (¢1/1000 - <1/100), ritka (¢1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni az „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra. 1. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a MabThera monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőz ések	bakteriális fertőzések, vírusfertőzé sek, +bronchitis	szepszis, +tüdőgyulladás, +lázas fertőzés, +herpes zoster, +légúti fertőzés, gombafertőzések, ismeretlen eredetű fertőzések, +akut bronchitis, +sinusitis, hepatitis B1		súlyos vírusfertőzés2 Pneumocystis jirovecii	PML
Vérképzőszerv i és nyirokrendsze ri betegségek és tünetek	neutropenia, leukopenia,+ lázas neutropenia, +thrombocyt openia	anaemia, +pancytopenia, +granulocytopenia	coagulatiós zavarok, anaemia aplastica, haemolyticus anaemia, lymphadeno- pathia		a szérum IgM-szint átmeneti növekedése3	késői neutropenia3
Immunrendsze ri betegségek és tünetek	infúzióval kapcsolatos reakciók, angioedema	túlérzékenység		anaphylaxia	tumor lízis szindróma, citokin felszabadulási szindróma4, szérumbetegség	infúzióval kapcsolatos akut, reverzíbilis thrombocytopen ia4
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hyperglykaemia, testtömeg csökkenés, perifériás oedema, arcoedema, LDH emelkedés, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek			depresszió, idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek		paraesthesia, hypaesthesia, agitáció, álmatlanság, vasodilatatio, szédülés, szorongás	dysgeusia		perifériás neuropathia, arcidegbénulás5	cranialis neuropathia, egyéb érzéskiesések5
Szembetegsége k és szemészeti tünetek		könnytermelés zavara, conjunctivitis			súlyos látásvesztés5
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei		tinnitus, fülfájás				hallásvesztés5

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		+myocardialis infarctus4 és 6, arrhythmia, +pitvarfibrilláció, tachycardia, +szívbetegség	+balkamra elégtelenség, +supraventri- cularis tachycardia, +ventricularis tachycardia, +angina, +myocardialis ischaemia, bradycardia	súlyos cardialis betegségek4 és 6	szívelégtelenség 4 és 6,
Érbetegségek és tünetek		hypertensio, orthostaticus hypotensio, hypotensio			vasculitis (elsősorban cutan), leukocytoclastic us vasculitis
Légzőrendszer i, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		bronchospasmus4, légzőrendszeri betegség, mellkasi fájdalom, dyspnoe, fokozott köhögés, rhinitis	asthma, bronchiolitis obliterans, tüdőbetegség, hypoxia	interstitialis tüdőbetegség7	légzési elégtelenség4	tüdő infiltráció
Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek	émelygés	hányás, diarrhoea, hasi fájdalom, dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torok irritáció	haspuffadás		emésztőrendszer i perforáció7
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	pruritus, bőrkiütés, +alopecia	urticaria, izzadás, éjszakai izzadás, +bőrbetegség			súlyos bullosus bőrreakciók, Stevens- Johnson szindróma toxicus epidermalis necrolysis7 (Lyell szindróma)7
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		fokozott izomtónus, myalgia, arthralgia, hátfájdalom, nyakfájdalom, fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					veseelégtelensé g4
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás, asthenia, fejfájás	tumorfájdalom, kipirulás, elesettség, megfázásra jellemző tünetek, +fáradtság, +hidegrázás, +több szervre kiterjedő elégtelenség4	fájdalom az infúzió helyén

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgáltok eredményei	csökkent IgG-szint
Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥ 3. fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 beleértve a reaktiválódást és új fertőzést; gyakoriság R-FC séma alapján a relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában 2 lásd alább a fertőzések fejezetét is 3 lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is 4 lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciók fejezetét is. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek. 5 a cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a MabThera-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő. 6 főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 7 halálos kimenetelű esetek is előfordultak

A következőket is nemkívánatos eseményként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a MabThera karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra gyanús jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumor lízis szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzíbilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőoedemát, több szervre kiterjedő elégtelenséget, tumor lízis szindrómát, citokin felszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. A súlyos, infúzióval összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik MabThera-t tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A MabThera B-sejt depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a szérum immunglobulinszint csökkenésével. A randomizált vizsgálatok MabThera-t tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a MabThera monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó MabThera fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. MabThera-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]) és a hepatitis C vírus által okozott fertőzések. Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája 2% volt R-FC–csoportban, szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg MabThera-val kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV pozitív volt. Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes MabThera monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzíbilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó MabThera fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%, ill. 2%, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10%, ill. 4%, 3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (<1%, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4. fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23% szemben a FC 12%-kal) és neutropeniát (R- CVP 24% szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97% szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30% szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben), pancytopenia (R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25%-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1x109/l alatt marad az utolsó adagot követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1x109/l alatt az utolsó adagot követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a MabThera és FC kombinációs kezelést követően . Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó MabThera infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%). A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban míg a betegek 9%-ánál az FC- csoportban. A MabThera vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért. Cardiovascularis mellékhatások A MabThera monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a MabThera-val kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekként jelentett cardialis események (beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a MabThera-val kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek <1%-ánál fordultak elő. A MabThera és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3. és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a MabThera infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3. és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és CHOP- csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%) és a relapszusos/refrakter vizsgálatban is (R-FC 4%, FC 4%). Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át) négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három, a CHOP-csoportba tartozó betegnél (1,5%) fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%) és a relapszusos/refrakter vizsgálatban is (R-FC 3%, FC 3%). Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzíbilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin lymphoma kezelésére MabThera-t kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a MabThera-t többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták. IgG-szintek A MabThera fenntartó kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (<7g/l), mind az obszervációs, mind a MabThera-csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a MabThera-kezelés alatt. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a MabThera- csoportban a 2 éves periódus folyamán, az obszervációs-csoportban azonban csökkent (36% 2 év után). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a MabThera-val kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Beteg-szubpopulációk -MabThera monoterápia Idősek (¢65 éves): Az észlelt különböző fokú gyógyszermellékhatások és a 3. és 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (<65 éves) hasonló volt. Nagy tumor tömeggel járó betegségben szenvedők Nagy tumor tömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3. és 4. fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumor tömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6% illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú mellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt. Ismételt kezelés A további, ismételt MabThera-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú). Beteg-szubpopulációk -MabThera kombinációs kezelés Idősek (¢65 éves): A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (<65 éves) betegeknél. Tapasztalatok rheumatoid arthritisben A biztonságossági profil összefoglalása A MabThera rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A MabThera biztonságossági profiljának összefoglalása súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési ciklust, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül 2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési ciklust. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a MabThera klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont). A betegek 2 x 1000 mg MabThera-kezelést kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápiához (10-25 mg/hét). A MabThera infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon kezelést is kaptak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a 2. táblázatban vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( ¢1/10), gyakori ( ¢1/100 - <1/10), nem gyakori (¢1/1000 - <1/100) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a MabThera-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúziós reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokban az első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúziós reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél MabThera-val végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4 pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek. 2. táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, MabThera-val kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások összefoglalása

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzések	bronchitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis			PML, hepatitis B reaktivációja
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		neutropenia1		késői neutropenia2	szérumbetegség- szerű reakciók
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				angina pectoris, pitvarfibrilláció szívelégtelenség, myocardialis infarctus	pitvarlebegés
Immunrendszeri betegségek és tünetek	3infúzióval kapcsolatos reakciók (hypertensio, hányinger, kiütés, láz, pruritus, urticaria, torok irritáció, hőhullám, hypotensio, rhinitis, hidegrázás, tachycardia, fáradtság, oropharyngealis fájdalom, perifériás oedema, erythema)		3infúzióval kapcsolatos reakciók (generalizált oedema, bronchospasmu s, sípoló légzés, laryngeális oedema, angioneurotikus oedema, generalizált pruritus, anaphylaxia, anaphylaxiás reakció)
Altalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypercholesterin aemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	paraesthesia, migrén, szédülés, ischias
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia			toxicus epidermalis necrolysis (Lyell szindróma), Stevens-Johnson szindróma5
Pszichiátriai kórképek		depresszió, szorongás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		dyspepsia, hasmenés, gastrooesophage alis reflux, szájfekély, felhasi fájdalom

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia / izomfájdalom, osteoarthritis, bursitis
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	csökkent IgM szintek4	csökkent IgG szintek4
1 Gyakorisági kategória klnikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből származik 2 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik. 3 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő 4 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket 5 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket

Ismételt kúrák Az ismételt kúrára vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első MabThera-expozíció után kialakuló összes mellékhatás előfordulási gyakorisága az első 6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúziós reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tették ki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban. Infúzióval összefüggő reakciók A MabThera alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúziós reakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak. A 3189 MabThera-val kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-k előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, ill. a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb MabThera infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos, súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás MabThera intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzióval összefüggő reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos, infúzióval összefüggő reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzióval összefüggő reakciók gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat nem figyeltek meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A MabThera-kezelésben részesült betegek között a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy i.v. antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt MabThera-ciklusok során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a MabThera-karoknál, mint a kontroll-karoknál. Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a MabThera autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis. Az olyan, non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non- Hodgkin lymphoma). A hepatitis B fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, MabThera-val kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont). Cardiovascularis mellékhatások Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a MabThera-val kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez 1,3/100 betegév volt. Az ismételt ciklusok során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak. Neurológiai események Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzíbilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Neutropenia MabThera-kezeléssel összefüggő neutropenia eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a MabThera beadását követően hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok placebo-kontrollos szakaszaiban a MabThera-val kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebo csoportban lévő betegek 0,27-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia. Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően. melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Laboratóriumi eltérések Hypogammaglobulinaemiát (az IgG vagy IgM szintje a normálérték alsó határa alatt) megfigyeltek a MabThera-val kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG vagy IgM szint kialakulása után (lásd 4.4 pont). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a MabThera-val kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. Polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szerzett tapasztalatok Egy polyangiitis granulomatosára és mikroszkópikus polyangiitisre vonatkozó klinikai vizsgálatban 99 beteg részesült MabThera kezelésben (375 mg/m2 hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid kezelésben (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázatban felsorolt összes mellékhatás a MabThera-val kezelt csoportban jelentkező nemkívánatos esemény volt, amelyek előfordulási gyakorisága ≥5%. 3. táblázat. A MabThera-val kezelt betekenél ≥5% gyakorisággal és a komparátor csoporténál nagyobb gyakorisággal előforduló gyógyszer mellékhatások 6 hónapnál, a pivotális vizsgálatban

Szervrendszer Mellékhatás	Rituximab (n=99)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Thrombocytopenia	7%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Diarrhoea	18%
Dyspepsia	6%
Székrekedés	5%
Altalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Perifériás ödéma	16%
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Citokin felszabadulási szindróma	5%
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Húgyúti fertőzés	7%
Bronchitis	5%
Herpes zoster	5%
Nasopharyngitis	5%
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei s
Csökkent haemoglobin	6%
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hyperkalaemia	5%
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomgörcsök	18%
Arthralgia	15%
Hátfájdalom	10%
Izomgyengeség	5%

Szervrendszer Mellékhatás	Rituximab (n=99)
Musculoskeletalis fájdalom	5%
Végtagfájdalom	5%
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	10%
Remegés	10%
Pszichiátriai kórképek
Álmatlanság	14%
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés	12%
Dyspnoe	11%
Orrvérzés	11%
Orrdugulás	6%
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Akne	7%
Érbetegségek és tünetek
Hypertonia	12%
Kipirulás	5%

Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók A polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópikus polyangiitis (MPA) klinikai vizsgálatban infúzióval összefüggő reakcióként (IRR) volt definiálva minden olyan nemkívánatos esemény, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezik, és a vizsgálók a biztonsági populációban infúzióval összefüggő reakciónak tartották. Kilencvenkilenc beteget kezeltek MabThera-val, és azok 12%-ánál fordult elő legalább egy, infúzióval összefüggő reakció (IRR). Az összes infúzióval összefüggő reakció CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb infúzióval összefüggő reakciók a következők voltak: citokin-felszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A MabThera adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, amely csökkentheti ezen események kialakulásának gyakoriságát és súlyosságát. Fertőzések A MabThera-kezelésben részesült 99 beteg között a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI 197 – 285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő. A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A MabThera-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4%-os gyakorisággal. Rosszindulatú elváltozások A GPA-ban és MPA-ban szenvedő, MabThera-val kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2.00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt előzőeg ANCA- asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették. Cardiovascularis mellékhatások A cardiovascularis események előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI 149 – 470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-os CI 3 -15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4 pont). Neurológiai események Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzíbilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Hepatitis-B reaktiváció A forgalombahozatal utáni vizsgálatokban MabThera-val kezelt polyangiitis granulomatsában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt. Hypogammaglobulinaemia A MabThera-val kezelt polyangiitis grnulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA, IgG vagy IgM alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg. Egy aktív-kontrollos, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, non-inferioritási vizsgálatban a 6. hónapban a MabThera-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58% és 51%-ánál alacsony IgA, IgG és IgM szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt. Alacsony IgA, IgG vagy IgM szintekkel rendelkező betegeknél az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett. Neutropenia A MabThera-val kezelt, polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegek körében végzett aktív-kontrollos, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, non-inferioritási vizsgálatban a MabThera-csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CTC szerinti 3. vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A MabThera-val kezelt betegnél a neutropenia nem járt a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésével. A több MabThera kezelési ciklus neutropenia kifejlődésére gyakorolt hatását a polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegeknél klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a MabThera lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A CLL-ben szenvedő betegeknél a MabThera együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezen kívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a MabThera farmakokinetikájára. A metotrexáttal történő együttadás nincs hatással a MabThera farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken. Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest vagy humán anti-kiméra antitest (HAMA/HACA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott Mabthera-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak MabThera-val történő kezelés idején, míg 4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

A biológiai gyógyszerek jobb nyomonkövethetőségének érdekében az alkalmazott készítmény márkanevét és gyártási tétel számát egyértelműen regisztrálni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. Segédanyagok: Ez a készítmény 2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. Ezt a kontrollált nátrium diétán levő betegek esetében figyelembe kell venni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A MabThera-val kezelt rheumatoid arthritises, valamint polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia potenciálisan magasabb kockázatáról. Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a MabThera alkalmazása után. A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinkailag indokolt. Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MRI-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus DNS tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók. Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, melyeket a beteg nem észlel. Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a MabThera alkalmazását véglegesen be kell fejezni. Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a MabThera-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e. Non-Hodgkin lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Infúzióval kapcsolatos reakciók MabThera-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokin felszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól. Az alábbiakban leírt reakciók, így a citokin felszabadulási szindróma, a tumorlízis szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók nem specifikusan a MabThera beadásának módjával függnek össze és a MabThera mindkét gyógyszerformájával megfigyelhetők. Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első MabThera intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, ill. a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont). A súlyos citokin felszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, melyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumor lízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, mely a mellkas röntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokin felszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumor lízis szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A tünetek és jelek teljes megszűnése után továbbkezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokin felszabadulási szindróma. Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy (≥25 x 109/l), és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokin felszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még nagyobb, mint 25 x 109/l. A MabThera-val kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokin felszabadulási szindrómát is, amit hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokin felszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót. Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokin felszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek - pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok - kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a MabThera-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokin felszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokin felszabadulásnak tulajdonítható reakciókat. További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzíbilis thrombocytopenia. Minthogy hypotensio fordulhat elő a MabThera beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a MabThera infúzió megkezdése előtt. Szívbetegségek Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a MabThera infúzióval kezelt betegekben, ezért szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás Bár a MabThera monoterápiában nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma <1,5 x 109/l és/vagy a vérlemezke száma <75 x 109/l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoporton. A MabThera-t 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeken a betegeken a MabThera nem váltott ki myelotoxikus hatást. A MabThera-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot. Fertőzések A MabThera-kezelés során súlyos fertőzések fordulhatnak elő, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A MabThera nem alkalmazható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél (pl. tuberkulózis, sepsis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont). A kezelőorvosnak óvatosnak kell lennie, ha a MabThera alkalmazását olyan betegeknél mérlegeli, akiknek az anamnézisében visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel vagy az alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek súlyos fertőzésekre (lásd 4.8 pont). A hepatitis B reaktiválódását, beleértve a halálos kimenetelű fulmináns hepatitist is jelentették MabThera kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Egy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatból származó kis számú információ szerint a MabThera-kezelés is súlyosbíthatja a primer hepatitis B fertőzés kimenetelét. A MabThera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B vírus (HBV) szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi iránylevek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Nagyon ritkán progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek a MabThera forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy egy hemopoetikus őssejt transzplantáció részeként. Immunizálás A MabThera-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, és élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin lymphomában szenvedő, MabThera monoterápiával kezelt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén (4% szemben a 76%-kal, amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték) esetében. CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a MabThera-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a MabThera alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni. Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa és mikroszkópikus polyangiitis Rheumatiod arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció A MabThera alkalmazása MTX-tal korábban nem kezelt betegeknél nem ajánlott, mivel a kedvező előny-kockázat arányt nem bizonyították. Infúzió során fellépő reakciók A MabThera beadásával összefüggő, az infúzió során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek kapcsolatosak. Egy fájdalom-/lázcsillapítót és egy antihisztamint tartalmazó premedikációt minden MabThera infúzió előtt be kell adni. Rheumatoid arthritis esetén glükokortikoidokkal való premedikációt is alkalmazni kell az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére. (lásd 4.2 és 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakiók, mint fejfájás, viszketés, torokirritáció, kipirulás, bőrkiütés, urticaria, hypertensio és a láz voltak. Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzió után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúziós reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették az infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás sót vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortokoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúziós reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a MabThera adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió a beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl. 100 mg/óráról 50 mg/órára) folytatható. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek - pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok - kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a MabThera-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Nincsenek adatok a MabThera biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegeken. MabThera-val kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség szimptómássá vált, így angina pectoris, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő.Ezért a MabThera-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúziós reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a MabThera infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a MabThera infúzió előtt. A polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegeknél jelentkező infúziós reakciók hasonlóak voltak a klinikai vizsgálatokban a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz (lásd 4.8 pont). Szívbetegségek Angina pectoris, szívritmuszavarok, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus előfordult a MabThera-val kezelt betegeknél. Ezért azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, fent). Fertőzések A MabThera hatásmechanizmusa és azon az ismeret alapján, hogy a B sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a MabThera terápiát követően a betegeknél megnövekedhet az infekciók kockázata (lásd 5.1. pont). A MabThera-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A MabThera nem adható aktív, súlyos fertőzésben (pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4 vagy CD8 szint nagyon alacsony). Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a MabThera-t olyan betegeknek akarja adni, akik kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenvednek, mely további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A MabThera-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt. Azokat a betegeket, akik a MabThera-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észlelik, azonnal ki kell vizsgálni és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További MabThera-kúra alkalmazása előtt a betegeknél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell. Nagyon ritkán halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a MabThera rheumatoid arthritis és autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis kezelésére történő alkalmazását követően. Hepatitis B fertőzés A hepatitis B reaktiválódását, a halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették a MabThera-kezelésben részesülő rheumatoid arthritisben, polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegeknél. A MabThera-kezelés megkezdése előtt el kell végezni a hepatitis B vírus (HBV) szűrését minden betegnél. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi iránylevek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Késői neutropenia A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden MabThera kezelés előtt és rendszeresen, a kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont). Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a MabThera alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni. Immunizálás Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcinációs státusát, és a MabThera-kezelés előtt az aktuális immunizálási előírásokat kell követni. A védőoltásokat a MabThera első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni. A MabThera-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a MabThera-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt depléció idején nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, MabThera és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a 82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a 93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a MabThera-kezelés után adták. A MabThera-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén azokat legalább a következő MabThera kúra előtt 4 héttel be kell adni. Az összesített, egy éves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt MabThera-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitest-titerrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal. Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal A MabThera együttes alkalmazása nem javasolt a rheumatoid arthriris indikáció és adagolás fejezetekben ismertetett szereken kívüli készítményekkel. A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a MabThera-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban MabThera-val kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha MabThera-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket. Rosszindulatú folyamatok Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében MabThera-val szerzett kevés tapasztalat alapján (lásd 4.8 pont) a meglévő adatok nem mutatják a rosszindulatú folyamatok kockázatának semmilyen növekedését. Azonban a szolid tumorok kialakulásának lehetséges kockázata jelenleg nem zárható ki.

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a MabThera-kezelés után még 12 hónapig. Terhesség Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren. MabThera-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során MabThera-val kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a MabThera nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a rituximab átjut-e az anyatejbe. Mivel azonban az anyai IgG kiválasztódik a humán anyatejbe, és a rituximab kimutatható volt laktáló majmok tejében, az anyák nem szoptathatnak MabThera-kezelés alatt és a terápiát követően 12 hónapig. Termékenység Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

A jóváhagyott intravénás MabThera adagnál nagyobb adagok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált intravénás MabThera adag 5000 mg (2250 mg/testfelület m2) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek MabThera túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két, jelentett nemkívánatos esemény az influenza-szerű tünetek 1,8 g rituximab dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab dózis esetén.

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01X C02 A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B- sejtes non-Hodgkin lymphoma >95%-ában expresszálódik. A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, pro-B-sejteken, normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe, és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában mint szabad antigén és így nem vesz részt a plazmában keringő antitesthez való kötődésben. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcy receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. A perifériás B-sejt szám a normális alá csökkent az első MabThera adag beadása után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeken a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődőtt, és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken azonnali B-sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 napos intervallummal adott, 1000 mg-os MabThera adagot követően. A perifériás B-sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a periféria újbóli benépesítése bizonyíthatóan a 40. héten volt megfigyelhető a betegek többségénél, attól függetlenül, hogy a MabThera-t monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. A betegek kis részénél elhúzódó perifériás B-sejt depléció alakult ki, amely fennállt az utolsó MabThera kezelés után két vagy több éven át. Polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegeknél két, heti 375 mg/m2-es adag rituximab infúzió után a perifériás B-sejtek száma <10 sejt/μl-es értékre csökkent, és a legtöbb betegnél ezen az értéken maradt a 6 hónapos időpontig. A betegek többsége (81%) a 12. hónapra a B- sejtek számánakvisszatérését mutatta, >10 sejt/μl értékkel, ami a 18. hónapra tovább növekedett, 87%-ra. Klinikai tapasztalatok non-Hodgkin lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában Follicularis lymphoma Monoterápia Első kezelés, hetente egyszer, 4 hétig A pivotál vizsgálatban 166 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 adagban MabThera intravénás infúziót, hetente egyszer 4 egymást követő hétig. A teljes válaszarány (ORR, overall response rate) a kezelni szándékozott (ITT, intent-to-treat) populációban 48% volt (CI95% 41% - 56%), ebből a teljes válasz (CR, complete response) 6% és a részleges válasz (PR, partial response) 42% volt. A várható progresszióig eltelt medián idő (TTP, time to progression) a reagáló betegeken 13,0 hónap volt. Egy alcsoport analízisben az ORR magasabb volt az IWF (International Working Formulation) B, C és D szövettani szubtípusú betegeken, mint az IWF A szubtípusú betegeken (58% vs. 12%), és magasabb volt azokon a betegeken, akik legnagyobb léziója < 5 cm vs. > 7 cm, a legnagyobb átmérőt tekintve (53% vs. 38%) és nagyobb volt azoknál a betegeknél akiknek kemoszenzitív relapszusa volt szemben a kemorezisztens (a válasz időtartama < 3 hónap) relapszussal (50% vs. 22%). Az ORR az előzőleg autolog csontvelő transzplantációval (ABMT, autologous bone marrow transplant) kezelt betegeknél 78%, míg az ABMT nélküli betegeknél 43% volt. Sem a nem, sem a kor, sem a lymphoma fokozat, sem a kezdeti diagnózis, sem a betegség nagytömegű, vagy nem nagytömegű volta, sem a normális vagy magas LDH szint, sem extra-nodális betegség jelenléte nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást (Fisher exact teszt) a MabThera-ra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a válaszarányok és a csontvelő érintettsége között. A csontvelő érintettségével rendelkező betegek 40%-a, a csontvelő érintettségével nem rendelkező betegek 59%-a reagált a kezelésre (p=0,0186). Ezt az eredményt nem erősítette meg egy fokozatos regressziós analízis, melyben a következő faktorokat tekintették prognosztikus faktoroknak: szövettani típus, bcl-2 pozitivitás az induláskor, rezisztencia az utolsó kemoterápia iránt és nagy tumor tömeggel járó betegség. Első kezelés, hetente egyszer, 8 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban 37 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 MabThera intravénás infúziót, hetente egyszer, nyolc hétig. Az ORR 57% volt (95%-os konfidencia intervallum (CI) 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 19,4 hónap (tartomány 5,3 – 38,9 hónap) volt. Első kezelés, nagy tumor tömegű betegség, hetente egyszer, 4 hétig Három vizsgálat összesített adatai szerint, 39 relapszusba került, vagy kemorezisztens, nagy tumor tömegű betegségben (egy lézió ¢ 10 cm átmérőjű) alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő, beteg kapott 375 mg/m2 MabThera intravénás infúziót hetente egyszer négy hétig. Az ORR 36% (CI95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) volt, a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 9,6 hónap (tartomány 4,5 – 26,8 hónap). Ismételt kezelés, hetente egyszer, 4 hétig Egy multicentrikus, egy-karú vizsgálatban, 58 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg, akik objektív klinikai választ értek el egy előző MabThera kúrával, újra kaptak 375 mg/m2 MabThera intravénás infúziót hetente, négy hétig. Három beteg már két MabThera kúrát kapott mielőtt ebben a vizsgálatban részt vett volna, így az ő számukra ez a harmadik kúra volt. Két beteget kétszer kezeltek ismételten ebben a vizsgálatban. A vizsgált 60 ismételt kezelés esetében az ORR 38% volt (CI95% 26% - 51%;10% CR, 28% PR), a várható medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 17,8 hónap (tartomány 5,4 – 26,6 hónap). Ez az érték kedvezőbb, mint az előző MabThera kúra után elért TTP érték (12,4 hónap). Első kezelés, kemoterápiával kombinálva Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2, legfeljebb 2 mg az 1. napon és prednisolon 40 mg/m2/nap az 1.-5. napig) vagy a 375 mg/m2 MabThera-t CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A MabThera-t minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt mint a CVP kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap vs. 6,6 hónap p< 0,0001, log-rang-próba). A tumor választ adó (CR, CRu, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p< 0,0001 Khi-négyzet próba) az R-CVP-csoportban (80,9%), mint a CVP-csoportban (57,2%). Az R-CVP-kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, mely 33,6 hónap volt a CVP-kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang-próba). Az R-CVP-csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap volt, míg ez a CVP-csoportban 13,5 hónap volt (p< 0,0001, log-rang-próba). A teljes túlélés tekintetéban a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p=0,029, centrumonként stratifikált log-rang-próba); a túlélési arány az 53. hónapban 80,9% volt az R-CVP-kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél tapasztalt 71,1%-hoz képest. Másik három randomizált vizsgálat eredményei, melyekben a MabThera-kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válasz-arány, az idő-függő paraméterek és a teljes túlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 4 táblázatban található. 4. táblázat Négy randomizált, III-fázisú, a MabThera különböző kemoterápiákkal való kombinációjának follicularis lymphomában észlelt előnyös hatását értékelő vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Vizsgálat	Kezelés (n)	Medián követési idő (hónap)	Összesített válasz arány (%)	Teljes válasz (%)	Medián TTF/PFS/ EFS (hónap)	Teljes túlélési arány (%)
M39021	CVP, 159	53	57	10	Medián TTP:	53 hónap
	R-CVP, 162		81	41	14,7	71,1
					33,6	80,9
					P<0,0001	P=0,029
GLSG’00	CHOP, 205	18	90	17	Medián TTF: 2,6 év	18 hónap
	R-CHOP,		96	20	Nem érték el	90
	223				p < 0,001	95
						p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96	47	75	25	Medián PFS: 28,8	48 hónap
	R-MCP, 105		92	50	Nem érték el	74
					p < 0,0001	87
						p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN,	42	85	49	Medián EFS: 36	42 hónap
	183		94	76	Nem érték el	84
	R-CHVP-				p < 0,0001	91
	IFN, 175					p = 0,029

EFS – eseménymentes túlélés TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS – Progressziómentes túlélés TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő Teljes túlélési arány – túlélési arányok az analízisek időpontjában Fenntartó kezelés Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vagy R-FCM (n = 44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget MabThera fenntartó kezelésre (n = 505) vagy megfigyelésre (n = 513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A MabThera fenntartó kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen MabThera 375 mg/ testfelület m2 infúzióból állt. Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A MabThera fenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelésével összehasonlítva (5. táblázat). Az elsődleges analízis során a MabThera fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint a teljes válaszarány (ORR) vonatkozásában (5. táblázat). A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a MabThera fenntartó kezelés hosszútávú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (5. táblázat). 5. táblázat A MabThera fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves medián követési idő után (végső analízis)

	Elsődleges analízis (medián FU: 25 hónap)	Végső analízis (medián FU: 9 év)
	Megfigyelés MabThera N=513 N=505	Megfigyelés MabThera N=513 N=505
Elsődleges hatásosság	NR NR	4,06 év 10,49 év
Progressziómentes túlélés (medián)
log-rank p-érték	<0,0001	<0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,50 (0,39; 0,64)	0,61 (0,52; 0,73)
Kockázat csökkenés	50%	39%
Másodlagos hatásosság	NR NR	NR NR
Teljes túlélés (medián)
log-rank p-érték	0,7246	0,7948
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,89 (0,45; 1,74)	1,04 (0,77; 1,40)
Kockázat csökkenés	11%	-6%
Eseménymentes túlélés (medián)	38 hónap NR	4,04 év 9,25 év
log-rank p-érték	<0,0001	<0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,54 (0,43; 0,69)	0,64 (0,54; 0,76)
Kockázat csökkenés	46%	36%
TNLT (medián)	NR NR	6,11 év NR
log-rank p-érték	0,0003	<0,0001
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,61 (0,46; 0,80)	0,66 (0,55; 0,78)
Kockázat csökkenés	39%	34%
TNCT (medián)	NR NR	9,32 év NR
log-rank p-érték	0,0011	0,0004
Relatív hazárd (95%-os CI)	0,60 (0,44; 0,82)	0,71 (0,59; 0,86)
Kockázat csökkenés	40%	39%
Összesített válaszarány*	55% 74%	61% 79%
p-érték a khi-négyzet tesztből	<0,0001	<0,0001
esélyhányados (95%-os CI)	2,33 (1,73; 3,15)	2,43 (1,84; 3,22)
Teljes válaszarány (CR/CRu)*	48% 67%	53% 67%
p-érték a khi-négyzet tesztből	<0,0001	<0,0001
esélyhányados (95%-os CI)	2,21 (1,65; 2,94)	2,34 (1,80; 3,03)

*A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő. A MabThera fenntartó kezelés hatására következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott, vizsgált alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy felett), FLIPI pontszám (:.1, 2 vagy ≥3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott választól függetlenül (CR, CRu vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (>70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt. Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus III-fázisú vizsgálatban 465 kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n = 231) vagy MabThera plusz CHOP (R-CHOP, n = 234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státusát tekintve igen hasonló volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó MabThera-terápiás (n = 167), vagy obszervációs (n = 167) csoportba randomizálták. A fenntartó MabThera-kezelés során a betegek 3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín m2 MabThera infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig. A végső hatásossági analízis mindkét randomizált betegcsoportot magába foglalta. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek eredményeit a CHOP kezeléshez viszonyítva. (lásd 6. táblázat). 6. táblázat Indukciós fázis: a CHOP vs R-CHOP kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)

CHOP R-CHOP p-érték Kockázat csökkenés1) Primer hatásosság ORR2) CR2) PR2) 74% 16% 58% 87% 29% 58% 0,0003 0,0005 0,9449 NA NA NA

1) Az értékeket a kockázati arányokból számolták. 2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumor válasz. A „válasz”-ra vonatkozó „primer” statisztikai teszt a trend teszt volt, CR vs PR vs nincs-válasz (p<0,0001) Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („Complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz A randomizáció során fenntaró fázisba sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28 hónap volt a randomizációtól számítva. A fenntartó MabThera-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a primer végpont, a PFS tekintetében (a randomizációtól a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációs-csoporthoz hasonlítva (p<0,0001 log-rang-próba). A medián PFS 42,2 hónap volt a fenntartó MabThera- csoportban és 14,3 hónap a megfigyelt csoportban. A Cox-regressziós analízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent a fenntartó MabThera-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95%-os CI; 45%-72%). A Kaplan-Meier módszerrel számított progressziómentességi arány a 12. hónapban 78% volt a fenntartó MabThera-csoportban, míg 57% volt a megfigyelt csoportban. Az össz túlélés analízis megerősítette, hogy a MabThera fenntartó kezelés hatása szignifikánsan előnyösebb a megfigyelt csoporthoz hasonlítva (p=0,0039 log- rang-próba). A fenntartó MabThera-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát 56%-kal csökkentette (95%-os CI; 22%-75%). 7. táblázat Fenntartó fázis: A MabThera vs obszerváció hatásossági eredményeinek áttekintése (28 hónapos medián megfigyelési idő)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt idő (hónapok) a Kaplan Meier módszerrel számítva Kockázat Csökkenés Obszerváció (N = 167) MabThera (N = 167) Log-rank p-érték Progressziómentes túlélés (PFS) 14,3 42,2 <0,0001 61% Össz túlélés NR NR 0,0039 56% Egy újabb lymphoma- 20,1 38,8 <0,0001 50% kezelésig eltelt idő Betegségmentes túlélés a 16,5 53,7 0,0003 67% Alcsoport analízis 11,6 37,5 <0,0001 71% PFS CHOP R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 <0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56%

NR nem érték el; a: csak CR-t elért betegekre vonatkozik A fenntartó MabThera-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségére (CR vagy PR) (7. táblázat). A fenntartó MabThera-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeken (medián PFS 37,5 hónap vs 11,6 hónap, p<0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeken (medián PFS 51,9 hónap vs 22,1 hónap, p=0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó MabThera-kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össz túlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP kezelésre reagáló betegeken, azonban ennek az adatnak a bizonyítására hosszabb követési időre van szükség. Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60 – 80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2 (legfeljebb 2 mg az első napon) és prednisolon 40 mg/m2/nap az 1 - 5 napon) 3 hetente nyolc cikluson keresztül, vagy MabThera 375 mg/m2 plusz CHOP (R-CHOP) kezelést. A MabThera-t a kezelési ciklus első napján adták. A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt az alap betegség-jellemzői és a beteg státusa szempontjából. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új, antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p=0,0001). A Kaplan Meier analízis szerint az eseménymentes túlélés medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP-csoportban, míg a CHOP-csoportban csak 13 hónap, ami 41%-os rizikó csökkenést jelent. A 24. hónapban az össz túlélés 68,2% volt az R-CHOP-csoportban és 57,4% a CHOP-csoportban. Az össz túlélés időtartamának ezután következő analízise, melyet átlagosan 60 hónapos követés után végeztek igazolta az R-CHOP kezelés előnyét a CHOP kezeléshez képest (p=0,0071), és ez 32%-os rizikócsökkenést jelentett. Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP kezelés jobb hatását a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p=0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extra-nodális helyek, csontvelő érintettsége) az eseménymentes túlélés és össz túlélés rizikó aránya (az R-CHOP CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, ill. 0,95 alatt volt. Az R-CHOP kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis-rizikójú, mind a nagy-rizikójú betegekben a korhoz igazított IPI szerint. Klinikai laboratóriumi megfigyelések 67 betegből egyen sem észleltek humán anti-egér antitest képződést (HAMA). 356 beteg közül 1,1% (4 beteg) volt humán anti-kiméra antitest (HACA) pozitív. Chronicus lymphocytás leukaemia Két nyílt, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4-hetente, 6 cikluson keresztül kapott FC kemoterápiára (fludarabin 25 mg/m2, ciklofoszfamid 250 mg/m2, 1-3. napokon) vagy MabThera és FC kombinációs kezelésre (R-FC). A MabThera-t 375 mg/m2 adagban alkalmazták az első ciklus során a kemoterápiát megelőző napon, és 500 mg/m2 adagban a további kezelési ciklusok első napján. A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli kezelésnél (8a. és 8b. táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos/refrakter vizsgálatban (9. táblázat). Az első vonalbeli vizsgálatban 48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55 hónap volt az R-FC-csoportban és 33 hónap az FC-csoportban (p <0,0001, lograng-próba). A teljes túlélés analízise továbbra is szignifikáns előnyt mutatott az R-FC- kezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p = 0,0319, log-rang-próba) (8a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak (pl. Binet-A-C stádium) (8b. táblázat). 8a. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése A MabThera és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak FC-kezeléssel szemben - medián megfigyelési idő: 48,1 hónap

Hatásossági paraméter	Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kaplan-Meier-féle becslése			Kockázat csökkenés
	FC (N = 409)	R-FC (N = 408)	Log-rang p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	45%
Teljes túlélés	NR	NR	0,0319	27%
Eseménymentes túlélés	31,3	51,8	<0,0001	44%
Válaszarány (CR, nPR vagy PR) CR arány	72,6% 16,9%	85,8% 36,0%	<0,0001 <0,0001	n.a. n.a.
A válasz időtartama*	36,2	57,3	<0,0001	44%
Betegségmentes túlélés (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	31%
Új kezelésig eltelt idő	47,2	69,7	<0,0001	42%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. NR: nem érték el; n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik 8b. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése Progressziómentes túlélés relatív hazárdok a Binet stádium szerint (kezelni szándékozott populáció, ITT) – 48,1 hónapos medián megfigyelési idő

Progressziómentes túlélés (PFS)	Betegek száma		Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték (Wald teszt, nem korrigált)
	FC	R-FC
Binet-A stádium	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet-B stádium	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	<0,0001
Binet-C stádium	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

CI: Konfidencia intervallum A relapszusos/refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p = 0,0002, lograng próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés csekély, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, az FC-karhoz képest. 9. táblázat Relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemia kezelése - a MabThera és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak FC-kezeléssel szemben (medián megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter	Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kaplan-Meier-féle becslése			Kockázat csökkenés
	FC (N = 276)	R-FC (N = 276)	Log-rang p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35%
Teljes túlélés	51,9	NR	0,2874	17%
Eseménymentes túlélés	19,3	28,7	0,0002	36%
Válaszarány (CR, nPR vagy PR)	58,0%	69,9%	0,0034	n.a.
CR arány	13,0%	24,3%	0,0007	n.a.
A válasz időtartama*	27,6	39,6	0,0252	31%
Betegségmentes túlélés(DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-6%
Új kezelésig eltelt idő	34,2	NR	0,0024	35%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik, NR: nem érték el n.a.: nem értelmezhető **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik

Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, ahol a MabThera-t más kemoterápiákkal való kombinációkban alkalmazták (így pl. CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztin és kladribin) előzetesen nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, szintén magas összesített válaszarányt mutattak, valamint magasabb progressziómentes túlélési arányokat, bár mérsékelten magasabb toxicitással (különösen myelotoxicitással). Ezek a vizsgálatok alátámasztják a MabThera bármilyen kemoterápiával történő együttes alkalmazását. Körülbelül 180, MabThera-val korábban kezelt beteg adatai klinikai előnyt mutattak (beleértve a teljes választ) és alátámasztják a MabThera-val történő ismételt kezelés hatásosságát. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál follicularis lymphomában és CLL-ben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai tapasztalatok rheumatoid arthritisben A MabThera biztonságosságát és hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésében olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-gátlókra, egy pivotál, randomizált, kontrollos, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat). Az 1. vizsgálatban 517 olyan beteget értékeltek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat. A vizsgálatba bevont betegek aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, melyet az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak. A MabThera-t két intravénás infúzióban adták, 15 nap különbséggel. A betegek 2 × 1000 mg intravénás MabThera infúziót vagy placebót kaptak metotrexáttal kombinálva. Minden beteg kapott emellett 60 mg orális prednizont az első infúzió után a 2-7. napon és 30 mg-ot a 8-14. napon. Az elsődleges végpont az ACR20-választ elérő betegek arányának meghatározása volt a kezelés 24-ik hetében. A betegeket a 24. hét után is követték a tartós kezelési végpontok, így az 56. és 104. heti radiológiai értékelés céljából is. Ez alatt az idő alatt az eredetileg placebóval kezelt betegek 81%-a kapott MabThera-t a 24. - 56. hét között, a vizsgálati protokoll nyílt vizsgálattá történő kiterjesztése keretében. A korai arthritis-es betegeknél (metotrexát-kezelésben még nem részesült betegek és a metotrexátra nem megfelelően reagált, de TNF-alfa gátlókkal még nem kezelt betegek) a MabThera-val végzett vizsgálatok teljesítették az elsődleges végpontokat. A MabThera nem javasolt ezeknél a betegeknél, mivel a hosszútávú MabThera-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok nem elégségesek, különösen a rosszindulatú folyamatok és a PML kialakulásának kockázatát tekintetve. A betegség aktivitásának változása A MabThera metotrexáttal kombinálva szignifikánsan növelte azon betegek arányát, akiknél legalább 20%-ot javult az ACR-pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez hasonlítva (10. táblázat). A fejlesztés során végzett összes vizsgálatban a kezelés betegekre gyakorolt kedvező hatása a kortól, a nemtől, a testfelszín területtől, a rassztól, az előző kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül hasonló volt. Szintén klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az ACR-válasz minden egyes komponensében (fájdalmas és duzzadt ízületek száma, a beteg és az orvos általános megítélése, korlátozottsági index értéke [Egészségfelmérő kérdőív, Health Assessment Questionnaire HAQ], a fájdalom értékelése és C-reaktív protein-szint [mg/dl]. 10. táblázat Klinikai válasz eredmények az elsődleges végpontnál az 1. vizsgálatban (kezelésbe bevont/ITT populáció)

	Eredmény†	Placebo+MTX	MabThera+MTX (2 × 1000 mg)
1. vizsgálat		N = 201	N = 298
ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)***
	EULAR válasz (Jó/Közepes)	44 (22%)	193 (65%)***
	DAS közepes változása	-0,34	-1,83***

†Eredmény a 24. héten Szignifikáns különbség a placebo+MTX csoporthoz képest az elsődleges végpontnál:***p≤0,0001 Mindegyik vizsgálatban a MabThera és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél a betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score, DAS28) szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a metotrexáttal kezelt betegek esetében (9. táblázat). Hasonlóan, mindegyik vizsgálatban szignifikánsan több MabThera-val és metotrexáttal kezelt beteg ért el jó és közepes EULAR (European League Against Rheumatism, Európai Reuma Ellenes Liga) választ, a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest (10. táblázat). Radiológiai vizsgálattal kimutatható válasz Az ízület szerkezeti károsodásának mértékét radiológiai módszerekkel értékelték és a módosított Sharp összpontszám (mTSS) ill. részelemei, az eróziós pontszám és az ízületi rés szűkületi pontszám formájában fejezték ki. Az 1. vizsgálatban, amit MabThera-val és metotrexáttal kezelt, olyan betegeken végeztek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat, lényegesen kisebb, röntgennel kimutatható progressziót mutattak a vizsgálat 56. hetében, mint az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek. Az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek 81%-a kapott MabThera-t a vizsgálat 16-24. hetében kisegítő kezelésként vagy a vizsgálat kiterjesztett szakaszában, az 56. hét előtt. Az eredetileg MabThera- és metotrexát-kezelésben részesült betegek nagyobb részénél erozív progresszió sem volt megfigyelhető az 56. hét után (11. táblázat). 11. táblázat A radiológiai változások az 1. év végén az 1. vizsgálatban (módosított, kezelésbe bevont populáció [mITT])

	Placebo+MTX	MabThera+MTX 2 × 1000 mg
1. vizsgálat	(n = 184)	(n = 273)
Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás: Módosított Sharp összpontszám Erózió pontszám Ízületi rés szűkületi pontszám Radiológiai változást nem mutató betegek aránya Erozív változást nem mutató betegek aránya	2,30 1,32 0,98 46% 52%	1,01* 0,60* 0,41** 53%, NSz 60%, NSz*

Az 1. vizsgálatban az eredetileg placebo+MTX csoportba került betegek közül 150 beteg kapott az első év végéig legalább egy RTX+MTX kúrát *p<0,05; **p<0,001, Rövidítés: NSz, nem szignifikáns A progresszív ízületi károsodás arányának csökkenése hosszú távon is megfigyelhető volt. Az 1. vizsgálatban a 2. év végén végzett radiológiai elemzés kimutatta, hogy a 2 × 1000 mg MabThera és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű volt a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában adott metotrexát-kezelés esetén, valamint szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem észlelték az ízületi károsodás progresszióját a két éves periódus alatt. Fizikai funkciók és életminőségi változások Mindegyik vizsgálatban a MabThera-val kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a korlátozottsági index (HAQ-DI (defined individually, egyénileg meghatározott) és a fáradtság (FACIT-F, Functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue) 11 pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI indexben a minimális, klinikailag jelentős különbséget (MCID; az egyéni teljes pontszám csökkenése több, mint 0,22) mutató betegek aránya szintén nagyobb volt a MabThera-val kezelt betegek körében, mint a csak metotrexát-kezelésben részesülőknél (12. táblázat). Az egészséggel összefüggő életminőség területén is szignifikáns javulást észleltek, szignifikánsan javult az SF-36 kérdőívben mind a fizikai egészség pontszám (PHS), mind a mentális egészség pontszám (MHS). Továbbá, ezen pontszámok vonatkozásában a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el minimális, klinikailag jelentős különbséget (12. táblázat). 12. táblázat A fizikai funkciók és életminőségi változások a 24. héten az 1. vizsgálatban

Végpont†	Placebo+MTX	MabThera+MTX (2 × 1000 mg)
A HAQ-DI átlagos változása	n = 201	n = 298
	0,1	-0,4***
% HAQ-DI MCID	20%	51%
A FACIT-T átlagos változása	-0,5	-9,1***
	n = 197	n = 294
Az SF-36 PHS átlagos változása	0,9	5,8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Az SF-36 MHS átlagos változása	1,3	4,7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

† Végpont a 24. héten A placebóhoz képest szignifikáns különbség az elsődleges időpontban: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33 Hatásosság autoantitest (RF és/vagy anti-CCP) szeropozitív betegeknél A MabThera-val és metotrexáttal kezelt, Rheumatoid Faktorra (RF) és/vagy anti-Ciklikus Citrullinált Peptidre (anti-CCP) szeropozitív betegek fokozott választ mutattak, a mindkettővel szemben negatív betegekhez képest. A MabThera-val kezelt betegeknél a hatásossági végpontokat a kezelés elkezdése előtti autoantitest státusz szerint elemezték. A kiinduláskor RF és/vagy anti-CCP szeropozitivitást mutató betegeknél az ACR20 és 50 válasz elérésének valószínűsége szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten, mint a szeronegatív betegeknél (p=0,0312 és p=0,0096) (13. táblázat). Ezek az eredmények a 48. héten megismétlődtek, amikor az autoantitest szeropozitivitás szintén szignifikánsan megemelte az ACR70 válasz elérésének valószínűségét. A 48. héten az ACR válasz kialakulásának esélye 2-3-szor nagyobb volt a szeropozitív betegeknél, mint a szeronegatív betegeknél. A szeropozitív betegeknél DAS28 WE pontszám is szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a szeronegatív betegekhez képest (1. ábra). 13. táblázat Hatásossági adatok összefoglalása a kiindulási autoantitest státusz szerint

	24. hét		48. hét
	Szeropozitív (n = 514)	Szeronegatív (n = 106)	Szeropozitív (n = 506)	Szeronegatív (n = 101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR válasz (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
DAS28-WE átlagos változása	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1,72

A szignifikanciaszinteket a következők szerint határozták meg: * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001 1. ábra A DAS28-WE-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változása, kiindulási autoantitest-státusz szerint

8. hét

Hosszútávú hatásosság ismételt kezelések során A MabThera metotrexáttal kombinált ismételt kezelési ciklusainak hatására a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek tartós javulása volt elérhető, amit az ACR, a DAS28-WE és az EULAR válasz alapján mutattak ki, és ami minden vizsgált betegpopulációnál bizonyítható volt (2. ábra). A fizikai funkciók tartós javulása a HAQ-DI pontszámban és a HAQ-DI pontszám minimális, klinikailag jelentős különbséget elérő betegek arányában is megfigyelhető volt. 2. ábra 4 kezelési ciklusra adott ACR-válasz, mindegyik ciklus után 24 héttel (betegenként, kontrollvizsgálatonként), a TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló betegeknél (n = 146) Klinikai laboratóriumi eltérések Összesen 392/3095 (12,7%) rheumatoid arthritisben szenvedő beteg esetében volt pozitív a HACA-teszt MabThera-kezelés után a klinikai vizsgálatokban. Ezen betegek többségénél a HACA megjelenése nem járt együtt a klinikai állapot romlásával vagy a következő infúziók által kiváltott reakció fokozott kockázatával. A HACA jelenléte az infúziós vagy allergiás reakciók rosszabbodásával járhat a következő kúrák második infúzióját követően. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál autoimmun arthritisben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai tapasztalatok polyangiitis granulomatosában (Wegener granulomatosis) és mikroszkópikus polyangiitisben Összesen 197, 15 évnél idősebb, súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (75%) és mikroszkópikus polyangiitisben (24%) szenvedő beteget választottak be és kezeltek egy aktív komparátoros, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus, non-inferioritási vizsgálatban. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: orális ciklofoszfamidot kaptak naponta (2 mg/kg/nap) 3-6 hónapon keresztül, vagy MabThera-kezelésben részesültek (375 mg/m2) hetente egyszer, 4 héten keresztül. A ciklofoszfamid-karon minden beteg azatioprin fenntartó terápiát kapott a követés során. Mindkét kar betegei 1000 mg intravénás (IV) metilprednizolont (vagy más azonos adagú glükokortikoidot) kaptak naponta 1-3 napon át, amelyet orális prednizon követett (1 mg/kg/nap, de 80 mg/napot nem meghaladó adagban). A prednizon adagjának fokozatos csökkentését 6 hónappal a vizsgálati szerrel folytatott kezelés megkezdése után befejezték. Az elsődleges végpont a teljes remisszió elérése volt a 6. hónapban: definició szerint, a Wegener granulómatosisra vontakozó Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS/WG) alapján 0-s érték és glülokortikoid mentesség. Az előre meghatározott, a kezelési különbségre vonatkozó non-inferioritási határ 20% volt. A vizsgálat a komplett remisszió (CR) tekintetében 6. hónapban a MabThera egyenértékűségét (non-inferior) mutatta a ciklofoszfamiddal szemben (14. táblázat). A hatásosságot vizsgálták az újonnan diagnosztizált betegek és a visszaeső betegek esetén (15. táblázat). 14. táblázat Azon betegek százalékos aránya, akik teljes remissziót értek el 6 hónapban (Kezelni szándékozott populáció – ITT population*)

	MabThera (n = 99)	Ciklofoszfamid (n = 98)	Kezelési különbség (MabThera- ciklofioszfamid)
Arány	63,6%	53,1%	10,6% 95,1%b CI (-3,2%, 24,3%) a
- CI = konfidencia intervallum - * A legrosszabb eset imputálása a Az egyenértékűség (non-inferior) igazolásra került, mert az alsó határérték ( - 3,2%) magasabb volt mint az előre meghatározott egyenértékűségi határsáv ( - 20%). b A 95,1%-os konfidencia szint egy további, 0,001 alfa értéket tükröz, ami érthetővé teszi az interim hatásossági analízist.

15. táblázat Teljes remisszió a 6. hónapban betegség státuszonként

	MabThera	Cikclofoszfamid	Különbség (95%-os CI)
Összes beteg	n=99	n=98
Újonnan diagnosztizált	n=48	n=48
Visszaeső	n=51	n=50
Teljes remisszió
Összes beteg	63,6%	53,1%	10,6% (-3,2, 24,3)
Újonnan diagnosztizált	60,4%	64,6%	− 4,2% (− 23,6, 15,3)
Visszaeső	66,7%	42,0%	24,7% (5,8, 43,6)

A legrosszabb eset imputációja a hiányzó adatokkal rendelkező betegekre vonatkozik. Teljes remisszió a 12. és a 18. hónapban A MabThera-csoportban a betegek 48%-a ért el teljes remissziót a12. hónapra, és a betegek 39%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapra. A ciklofoszfamiddal kezelt betegek (a teljes remisszió fenntartása érdekében utólag azatioprinnal kezeltek) 39%-a ért el teljes remissziót a 12. hónapban és a betegek 33%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapban). A 12.hónaptól a 18. hónapig 8 replaszust észleltek a MabThera-csoportban, míg 4 relapszust a ciklofoszfamid-csoportban. Ismételt kezelés MabThera-val A vizsgálók megítélése alapján, 15 olyan beteg kapott egy második MabThera kezelési ciklust, a betegség aktivitása relapszusának kezelésére, akinél ez az első MabThera-kezelést követő 6. és 18. hónap között alakult ki. A jelen vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat kizárja, hogy a polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő betegeknél bármilyen következtetés levonható legyen a további MabThera kúrák alkalmazásának hatásosságára vonatkozóan. A folytatólagos immuszuppresszív terápia különösen megfelelő lehet azoknál a betegeknél, akinél fennáll a relapszus kockázata (vagyis a polyangiitis granulomatosában szenvedő olyan betegnél, akinél már korábban történt relapszus, és az olyan betegeknél, akiknél a vizsgálatkor a B-limfociták száma a PR3-ANCA-val együtt ismét visszaállt a kiindulási értékre). Amikor MabTherával elérték a remissziót, megfontolható a folytatólagos immunszuppresszív terápia a relapszus elkerülése céljából. A MabThera hatásossága és biztonságossága fenntartó kezelésben nem bizonyított. Laboratóriumi vizsgálatok A összes (99) MabThera-val kezelt beteg közül 23 (23%) mutatott poztív HACA (Human Anti- Chimeric Antibody) vizsgálati eredményt a 18. hónapban. A szűréskor a 99, MabThera-val kezelt beteg közül egy sem mutatott pozitív HACA tesztet. A HACA képződés klinikai relevanciája a MabThera-val kezelt betegek körében még nem tisztázott.

Non-Hodgkin lymphoma Kétszázkilencvennyolc olyan, NHL-ben szenvedő beteg populáció farmakokinetikai analízise alapján, akik egyszer vagy többször kaptak MabThera infúziót önmagában vagy CHOP terápiával kombinálva (az alkalmazott MabThera dózisok 100-500 mg/m2 között voltak), a típusos populációs becsült érték a rituximab nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,14 l/nap, a specifikus clearance-re (CL2) vonatkozóan - melyet valószínűleg a B sejtek vagy a tumor terhelés befolyásolhat - 0,59 l/nap, és a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1),vonatkozóan 2,7 l volt. A MabThera becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 22 nap (tartomány 6,1 - 52 nap) volt. A kiindulási CD19-pozitív sejtszám és a mérhető tumor léziók nagysága bizonyos mértékben hozzájárult a MabThera CL2 variabilitásához, 161 olyan beteg adatai alapján, akiket 375 mg/m2 adaggal, intravénás infúzióban kezeltek 4 hétig, hetente egyszer. A nagyobb CD19-pozitív sejtszámmal vagy tumor léziókkal rendelkező betegek CL2 értéke magasabb volt. Azonban a CL2 inter-individuális variabilitásának jó része megmaradt a CD19-pozitív sejtszámmal és a tumor lézió méretével történő korrekció után is. A V1 a testfelszíntől és a CHOP terápiától függően változott. A V1 ilyen variabilitása (27,1% és 19,0%), melyhez hozzájárult a testfelszín nagysága (1,53-2,32 m2) és az egyidejű CHOP terápia is, viszonylag kicsi volt. A kor, a nem és a WHO teljesítmény státus nem befolyásolta a MabThera farmakokinetikáját. Ez az analízis azt igazolja, hogy a MabThera dózis módosítása, bármelyik vizsgált változó figyelembevételével, várhatóan nem csökkenti jelentősen a farmakokinetikai variabilitást. MabThera-t 375 mg/m2 adagban alkalmaztak, intravénás infúzióban, hetente egyszer 4 alkalommal 203 olyan NHL-ben szenvedő betegnél, akiket korábban még nem kezeltek MabThera-val, és így az átlag Cmax a negyedik infúzió után 486 µg/ml volt (tartomány 77,5-996,6 µg/ml). A rituximab kimutatható volt a betegek szérumában az utolsó kezelés befejezése után 3-6 hónappal. Amikor a MabThera-t 375 mg/m2 adagban, intravénás infúzióban alkalmazták hetente egyszer, 8 alkalommal 37, NHL-ben szenvedő betegnél, az átlag Cmax minden egymást követő infúzió után növekedett, az átlag 243 µg/ml-ről kiindulva (tartomány 16-582 µg/ml) 550 µg/ml-re (tartomány 171- 1177 µg/ml) emelkedett a nyolcadik infúzió után. A MabThera farmakokinetikai profilja, 375 mg/m2 adagot 6 infúzióban adva 6 ciklus CHOP kemoterápiával kombinálva, hasonló volt az önmagában adott MabThera profiljához. Chronicus lymphocytás leukaemia A MabThera-t intravénás infúzióban alkalmazták 375 mg/m2 adagban az első ciklus során, amit 500 mg/m2-re emeltek, és 5 cikluson át ebben a dózisban adták, fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva CLL-ben szenvedő betegek esetében. Az átlag Cmax (N=15) 408 µg/ml volt (tartomány 97- 764 µg/ml) az ötödik 500 mg/m2-es infúzió után és az átlag terminális felezési idő 32 nap (tartomány 14-62 nap). Rheumatoid arthritis A két hét különbséggel adott két 1000 mg-os MabThera intravénás infúzió után az átlagos terminális felezési idő 20,8 nap (tartomány: 8,58-35,9 nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23 l/nap (tartomány: 0,091-0,67 l/nap) és az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 4,6 l (tartomány: 1,7-7,51 l) volt. Ugyanezeknek az adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise során hasonló átlagos értékeket kaptak a szisztémás clearance-re és a felezési időre (0,26 l/nap és 20,4 nap) vonatkozóan. A populációs kinetikai analízis kimutatta, hogy a testfelület (body surface area, BSA) és a nem voltak a legfontosabb kovariánsok, melyek a farmakokinetikai paraméterek inter-individuális változékonyságát magyarázták. A testfelszín szerinti korrekciót követően a férfiaknál nagyobb volt a megoszlási térfogat és a clearance-ük is gyorsabb volt, mint a nőbetegeké. A nemtől függő farmakokinetikai különbségek klinikailag nem jelentősek, ezért dózismódosításra nincs szükség. Vese- vagy májbetegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A rituximab farmakokinetikáját két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás adag beadását követő 1. és 15. napon értékelték négy vizsgálatban. A vizsgált behatárolt dózistartományban a rituximab farmakokinetikája mindegyik vizsgálatban a dózissal lineárisan változott. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2 × 500 mg-os adagnál 157 – 171 mg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 298 – 341 mg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték a 2 × 500 mg-os adagnál 183 – 198 mg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 355 - 404 mg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő 2 × 500 mg-os adagnál 15-16 nap, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 17-21 nap volt. Mindkét adagnál az átlagos Cmax -érték a második infúzió után 16-19%-kal volt magasabb, mint az első infúzió után. A rituximab ismételt kezelés során mutatott farmakokinetikáját a második ciklusban két-két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követően értékelték. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2 × 500 mg-os adagnál 170 – 175 mg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 317 – 370 mg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax-érték a 2 × 500 mg-os adagnál 207 mg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 377 - 386 mg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő a második kezelési ciklus második infúziója után a 2 × 500 mg-os adagnál 19 nap, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 21-22 nap volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei a két kezelési ciklus során hasonlóak voltak. Az anti-TNF kezelésre nem megfelelő módon reagáló betegeknél, ugyanazon adagolási séma után (2 × 1000 mg MabThera intravénásan, 2 hetes intervallummal adva), a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak, az átlagos maximális szérum koncentráció 369 µg/ml és az átlagos terminális felezési idő 19,2 nap volt. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópikus polyangiitis A 97, polyangiitis granulomatosában és mikroszkópikus polyangiitisben szenvedő beteggel végzett farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m2 MabThera-t kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián eliminációs felezési idő 23 nap volt (tartomány: 9 - 49 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata sorrendben 0,313 l/nap (tartomány: 0,116 - 0,726 l/nap) és 4,50 l (tartomány: 2,25 - 7,39 l) egyenként. Ezeknél betegeknél a rituximab farmakokinetikai paraméterei a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez hasonlóak.