Malignus hyperthermia.

- A készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. - Terhesség, szoptatás.

Kizárólag intravénásan adható! A malignus hyperthermia életet veszélyeztető állapot, ezért azonnali kezelése szükséges. Adagja 2,5 mg/ttkg (150-200 mg, azaz 8-10 porüveg tartalma 480-600 ml vízben feloldva, 60-80 kg súlyú felnőtteknek) gyors infúzióban. Az infúzió adását mindaddig folytatni kell, míg a jellemző klinikai tünetek: tachycardia, hypoventilatio, metabolikus acidózis (pH - és pCO2-ellenőrzés!) és hyperthermia fennáll. A legtöbb esetben 24 óra alatt adott 10 mg/ttkg összdózis (azaz felnőtteknek 600-800 mg, 32-40 porüveg) elegendő. Egyes esetekben több mint 40 mg/ttkg összdózis is ismert. Ezen tapasztalatok alapján egyes esetekben magasabb adagok adhatók. Az infúzióhoz való oldat elkészítése: A porüveg tartalmához a mellékelt oldószerüvegből 60 ml vizet kell adni és addig rázni, amíg az oldat teljesen feltisztul.

10 mg/ttkg/24 óra feletti dózis izomgyengeséget válthat ki. Fáradtság, szédülés, fejfájás, gastrointestinális panaszok, mint émelygés, hányás, hasmenés; leginkább bőrön jelentkező allergiás reakciók valamint thrombophlebitis felléphetnek. Anafilaxiás reakciót eddig egy esetben figyeltek meg. Tilos izomrelaxánsként való per os alkalmazása mivel egyes esetekben aplastikus anaemiát, leukopéniát és minden esetben szívelégtelenség és lymphoma kialakulását figyeltek meg.

Tilos együtt adni: - Verapamillal és egyéb kálcium antagonistákkal (állatkísérletekben pitvarfibrillációt okozott), - Nem depolarizáló izomrelaxánsokkal (pl.: vekuronium), mivel annak hatását fokozhatja. - Kálciun-sókkal. Fontosabb inkompatibilitások: Az elkészített Dantrolen-oldat egyéb infúziós oldatokkal nem keverhető és ugyanabba a vénába sem adható.

Előfordulhat a Dantrolen alkalmazása során májműködési zavar, beleértve a végzetes májelégtelenséget is, amely összefüggésben áll a kezelés dózisával és időtartamával. A Dantrolen iv. adagolása önmagában nem pótolja az eddig ismert eljárásokat; ezeket egyénileg meghatározva a Dantrolen mellett is alkalmazni kell. Extravazális adását kerülni kell, mivel magas pH-értéke (pH=9,5) miatt szövetkárosodást okozhat, intraarteriális alkalmazása pedig az érelzáródások veszélye miatt kerülnendő. Minden injekciós üveg 3 g mannitot is tartalmaz. Amennyiben mannitol kezelés is szükséges, a Dantrolennel együtt alkalmazott mennyiséget is figyelembe kell venni a dózis meghatározásakor. Elővigyázatosság ajánlatos hyperkalaemia tüneteinek jelentkezésekor (izomgyengeség, elváltozások az EKG-ban, bradycardia szívritmuszavarokkal), vagy már fennálló hyperkalaemia esetén (veseelégtelenség, digitálisz-mérgezés stb.). Állatkísérletekben a káliumszint növekedését figyelték meg Dantrolen adást követően.

A Dantrolen az inger és a vázizom közötti kapcsolatot szakítja meg a sarcoplasmas retikulumból történő kalcium-felszabadulás gátlása útján. Specifikus hatása nem befolyásolja sem a neuro-muscularis átkapcsolást, sem a membránfelület elektromos ingerelhetőségét. Az anesztetikumok által kiváltott malignus hyperthermia tünetegyüttest elsősorban az izomsejt genetikus eredetű rendellenessége okozza. Feltehetően a triggeranyagok a myoplazma kálcium tartalmának hirtelen emelkedését idézik elő vagy azáltal, hogy akadályozzák a sarcoplasmas retikulumban a kálcium tárolását, vagy azzal, hogy annak felszabadulását gyorsítják. A myoplasma kálciumszintjének ilyen mértékű emelkedése olyan akut katabolikus folyamatokat aktivizál, melyek kiváltják a malignus hyperthermiát. A Dantrolen iv. a myoplasma kálciumszintjének növekedését és az akut katabolikus folyamatokat az izomsejten belül azáltal akadályozza, hogy gátolja a sarcoplasmas retikulumból a kálcium felszabadulást. Így a krízissel kapcsolatos élettani, anyagcsere és biológiai változások visszafordulnak vagy enyhülnek. Egyébiránt a Dantrolen-terápia csak akkor hatásos, ha a kálcium a sarcoplasmas retikulumból még nem teljesen ürült ki. Ezért a Dantrolen adását olyan gyorsan kell elkezdeni amennyire csak lehetséges, hogy az izmok vérellátása még elégséges legyen.

A Dantrolen reverzibilisen kötődik a plazma albuminhoz: in vitro kötési konstansa 4,3 x 10 a negyedik hatványon M-1. A metabolizáció a májban megy végbe egyrészről 5-hidroxiláció történik a hidantoin gyűrűn másrészről a nitro-csoport redukciója és azt követő acetilezése révén. A hatóanyag, valamint a metabolitok főként vesén és az epén át választódnak ki. A vese útján történő kiválasztás: 79% 5-hidroxidantrolen, 17% acetaminodantrolen és 1-4% változatlan dantrolen. Az 5-hidroxidantrolen farmakológiailag aktív, míg az acetaminodantrolen semmiféle izomrelaxáló hatást nem mutat. A vese clearance (5-hidroxidantrolen) 1,8-7,8 liter/óra. A Dantrolen átlagos eliminációs felezési ideje intravénás alkalmazást követően változó, általában 4 és 8 óra között van, malignus hyperthermiás betegben 12 óra. A Dantrolen placentába jutására 0,4 faktort találtak. Gyermekek farmakokinetikai adatainak meghatározásához 2 és 7 év közötti 10 gyermeknek egy dózisban 2,4 mg/ttkg Dantrolent infundáltak. Egy perccel az infúzió befejezése után az átlagos teljes vérkoncentráció 6,03 ± 0,93 mcg/ml volt, míg egy óra múlva 3,56 ± 0,49 mcg/ml. Az eliminációs felezési időt 10 ± 2,6 óra értékkel számolták. Bioegyenértékűség: 1993-ban végeztek bioegyenértékűségi vizsgálatot tizenkét 22 és 34 év közötti férfi önkéntesen 20 mg Dantrolent 20 perc alatt egyszeri infúzióban adva. Az alábbi értékeket kapták: Dantrolen 5-hidroxidantrolen Cmax (ng/ml) 412 43,5 Tmax (h) 0,5 4,2 AUC (ng/ml*h) 2555 657 Vss (l/kg) 0,95 - Cl (ml/min) 139 -