A Caelyx alkalmazása javallott: - Monoterápiaként metasztatikus emlőkarcinómában fokozott cardialis veszélyeztetettség esetén. - Előrehaladott ováriumkarcinóma kezelésére azokban az esetekben, amikor az első vonalú platina-alapú kezelés sikertelen volt. - Bortezomibbal kombinációban, progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és már részesültek csontvelő-átültetésben, avagy arra alkalmatlanok. - AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma (KS) kezelésére, ha a CD4 szám alacsony (kevesebb, mint 200 CD4 limfocita/mm3) és kiterjedt mucocutan vagy visceralis elváltozások állnak fenn. Alkalmazható, mint első vonalú szisztémás kemoterápia, vagy mint második vonalú kemoterápia AIDS-KS betegekben, ha az előzőleg alkalmazott vinka alkaloid, bleomicin és doxorubicin (vagy egyéb antraciklin) közül legalább kettőt tartalmazó kombinációs szisztémás kemoterápia mellett a betegség progrediált, vagy a beteg nem tolerálta azt.

· A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Lokális kezeléssel vagy a-interferon szisztémás adásával hatékonyan kezelhető AIDS-KS esetén nem szabad Caelyxet alkalmazni.

A Caelyx kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete mellett adható. A Caelyx egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért tilos más formulációjú doxorubicin-hidrokloriddal helyettesíteni. Adagolás Emlő-/Ováriumkarcinóma A Caelyx adagja 50 mg/m2 négyhetenként intravénásan; a kezelést a betegség progressziójáig, ill. addig kell alkalmazni, amíg azt a beteg tolerálja. Myeloma multiplex A Caelyx adagja 30 mg/m2 a bortezomib 3 hetes adagolási sémájának 4. napján, 1 órás infúzióban, közvetlenül a bortezomib infúzió után adva. A bortezomib séma 1,3 mg/m2 adagból áll az 1., 4., 8. és 11. napon, 3 hetenként ismételve. Az adagolást addig kell folytatni, ameddig a beteg megfelelően reagál és tolerálja a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi adagja legfeljebb 48 órával elhalasztható, amennyiben ez orvosilag indokolt. A bortezomib egyes adagjai között legalább 72 órának el kell telnie. AIDS-hez társuló KS A Caelyxet intravénásan kell adni 20 mg/m2 adagban 2 - 3 hetenként. Kerülni kell a 10 napnál rövidebb időközönként történő alkalmazását, mert a gyógyszer-felhalmozódás és toxicitásnövekedés nem zárható ki. A betegeket 2 - 3 hónapon át kezelni kell a megfelelő terápiás válasz elérése érdekében. A kezelést szükség szerint tovább kell folytatni a terápiás eredmény fenntartására. Minden beteg esetén Amennyiben a beteg infúziós reakció (lásd 4.4 és 4.8 pont) korai jeleit észleli, azonnal fel kell függeszteni az infúzió adását, megfelelő premedikációban (antihisztamin és/vagy rövid hatású kortikoszteroid) kell részesíteni, majd újraindítani az infúziót kisebb sebességgel. Útmutatás a Caelyx dózisának módosításához Mellékhatások, pl. palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), stomatitis vagy vérképző szervi toxicitás észlelésekor csökkenthető a gyógyszeradag, ill. növelhető az egyes adagok közötti időintervallum. A Caelyx ezen mellékhatások jelentkezése miatt szükségessé váló dózismódosításához a következő táblázatok nyújtanak segítséget. A táblázatokban a NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) alapján minősítették a toxicitás súlyosságát. A PPE-ra (1. táblázat) és stomatitisre (2. táblázat) vonatkozó táblázatokban emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott (a 4 hetes kezelési ciklusra vonatkozó) dózismódosítási protokollok szerepelnek. Ha ezek a mellékhatások AIDS-hez társuló KS betegeken jelentkeznek, a javasolt 2 - 3 hetes kezelési ciklusok hasonlóképpen módosíthatók. A vérképző szervi toxicitást ismertető táblázatban (3. táblázat) csak az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítási protokoll van feltüntetve. Az AIDS-KS betegekben szükségessé váló dózismódosítást a 4.8 pont tárgyalja. 1. táblázat PALMO-PLANTARIS ERYTHRODYSAESTHESIA

	Az előző Caelyx-dózis beadása óta eltelt hetek száma
A toxicitás súlyosságifoka a jelenlegi értékelés alapján	4 hét	5 hét	6 hét
1. fokú (a mindennapi életvitelt nem akadályozó enyhe erythema, duzzanat vagy hámlás)	Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú toxikus bőrreakciót – ebben az esetben 1 hetes várakozás szükséges	Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú toxikus bőrreakciót – ebben az esetben 1 hetes várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz

2. fokú (a szokványos fizikai aktivitást csak részben akadályozó erythema, hámlás vagy duzzanat; apró, 2 cm-nél kisebb átmérőjű hólyagok vagy fekélyek)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz
3. fokú (a járást vagy a mindennapi életvitelt akadályozó hólyag- és fekélyképződés vagy duzzanat; szokásos ruházat viselése nem lehetséges)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni
4. fokú (fertőzéses szövődményhez vezető, ágyhoz kötöttséget okozó, vagy kórházi kezelést igénylő diffúz vagy körülírt folyamatok)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni

2. táblázat STOMATITIS

	Az előző Caelyx-dózis beadása óta eltelt hetek száma
A toxicitás súlyossági foka a jelenlegi értékelés alapján	4 hét	5 hét	6 hét
1. fokú (fájdalmatlan fekélyek, erythema vagy enyhe érzékenység)	Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist – ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges	Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist – ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelését meg kell szüntetni
2. fokú (fájdalmas, azonban a táplálkozást nem akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelését meg kell szüntetni
3. fokú (fájdalmas, a táplálkozást akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni
4. fokú (enteralis vagy parenteralis táplálás szükséges)	Egy hét várakozás szükséges	Egy hét várakozás szükséges	A kezelést abba kell hagyni

3. táblázat VÉRKÉPZŐ SZERVI TOXICITÁS (ANC VAGY THROMBOCYTASZÁM) – EMLŐ- VAGY OVÁRIUMKARCINÓMÁS betegek kezelése

Súlyossági fok	ANC	Thrombocytaszám	Módosítás
1. fokú	1500 – 1900	75 000 – 150 000	Dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés.
2. fokú	1000 – < 1500	50 000 – < 75 000	Várni, amíg ANC ³ 1500 és a thrombocytaszám ³ 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés.
3. fokú	500 – < 1000	25 000 – < 50 000	Várni, amíg ANC ³ 1500 és a thrombocytaszám ³ 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés.
4. fokú	< 500	< 25 000	Várni, amíg ANC ³ 1500 és a thrombocytaszám ³ 75 000; ezt követően 25%-kal csökkenteni kell a dózist, vagy növekedési faktor adása mellett folytatni a teljes adagú kezelést.

Azoknál a Caelyx és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akiknél palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) vagy stomatitis lép fel, a Caelyx adagját sorrendben a fenti 1., illetve 2. táblázat szerint kell módosítani. Az alábbi, 4. táblázat a Caelyx és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeken végzett klinikai vizsgálat során alkalmazott egyéb adagolási rend módosításokat tartalmazza. A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatosan részletesebb tájékoztatást a bortezomib alkalmazási előírásában talál. 4. táblázat DÓZISMÓDOSÍTÁS CAELYX + BORTEZOMIB KOMBINÁCIÓS KEZELÉSHEZ – MYELOMA MULTIPLEXES BETEGEK

A beteg státusza	Caelyx	Bortezomib
Láz ≥ 38°C és Abszolút neutrofilszám < 1000/mm3	Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a következő dózist 25%-kal csökkenteni kell.	A következő dózist 25%-kal csökkenteni kell.
Minden ciklus 1. napja utáni bármelyik gyógyszeradagolási napon: Thrombocytaszám < 25 000/mm3 Hemoglobin < 8 g/dl Abszolút neutrofilszám < 500/mm3	Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a dózist 25%-kal csökkenteni kell a következő ciklusok során, amennyiben a bortezomib adagját haematológiai toxicitás miatt csökkentették.*	Nem adható; ha egy cikluson belül 2 vagy annál több dózist nem adtak be, akkor a következő ciklusok során a dózist 25%-kal csökkenteni kell.
3. vagy 4. fokú nem haematológiai, gyógyszerrel összefüggő toxicitás	Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes további adagot 25%-kal csökkenteni kell.	Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes további adagot 25%-kal csökkenteni kell.
Neuropátiás fájdalom vagy perifériás neuropátia	Dózismódosítás nem szükséges.	Lásd a bortezomib alkalmazási előírását.

*A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatos további információért lásd a bortezomib alkalmazási előírását. Beszűkült májműködésű betegek A Caelyx normálisnál magasabb összbilirubin-szintű betegek kis létszámú csoportján meghatározott farmakokinetikai jellemzői nem különböztek a normál bilirubinszintű kísérleti alanyokon mért értékektől. Mindazonáltal, elegendő tapasztalat megszerzéséig, károsodott májműködésű betegek kezelésekor csökkentett adagban kell alkalmazni a Caelyxet, az emlő- és ováriumkarcinómás betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok tapasztalata szerint, a következőképpen: a kezelés kezdetekor, 1,2 - 3,0 mg/dl közötti bilirubinszint esetén 25%-kal kell csökkentetni az első adagot. 3,0 mg/dl feletti bilirubinszint esetén 50%-kal kell csökkentetni az első adagot. Ha a beteg a szérum-bilirubinszint emelkedése vagy a májenzimek aktivitásának fokozódása nélkül tolerálja az első adagot, a második ciklusban az adag a következő dózisszintre emelhető. Nevezetesen, 25%-kal csökkentett első adag alkalmazása után a második ciklusban a teljes dózis, 50%-kal csökkentett első adag után a teljes dózis 75%-a adható. Ha a beteg tolerálja a kezelést, a későbbi ciklusokban tovább növelhető az adag a teljes dózis eléréséig. Májáttétek esetén a normál tartomány felső határát legfeljebb négyszeresen meghaladó bilirubinszint és májenzim-aktivitás mellett is adható Caelyx. A Caelyx beadása előtt a szokványos klinikai laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével - ALT/AST, alkalikus foszfatáz, bilirubinszint - ellenőrizni kell a májműködést. Beszűkült veseműködésű betegek A doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével ürül, ezért dózismódosításra nincs szükség. Populációs farmakokinetikai adatok alapján (a 30 - 156 ml/perc kreatinin-clearance tartományban) a Caelyx clearance-e nem függ a veseműködéstől. 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegek körében nem gyűjtöttek adatokat. AIDS-hez társuló Kaposi-szarkómás, splenectomizált betegek Mivel splenectomizált betegek esetében nincs tapasztalat Caelyx-kezelést illetően, a Caelyx alkalmazása nem javasolt. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A Caelyx alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Idősebb emberek Populációs vizsgálatok eredményei alapján az életkor (a 21 - 75 éves tartományban) nem befolyásolja számottevően a Caelyx farmakokinetikai jellemzőit. Az alkalmazás módja A Caelyx intravénás infúzióban kerül beadásra. Az elkészítésre vonatkozó részletes utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. A Caelyxet nem szabad bólus injekcióban vagy hígítatlan oldatban adni. További hígítás elérése, valamint a thrombosis és extravasatio veszélyének minimálisra történő csökkentése érdekében a Caelyx infúziós szerelékét javasolt egy 5%-os (50 mg/ml-es) intravénás glükóz infúzió oldalsó portján keresztül csatlakoztatni. Az infúzió beadható perifériás vénán keresztül. Ne alkalmazza szerelékben lévő szűrővel. A Caelyxet tilos intramuscularisan vagy subcutan adni (lásd 6.6 pont). A 90 mg-nál kisebb adagokhoz: hígítsa a Caelyxet 250 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban. A 90 mg-os vagy nagyobb adagokhoz: hígítsa a Caelyxet 500 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban. Emlőrák/Ováriumkarcinóma/Myeloma multiplex Az infúziós reakciók kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a kezdő adag legfeljebb 1 mg/perc sebességgel adható be. Ha nem észlelnek infúziós reakciót, a további Caelyx infúziók 60 perc alatt adhatók be. Azoknál a betegeknél, akinél infúziós reakciót észlelnek, az infúzió adagolását az alábbiak szerint kell módosítani: A teljes adag 5%-át lassan, az első 15 perc alatt kell beadni. Ha a beteg reakció nélkül tolerálja, akkor az infúzió sebességét a következő 15 percben a kétszeresére lehet növelni. Ha a beteg tolerálja, a fennmaradó infúzió a következő 1 óra alatt beadható, így az infúzió beadásának teljes ideje 90 perc. AIDS-hez társuló KS A Caelyx dózisát 250 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban fel kell hígítani, és intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni.

A biztonságossági profil összefoglalása Az emlő-, illetve ováriumkarcinómás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban (50 mg/m2 4 heteként) a leggyakrabban regisztrált nemkívánatos hatás a palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) volt. A PPE regisztrált gyakorisága általában 44,0% - 46,1% volt. Az esetek többnyire enyhék voltak, súlyos (3. fokú) mellékhatást 17% - 19,5%-ban jelentettek. Életveszélyes (4. fokú) esetet < 1%-ban jelentettek. PPE miatt a kezelést ritkán (3,7% - 7,0%) hagyták abba véglegesen. A PPE-t fájdalmas, macularis, vöröses bőrkiütések jellemzik. Akiknél az esemény jelentkezik, ez általában a 2 - 3. kezelési ciklus után következik be. Javulás általában 1 -2 héten belül mutatkozik, esetenként a tünetek megszűnése 4 hétig vagy ennél hosszabb ideig is eltarthat. A PPE megelőzése érdekében, ill. kezelésére alkalmaztak pyridoxint 50 - 150 mg-os napi dózisban és kortikoszteroidot, de ezeket III. fázisú klinikai vizsgálatban nem értékelték. A PPE megelőzésére és kezelésére alkalmazható egyéb módszerek közé tartozik a végtagok hűtése hideg vízzel (borogatás alkalmazásával, vízfürdőbe merítéssel vagy úszással), a túlzott meleg vagy a forró víz kerülése, ill. a végtagok szabadon tartása (harisnya, kesztyű, szoros lábbeli használatának kerülése). Valószínű, hogy a PPE elsősorban az adagolási sémával függ össze, így az adagolás időközét 1 - 2 héttel megnövelve csökkenthető a gyakorisága (lásd 4.2 pont). Mindazonáltal, ez a reakció olykor súlyos, nagymértékben akadályozhatja a betegek életvitelét és a kezelés felfüggesztését teheti szükségessé. Stomatitist, mucositist és émelygést szintén gyakran regisztráltak emlő-, illetve ováriumkarcinómás betegeknél, míg az AIDS-KS program során (20 mg/m2 kéthetente) a myelosuppressio – főleg leukopenia – volt a leggyakoribb mellékhatás (lásd AIDS-KS). PPE-t a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő myeloma multiplexes betegek 16%-ánál jelentettek. A betegek 5%-ánál jelentettek 3. fokú PPE-t. Nem jelentettek 4. fokú PPE-t. A kombinációs kezelés (Caelyx + bortezomib) során leggyakrabban jelentett (gyógyszerrel összefüggésbe hozható, kezelésből adódó) nemkívánatos esemény a hányinger (40%), hasmenés (35%), neutropenia (33%), thrombocytopenia (29%), hányás (28%), kimerültség (27%) és székrekedés (22%) volt. Emlőrákprogram Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (I97-328) 509, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő, metasztatikus betegségük miatt korábban kemoterápiában nem részesült beteget kezeltek Caelyxszel (n = 254) 4 hetenként ismételt 50 mg/m2-es adaggal vagy doxorubicinnel (n = 255) 3 hetenként ismételt 60 mg/m2-es adaggal. A következő gyakori nemkívánatos eseményeket doxorubicin esetében gyakrabban jelentették, mint Caelyx-terápia mellett: émelygés (53%, ill. 37%; 3./4. fokú 5%, ill. 3%), hányás (31%, ill. 19%; 3./4. fokú 4%, ill. kisebb mint 1%), bármilyen alopecia (66%, ill. 20%), kifejezett alopecia (54%, ill. 7%) és neutropenia (10%, ill. 4%; 3./4. fokú 8%, ill. 2%). Mucositist (23%, ill. 13%; 3./4. fokú 4%, ill. 2%) és stomatitist (22%, ill. 15%; 3./4. fokú 5%, ill. 2%) gyakrabban jelentettek Caelyx esetén, mint doxorubicinnél. A súlyos (3./4. fokú) események közül a leggyakoribbak átlagos időtartama mindkét betegcsoportban 30 nap, vagy ennél kevesebb volt. Lásd a 5. táblázatot, mely tartalmazza a Caelyxszel kezelt betegeknél regisztrált nemkívánatos hatások teljes listáját. Életveszélyes (4. fokú) hematológiai mellékhatások < 1%-ban fordultak elő, szepszist pedig a betegek 1%-ában jelentettek. Növekedési faktor adására, illetve transzfúzióra a betegek 5,1%-ában, ill. 5,5%-ában volt szükség (lásd 4.2 pont). A klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések (3./4. fokú) előfordulása ebben a betegcsoportban csekély volt; emelkedett összbilirubint, AST-t és ALT-t a betegek 2,4%, 1,6%, ill. < 1%-ában jelentettek. Nem regisztráltak klinikailag jelentős szérumkreatininszint-emelkedést. 5. táblázat A kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások emlőkarcinómás klinikai vizsgálatokban (50 mg/m2, 4 hetenként) (Caelyxszel kezelt betegek) súlyosság, MedDRA szervrendszer és egységesített terminológia szerint nagyon gyakori (³ 1/10); gyakori (³ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (³ 1/1000 – < 1/100) CIOMS III

Nemkívánatos esemény szervrendszer szerint	Emlőkarcinóma bármilyen súlyosság n = 254 (≥ 5%)	Emlőkarcinóma 3./4. fokú n = 254 (≥ 5%)	Emlőkarcinóma n = 404 (1-5%) korábban klinikai vizsgálatokban nem jelentették
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Nem gyakori	Pharyngitis	Pharyngitis	Szőrtüszőgyulladás, gombás fertőzés, herpesszerű kiütés, felső légúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	Leukopenia, anaemia, neutropenia, thrombocytopenia	Leukopenia, anaemia Neutropenia	Thrombocytaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori	Anorexia	Anorexia
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	Paraesthesia Aluszékonyság	Paraesthesia	Perifériás neuropátia
Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori			Könnyezés, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori			Kamrai ritmuszavar
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori			Orrvérzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Hányinger, stomatitis, hányás Hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, dyspepsia, szájnyálkahártya kifekélyesedése,	Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, stomatitis Szájnyálkahártya kifekélyesedése, székrekedés, hányás	Szájüregi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	PPE*, alopecia, kiütés Bőrszárazság, bőrszín megváltozása, pigmentációs zavar, erythema	PPE* Kiütés Pigmentációs zavar, erythema	Hólyagos kiütés, dermatitis, erythemás kiütés, körömelváltozás, bőrhámlás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori			Lábszárgörcs, csontfájdalom, mozgásszervi fájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori			Emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Asthenia, kimerültség, mucositis Gyengeség, láz, fájdalom	Asthenia, mucositis Kimerültség, gyengeség, fájdalom	Ödéma, lábszárödéma

* palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma) Ováriumkarcinóma-program Klinikai vizsgálatokban (876 szolid tumoros betegből) 512 ováriumkarcinómás beteget kezeltek Caelyx 50 mg/m2-es dózisával. Lásd a 6. táblázatot, mely a Caelyxszel kezelt betegeknél jelentett nemkívánatos hatásokat tartalmazza. 6. táblázat A kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások ováriumkarcinómás klinikai vizsgálatokban (50 mg/m2, 4 hetenként) (Caelyxszel kezelt betegek) súlyosság, MedDRA szervrendszer és egységesített terminológia szerint nagyon gyakori (³ 1/10); gyakori (³ 1/100, < 1/10); nem gyakori (³ 1/1000, < 1/100) CIOMS III

Nemkívánatos esemény szervrendszer szerint	Ováriumkarcinóma bármilyen súlyosság n = 512 (≥ 5%)	Ováriumkarcinóma 3./4. fokú n = 512 (≥ 5%)	Ováriumkarcinóma n = 512 (1-5%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Nem gyakori	Pharyngitis	Pharyngitis	Fertőzés, szájüregi moniliasis, herpes zoster, húgyúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori	Leukopenia, anaemia, neutropenia, thrombocytopenia	Neutropenia Leukopenia, anaemia, thrombocytopenia	Hypochrom anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori			Allergiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Anorexia	Anorexia	Dehidráció, cachexia
Pszichiátriai kórképek Gyakori			Szorongás, depresszió, álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	Paraesthesia, aluszékonyság	Paraesthesia, aluszékonyság	Fejfájás, szédülés, neuropátia, hypertonia

Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori			Kötőhártya-gyulladás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori			Szív- és érrendszeri rendellenesség
Érbetegségek és tünetek Gyakori			Vasodilatatio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori			Dyspnoe, fokozott köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Székrekedés, hasmenés, hányinger, stomatitis, hányás Hasi fájdalom, dyspepsia, szájnyálkahártya kifekélyesedése	Hányinger, stomatitis, hányás, hasi fájdalom, hasmenés Székrekedés, dyspepsia, szájnyálkahártya kifekélyesedése	Szájnyálkahártya kifekélyesedése, oesophagitis, hányinger és hányás, gastritis, dysphagia, szájszárazság, flatulencia, gingivitits, ízérzészavar
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon gyakori Gyakori	PPE*, alopecia, kiütés Bőrszárazság, bőrszín megváltozása	PPE* Alopecia, kiütés	Vesiculobullosus bőrkiütés, pruritus, exfoliatív dermatitis, bőrrendellenesség, maculopapulosus bőrkiütés, verejtékezés, acne, bőrfekélyek

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori			Hátfájás, izomfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori			Dysuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori			Hüvelygyulladás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Asthenia, nyálkahártya- elváltozás Láz, fájdalom	Asthenia, nyálkahártya- elváltozás, fájdalom Láz	Hidegrázás, mellkasi fájdalom, rossz közérzet, perifériás ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori			Fogyás

* palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma) A myelosuppressio többnyire enyhe vagy középsúlyos volt és kezelhető. Leukopeniához kapcsolódó szepszist ritkán (< 1%) tapasztaltak. Növekedési faktor adására ritkán (< 5%) volt szükség, vérátömlesztés a betegek kb. 15%-a esetében vált szükségessé (lásd 4.2 pont). Egy 410 fős klinikai vizsgálat keretében Caelyx-kezelésben részesülő, ováriumkarcinómás betegekből álló alcsoportban a következő, klinikai szempontból jelentős laboratóriumi eltéréseket figyelték meg: összbilirubinszint emelkedése (5%) (rendszerint májmetasztázisokban szenvedő betegek esetében); ill. a szérumkreatinin-szint emelkedése (5%). Az AST-aktivitás fokozódását ritkábban (< 1%) jelezték. Szolid tumoros betegek: szolid tumoros betegek nagy számú, 929 fős (beleértve az emlő- és ováriumkarcinómás betegeket), döntően négyhetente 50 mg/m² dózissal kezelt csoportjában a biztonságosság és a mellékhatások gyakorisága nem különbözött a meghatározó jelentőségű emlő- és ováriumkarcinómás klinikai vizsgálatokban észleltekhez képest. Myeloma multiplex program Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban 646 myeloma multiplexes, legalább egy korábbi kezelésben részesült betegből 318 beteget kezeltek kombinációval, - Caelyx 30 mg/m2 egyórás intravénás infúzió a 4. napon a bortezomib után, melyet 1,3 mg/m² adagban adtak az 1., 4., 8. és 11. napon 3 hetente -, illetve bortezomib monoterápiával. A Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesült betegeknél ≥ 5% gyakorisággal jelentkező mellékhatásokat lásd a 7. táblázatban. Mind a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelés, mind a bortezomib monoterápia során a leggyakrabban jelentett haematológiai mellékhatás a neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia volt. A 3. és 4. fokú neutropenia gyakorisága a kombinációs kezelési csoportban magasabb volt, mint a monoterápiás csoportban (28%, ill. 14%). A 3. és 4. fokú thrombocytopenia gyakorisága a kombinációs kezelési csoportban magasabb volt, mint a monoterápiás csoportban (22%, ill. 14%). Az anaemia gyakorisága hasonló volt a két csoportban (7%, ill. 5%). A kombinációs kezelési csoportban gyakrabban jelentettek stomatitist (16%), mint a monoterápiás csoportban (3%), és a legtöbb eset súlyosságát tekintve 2. fokú vagy enyhébb volt. A kombinációs kezelési csoport betegeinek 2%-ánál jelentettek 3. fokú stomatitist. Nem jelentettek 4. fokú stomatitist. A hányingert és hányást a kombinációs kezelési csoportban gyakrabban jelentettek (40% és 28%), mint a monoterápiás csoportban (32% és 15%), és súlyosságukat tekintve főleg 1. és 2. fokúak voltak. Az egyik vagy mindkét szerrel végzett kezelést a betegek 38%-ánál állították le nemkívánatos események miatt. A bortezomib- és Caelyx-kezelés leállítását eredményező gyakori nemkívánatos események között a PPE, a neuralgia, a perifériás neuropátia, a perifériás szenzoros neuropátia, a thrombocytopenia, a csökkent ejekciós frakció és a kimerültség szerepeltek. 7. táblázat Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások a myeloma multiplex klinikai vizsgálatban (Caelyx 30 mg/m2 bortezomibbal kombinációban, 3 hetenkén) súlyosság, MedDRA szervrendszer és egységesített terminológia szerint nagyon gyakori (³ 1/10); gyakori (³ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (³ 1/1000 – < 1/100) CIOMS III

Nemkívánatos esemény szervrendszer szerint	Bármilyen súlyosság n = 318 (³ 5 %)	III/IV. fokú** n = 318 (³ 5 % )	Bármilyen súlyosság n = 318 (1-5 %)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori	Herpes simplex, herpes zoster	Herpes zoster	Pneumonia, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés, szájüregi candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori	Anaemia, neutropenia, thrombocytopenia Leukopenia	Neutropenia, thrombocytopenia Anaemia, leukopenia	Lázas neutropenia, lymphopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Anorexia Étvágycsökkenés	Anorexia Étvágycsökkenés	Dehidráció, hypokalaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek Gyakori	Álmatlanság		Szorongás

Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Perifériás szenzoros neuropátia, neuralgia, fejfájás Perifériás neuropátia, neuropátia, paraesthesia, polineuropátia, szédülés, ízérzészavar	Neuralgia, perifériás neuropátia, neuropátia Fejfájás, perifériás szenzoros neuropátia, paraesthesia, szédülés	Letargia, hypaesthesia, ájulás, dysaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori			Conjunctivitis
Érbetegségek és tünetek Gyakori			Hypotensio, orthostaticus hypotensio, kipirulás, hypertensio, visszérgyulladás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori	Dyspnoe	Dyspnoe	Köhögés, epistaxis, munka dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Hányinger, hasmenés, hányás, székrekedés, stomatitis Hasi fájdalom, dyspepsia	Hányinger, hasmenés, hányás, stomatitis Székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia	Fájdalom a has felső részében, szájfekély, szájszárazság, dysphagia, stomatitis aphthosa
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	PPE*, bőrkiütés Bőrszárazság	PPE* Bőrkiütés	Viszketés, papulosus bőrkiütés, allergiás dermatitis, erythema, hiperpigmentáció, petechia, alopecia, gyógyszerkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori	Végtagfájdalom		Arthralgia, myalgia, izomgörcsök, izomgyengeség, csont-izomrendszeri fájdalom, csont-izomrendszeri mellkasi fájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori			Scrotalis erythema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori	Asthenia, kimerültség, láz	Asthenia, kimerültség Láz	Perifériás ödéma, hidegrázás, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, hyperthermia

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori

Testtömegcsökkenés

Emelkedett aszpartát- aminotranszferáz-szint, csökkent ejekciós frakció, emelkedett szérumkreatinin-szint, emelkedett alanin- aminotranszferáz-szint

* palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma). ** A 3-4. fokú nemkívánatos események a minden súlyossági fokra vonatkozó egységesített terminológián alapulnak, összesített gyakoriságuk ≥ 5% (a nemkívánatos események felsorolását lásd az első oszlopban). AIDS-KS program AIDS-KS-ban szenvedő, 20 mg/m² Caelyxszel kezelt betegeken a myelosuppressio volt a kezelés leggyakoribb (a betegek mintegy felén jelentkező), Caelyxszel nagyon gyakran összefüggőnek vélt mellékhatás. Ebben a betegcsoportban a leukopenia a Caelyx legsűrűbben észlelt mellékhatása; ezenkívül neutropeniáról, anémiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. Ezek a hatások már a kezelés korai szakában jelentkezhetnek. A vérképző szervi toxicitás a dózis csökkentését, ill. a kezelés fel- függesztését vagy elhalasztását teheti szükségessé. A kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha az abszolút neutrophil leukocytaszám (ANC) < 1000/mm³ és/vagy a thrombocyta-szám < 50 000/mm3. Ha több cikluson keresztül az ANC < 1000/mm3, G-CSF (vagy GM-CSF) adható kiegészítő terápiaként a fehérvérsejtszám növelésére. Az AIDS-KS szenvedőkhöz képest ováriumkarcinómás betegek esetében kevésbé súlyos a Caelyx vérképző szervi toxicitása (lásd előbb az ováriumkarcinómás betegeknél). A Caelyx klinikai vizsgálatai során gyakran jelentkeztek légzőszervi mellékhatások, melyek összefüggésben állhattak az AIDS-es betegpopuláció opportunista fertőzéseivel. Opportunista fertőzéseket észleltek KS betegeken Caelyx alkalmazását követően, ill. gyakran észlelik ezt HIV-vírus okozta immunhiányos állapotban. A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt opportunista fertőzések a candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex vírus, ill. a Mycobacterium avium komplex okozta fertőzések; valamint a Pneumocystis carinii pneumonia voltak. 8. táblázat AIDS-hez társuló KS-ben szenvedő betegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások CIOMS III gyakorisági kategóriák szerint Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
gyakori	oralis moniliasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori gyakori	neutropenia, anaemia, leukopenia thrombocytopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
gyakori	étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek
nem gyakori	zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
gyakori nem gyakori	szédülés paraesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
gyakori	retinitis
Érbetegségek és tünetek
gyakori	vasodilatatio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
gyakori	dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori gyakori	hányinger hasmenés, stomatitis, hányás, a szájnyálkahártya kifekélyesedése, hasi fájdalom, glossitis, székrekedés, hányinger és hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
gyakori nem gyakori	alopecia, bőrkiütés palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
gyakori	gyengeség, láz, az infúzióval összefüggő akut reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
gyakori	fogyás

A következő mellékhatásokat kevésbé gyakran (< 5%) észlelték: túlérzékenységi - többek között anafilaxiás - reakciók. A forgalomba hozatalt követően ritkán bullózus kiütésekről számoltak be ebben a betegpopulációban. Klinikai szempontból számottevő, gyakran (³ 5%) jelentkezett laboratóriumi eltérésekhez tartozik az alkalikus foszfatáz aktivitásának fokozódása, az AST és a bilirubinszint emelkedése, melyeket az alapbetegségnek és nem a Caelyx hatásainak tulajdonítottak. A hemoglobin és thrombocytaszám csökkenését ritkábban (< 5%) jelentették. Leukopeniás szepszist ritkán (< 1%) észleltek. Elképzelhető, hogy a felsorolt rendellenességek egy része a HIV-fertőzés következménye volt, és nem a Caelyx- kezelésé. Minden beteg A 929, parenchymás daganat miatt kezelt beteg közül 100 esetében (10,8%) jeleztek infúziós reakciót a Caelyx-kezelés idején, melyek Costart terminológia szerint a következők voltak: allergiás reakció, anafilaxiás reakció, asthma, arcödéma, hypotonia, vasodilatatio, urticaria, hátfájdalom, mellkasi fájdalom, borzongás, láz, hypertonia, tachycardia, dyspepsia, émelygés, szédülés, dyspnoe, pharyngitis, bőrkiütés, pruritus, verejtékezés, a vénapunkció helyén kialakult szöveti reakció, ill. gyógyszerkölcsönhatás. A kezelés végleges abbahagyására ritkán, 2%-ban került sor. Hasonló volt az infúziós reakciók (12,4%) és a kezelések felfüggesztésének gyakorisága (1,5%) az emlőkarcinómás programban. A Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő myeloma multiplexes betegeknél 3%-os gyakorisággal jelentettek infúziós reakciókat. Az AIDS-KS-ban szenvedő betegeknél az infúziós reakciók kipirulás, légszomj, arcvizenyő, fejfájás, borzongás, hátfájás, mellkasi és torokszorítás és/vagy hypotonia formájában jelentkeztek, és előfordulásukra 5- 10%-os gyakorisággal lehet számítani. Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán megfigyeltek görcsöket. Valamennyi betegre nézve, az infúziós reakciók az esetek zömében az első infúzió idején léptek fel. Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Valamennyi tünet megszűnését követően szinte minden esetben, a tünetek kiújulásának veszélye nélkül, folytatható a Caelyx adása. A Caelyxszel végzett első terápiás ciklus után az infúziós reakciók ritkán ismétlődnek (lásd 4.2 pont). Anaemiával, thrombocytopeniával, leukopeniával és ritkán lázas neutropeniával járó myelosuppressiót jeleztek Caelyxszel kezelt betegek esetében. Folyamatos infúzióban adott hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekkel kezelt betegeken észleltek stomatitist, és ezt gyakran jelezték Caelyxszel kezelt betegek esetében is. Ez nem gátolta a kezelés befejezését, és általában csak abban az esetben teszi szükségessé a dózis módosítását, ha akadályozza a beteget a táplálkozásban. Az utóbbi esetben 1 - 2 héttel növelni kell az adagolás időközét, vagy csökkenteni kell a gyógyszeradagot (lásd 4.2 pont). A 450 mg/m2-t meghaladó - cardialis rizikó jelenléte esetén ennél kisebb - kumulatív dózisban kapott doxorubicin-kezelés – beleértve bármely életszakaszban kapott kezelést - a pangásos szívelégtelenség előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Tíz, AIDS-KS miatt 460 mg/m2 feletti kumulatív dózisú Caelyxszel kezelt beteg közül 9 esetében az endomyocardialis biopszia szövettani vizsgálata során nem észlelték antraciklin-okozta cardiomyopathia jeleit. A Caelyx javasolt adagja AIDS-KS betegek számára 20 mg/m² 2-3 hetenként. A cardiotoxicitás veszélyével fenyegető kumulatív dózis (> 400 mg/m2) elérése AIDS-KS betegeknél Caelyxszel több mint 20 terápiás ciklust igényelne, mintegy 40 - 60 hét alatt. Ezen felül 8, parenchymás daganatos betegnél is elvégezték az endomyocardialis biopsziát, akiknél a kumulatív antraciklindózis 509 - 1680 mg/m2 volt. A Billingham-féle cardiotoxicitási pontszám 0 - 1,5 volt. Ez a pontszám enyhe fokú cardiotoxicitást, vagy annak teljes hiányát jelenti. A meghatározó jelentőségű, összehasonlító készítményként doxorubicint alkalmazó, III. fázisú klinikai vizsgálatban 509 randomizált beteg közül 58 (11,4%) (Caelyx 50 mg/m2 4 hetenkénti adagolása mellett 10, doxorubicin 60 mg/m2 3 hetenkénti adagolása mellett 48) esetében következett be a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő cardialis toxicitás a kezelés idején és/vagy az azt követő időszakban. Cardialis toxicitást akkor állapítottak meg, ha a kiindulási értékhez képest 20 pontos csökkenés következett be a nyugalmi bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) normál tartományon belül maradása mellett, vagy legalább 10 pontos csökkenést tapasztaltak a LVEF kóros (a normál tartomány alsó szintje alá) csökkenésével együtt. A LVEF szerinti a cardialis toxicitás kritériumát elérő 10, Caelyxszel kezelt beteg közül egyiknél sem jelentkeztek a pangásos szívelégtelenség tünetei. Ezzel szemben a LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 48, doxorubicinnel kezelt beteg közül 10-nél a pangásos szívelégtelenség tünetei is megjelentek. Parenchymás daganat - többek között emlő- és ováriumkarcinóma - miatt ciklusonként 50 mg/m2 dózisokkal kezelt, legfeljebb 1532 mg/m2 kumulatív (a valaha kapott összes) dózist elérő betegek esetében alacsony volt a klinikai szempontból számottevő cardialis diszfunkció gyakorisága. Caelyx 50 mg/m2/ciklus adagjával kezelt 418 olyan beteg közül, akiknél történt LVEF-meghatározás MUGA eljárással a kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább egy alkalommal, 88 kapott a hagyományos doxorubicin alkalmazása esetén cardiovascularis toxicitás fokozott kockázatával járó, > 400 mg/m2 kumulatív antraciklindózist. A 88 közül mindössze 13 betegen (15%) észlelték legalább 1 alkalommal a LVEF klinikai szempontból szignifikáns rendellenességét, vagyis 45%-nál kisebb vagy a kezelés előtti értéknél 20 ponttal alacsonyabb LVEF értéket. Ezenkívül mindössze egy beteg (kumulatív antraciklindózis 944 mg/m²) esetében kellett pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek jelentkezése miatt abbahagyni a vizsgálati kezelést. Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegek esetében is észlelték a szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kiala- kulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a doxorubicinnel kezelt betegek vérképző szervi működéseit. Bár az infúziós oldat extravasatiója után csak rendkívül ritkán észleltek lokális szövetelhalást, a Caelyxet irritáló hatású anyagnak tekintik. Az állatkísérletek eredményei alapján a doxorubicin-hidrokloridot liposzóma készítményben adva mérsékelhető az oldat szövetkárosító hatása. Extravastio bármely tünetének jelentkezésekor (pl. csípő érzés, erythema) haladéktalanul le kell állítani az infúziót, majd egy másik vénán keresztül folytatni a beadását. A lokális szöveti reakció enyhítését segítheti, ha az extravasatio helyét kb. 30 percen keresztül jeges borogatással hűtik. A Caelyxet nem szabad intramuscularisan vagy subcutan adni. Ritkán előfordult, hogy korábbi sugárkezelés hatására Caelyx adása után ismét jelentkezett a bőrreakció. A forgalomba hozatalt követő tapasztalat A forgalomba hozatalt követően a Caelyx mellett azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásokat a 9. táblázat tartalmazza. A gyakoriságok az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: Nagyon gyakori ³ 1/10 Gyakori ³ 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ³ 1/1000 - < 1/100 Ritka ³ 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000, beleértve az egyedülálló eseteket is. 9. táblázat A forgalomba hozatalt követően a Caelyx mellett azonosított, gyógyszer okozta mellékhatások

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) nagyon ritka másodlagos oralis neoplasmák1 Érbetegségek és tünetek nem gyakori vénás thromboembolia, beleértve a thrombophlebitist, a vénás thrombosist és a pulmonalis emboliát is A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon ritka erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis

1 Másodlagos oralis carcinomákat jelentettek a hosszan tartó (több mint egy éves) Caelyx-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív Caelyx-dózist kaptak (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Caelyxszel nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati malignomákban szenvedő betegek körében folytattak II. fázisú vizsgálatokat Caelyx és hagyományos kemoterápiás szerek kombinációival. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A Caelyx hasonlóan más doxorubicin-hidroklorid tartalmú készítményekhez, potencírozhatja más daganatellenes szerek toxikus hatásait. A parenchymás daganat miatt kezelt (többek között emlő- és ováriumkarcinómás) betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során a kiegészítő ciklofoszfamid- vagy taxán-kezelés mellett nem észleltek újabb, additív toxicitást. AIDS-betegek hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal végzett kezelése során a ciklofoszfamid-okozta haemorrhagiás cystitis fellángolásáról, valamint a 6-mercaptopurin májkárosító hatásának fokozódásáról számoltak be. Bármilyen más citosztatikum – különösen a mielotoxikus szerek – egyidejű adásakor körültekintően kell eljárni.

Tekintettel a farmakokinetikai profilokban és az adagolási rendekben lévő különbségekre, a Caelyxet nem szabad más, doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Cardiotoxicitás Minden Caelyxszel kezelt beteg szívműködését ajánlatos gyakorta EKG-vizsgálattal ellenőrizni. Az átmeneti/múló jellegű EKG-eltérések, mint pl. T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, ill. az ártalmatlan ritmuszavarok nem feltétlenül indokolják a Caelyx-kezelés felfüggesztését. A cardiotoxicitás kórjelző tünetének tartják azonban a QRS-komplexum amplitúdójának csökkenését. Ilyen változás megjelenésekor megfontolandó az antraciklin-okozta myocardium-károsodást legbiztosabban igazoló vizsgálat, az endomyocardialis biopszia elvégzése. A szívműködés vizsgálatára és monitorozására alkalmas az EKG-nál specifikusabb diagnosztikai eljárás, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) meghatározása echocardiographiával, ill. lehetőleg MUGA (Multigated Angiography) vizsgálattal. A Caelyx-kezelés elkezdése előtt mindig el kell végezni, ill. a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ismételni kell ezeket a vizsgálatokat. Ha a valaha adott antraciklin kumulatív összdózisa meghaladja a 450 mg/m2-t, minden egyes további Caelyx-dózis beadása előtt kötelező a bal kamra működésének ellenőrzése. A szívműködés antraciklin-kezelés során végzett monitorozásának imént említett vizsgálatait és eljárásait a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG-monitorozás, bal kamrai ejekciós frakció mérése, endomyocardialis biopszia. Ha bármelyik vizsgálat eredménye cardiotoxicitás lehetőségét veti fel, a myocardium-károsodás kockázatát szem előtt tartva, gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit. Kezelést igénylő szív-érrendszeri betegség esetén a Caelyx csak abban az esetben adható, ha a kezelés előnyei messze meghaladják annak veszélyeit. Károsodott szívműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a Caelyxet. Cardiomyopathia gyanúja esetén (a kezelés előtti értékekhez képest csökkent a LVEF, és/vagy ha annak értéke alacsonyabb a prognosztikai szempontból releváns értéknél (pl. < 45%)) ajánlatos elvégezni az endomyocardialis biopsziát, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit az irreverzibilis myocardium-károsodás kialakulásának kockázatával szemben. Cardiomyopathia okozta pangásos szívelégtelenség felléphet hirtelen, előzetes EKG-eltérések nélkül, és hetekkel a kezelés abbahagyása után is kialakulhat. Más antraciklin-származékokkal korábban már kezelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A doxorubicin-hidroklorid összdózisának meghatározásakor a korábban (vagy jelenleg) alkalmazott cardiotoxicus szereket, mint pl. más antraciklinek/anthraquinonok, ill. 5-fluorouracil, is figyelembe kell venni. A korábban mediastinum-besugárzással, ill. egyidejűleg ciklofoszfamiddal is kezelt betegeken 450 mg/m2-nél alacsonyabb kumulatív antraciklindózis esetén is felléphet cardiotoxicitás. Az emlő- és ováriumkarcinómában egyaránt javasolt adagolási séma (50 mg/m2) cardialis biztonsági jellemzői hasonlók az AIDS-KS betegekben alkalmazott 20 mg/m2 jellemzőihez (lásd 4.8 pont). Myelosuppressio Sok betegnél már a Caelyx-kezelés elkezdése előtt tapasztalható myelosuppressio olyan tényezők miatt, mint például HIV-fertőzés megléte, korábban vagy aktuálisan szedett számos gyógyszer, vagy a csontvelőt érintő daganatos folyamat. Az 50 mg/m2-es dózis hatásait ováriumkarcinómás betegeken értékelő, meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során észlelt myelosuppressio enyhe-középsúlyos volt, reverzíbilis, és nem vezetett neutropéniával járó fertőzés vagy szepszis kialakulásához. Ezenkívül, az egyik, Caelyxet és topotecant összehasonlító vizsgálat során a Caelyxszel kezelt ováriumkarcinómás betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggésbe hozható szepszis kialakulásának gyakorisága. Hasonlóan alacsony volt a myelosuppressio gyakorisága egy klinikai vizsgálatban, melynek során metasztatikus emlőkarcinómás betegek részesültek első vonalú Caelyx-kezelésben. Az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében gyűjtött tapasztalatokkal ellentétben az AIDS-KS betegek esetében úgy tűnik, hogy a myelosuppressio az a mellékhatás, mely határt szab a dózis növelhetőségének (lásd 4.8 pont). A csontvelő-károsodás veszélye miatt a Caelyx-kezelés ideje alatt rendszeres gyakorisággal – legalább az egyes adagok beadása előtt – vérkép vizsgálatot kell végezni. Súlyos, perzisztáló myelosuppressio esetén felülfertőződés és vérzés jelentkezhet. A Caelyx hatásait AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma miatt kezelt betegeken, a bleomicin/vinkrisztin referencia protokollal összevető kontrollált klinikai vizsgálatok során a Caelyxszel kezelt betegekben gyakrabban regisztráltak opportunista fertőzéseket. Ezt a tényt a betegeknek és kezelőorvosaiknak is szem előtt kell tartaniuk és megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük. Másodlagos haematologiai malignitások Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegekben is észlelték szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kialakulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a doxorubicinnel kezelt betegek vérképző szervi működéseit. Másodlagos oralis neoplasmák Másodlagos oralis carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) Caelyx-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív Caelyx-dózist kaptak. Szekunder oralis carcinoma eseteket diagnosztizáltak mind a Caelyx-kezelés alatt, mind legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan oralis diszkomfortot, ami szekunder oralis carcinomát jelezhet. Infúziós reakciók Komoly, néha életveszélyes infúziós reakciók alakulhatnak ki az infúzió beadásának megkezdésétől számított pár percen belül. Az infúziós reakciók allergiás vagy anafilaktoid jellegű reakciók lehetnek az alábbi tünetekkel: asztma, kipirulás, urticariaszerű kiütés, mellkasi fájdalom, láz, vérnyomás- emelkedés, tachycardia, bőrviszketés, verejtékezés, nehézlégzés, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és torokban és/vagy vérnyomáscsökkenés (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán görcsöket is megfigyeltek. Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti ezeket a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Mindazonáltal, a tünetek kezelésére használatos gyógyszereknek (antihisztaminok, kortikoszteroidok adrenalin és antikonvulzánsok), valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állniuk. A kezelés a legtöbb beteg esetében az összes tünet megszűnése után, azok kiújulása nélkül folytatható. Az infúziós reakciók az első kezelési ciklust követően ritkán újulnak ki. Az infúziós reakciók kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont). Cukorbetegek Szem előtt tartandó, hogy minden Caelyx injekciós üveg tartalmaz szacharózt, ill. hogy az adagot 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióval hígítva kell beadni. A dózismódosítást, illetve a kezelés abbahagyását szükségessé tevő, gyakori mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Terhesség A terhesség alatt alkalmazott doxorubicin-hidroklorid vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz. A Caelyxet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a terhességet kerülniük kell, mialatt ők vagy férfi partnerük Caelyx-kezelésben részesülnek és a kezelés befejezése után még hat hónapig (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a Caelyx kiválasztódik-e a humán anyatejjel. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antraciklineket is, kiválasztódnak a humán anyatejbe, és mivel súlyos mellékhatások jelentkezhetnek a szoptató nők gyermekeiben, a szoptatást a Caelyx alkalmazása előtt fel kell függeszteni. A fertőzés átadásának elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek ajánlása szerint a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőiket. Termékenység A doxorubicin-hidroklorid humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

A doxorubicin-hidroklorid akut túladagolása esetén a toxikus hatások, mucositis, leukopenia és thrombocytopenia, súlyosabb formában jelentkeznek. Nagyfokú myelosuppressióban szenvedő beteg heveny túladagolásának ellátásához tartozik a kórházi felvétel, antibiotikumok, thrombocyta- és granulocyta-transzfúzió adása, valamint a mucositis tüneti kezelése.

Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok (antraciklinek és származékaik), ATC kód: L01D B01. Hatásmechanizmus A Caelyx hatóanyaga a doxorubicin-hidroklorid, citotoxikus hatású antraciklin típusú antibiotikum, melyet a Streptomyces peucetius var. caesius termel. A doxorubicin daganatellenes hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy gondolják, hogy a DNS-replikáció, valamint az RNS és fehérjeszintézis gátlása a felelős a citotoxikus hatások többségéért. Ez feltehetően annak a következménye, hogy az antraciklin a DNS kettős spiráljának egymás melletti bázispárjai közé ékelődve megakadályozzák a nukleinsav-szálak replikációhoz szükséges szétválását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban a Caelyxet doxorubicinnel hasonlították össze 509, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteg részvételével. A vizsgálati tervben megfogalmazott célkitűzés, mely szerint nem lesz különbség a Caelyx és a doxorubicin között, teljesült; a progressziómentes túlélés (PFS) relatív kockázata (HR) 1,00 volt (HR 95%-os konfidencia-intervalluma: 0,82 – 1,22). A progressziómentes túlélés prognosztikai változókkal korrigált relatív kockázata nem mutatott különbséget a kezelés szerinti, illetve a beválasztás szerinti (ITT) elemzéskor. A cardialis toxicitásra vonatkozó elődleges elemzés azt mutatta, hogy a kumulatív antraciklindózis függvényében kialakuló cardialis esemény kockázata szignifikánsan alacsonyabb Caelyx esetében, mint doxorubicin mellett (HR = 3,16; p< 0,001). 450 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózis esetében nem volt cardialis esemény Caelyx-kezelés mellett. Egy III. fázisú vizsgálattal a Caelyx és a topotecan hatékonyságát hasonlították össze 474, epithelsejtes ováriumkarcinómában szenvedő, elsővonalban platina-alapú bázisterápiával sikertelenül kezelt betegen. A Caelyxszel kezelt betegek teljes túlélése kedvezőbb volt, mint a topotecannal kezelt betegeké, amit az 1,216 kockázati arány mutat (95%-os CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx esetében a túlélési arány 56,3%, 34,7% és 20,2% volt, míg ez a topotecannál 54,0%, 23,6% és 13,2% volt. Platina-szenzitív betegek alcsoportjánál a különbség nagyobb volt: kockázati arány 1,432 (95%-os CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx esetében a túlélési arány 74,1%, 51,2% és 28,4% volt, míg ez a topotecannál 66,2%, 31,0% és 17,5% volt. Platina-refrakter betegek alcsoportjánál a kezelések hasonlóak voltak: kockázati arány 1,069 (95%-os CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx esetében a túlélési arány 41,5%, 21,1% és 13,8% volt, míg ez a topotecannál 43,2%, 17,2% és 9,5% volt. A Caelyx és bortezomib kombinációs kezelést és a bortezomib monoterápiát a biztonságosság és hatékonyság szempontjából összehasonlító, fázis III-as, randomizált, párhuzamos-csoportos, nyílt, többcentrumos vizsgálatot végeztek 646, olyan myeloma multiplexes beteg részvételével, akik előzőleg legalább egy kezelést már kaptak, és betegségük nem progrediált az antraciklin-alapú kezelés során. Az elsődleges végpontot jelentő progresszióig eltelt időben (time to progression, TTP) a bortezomib monoterápiában részesülő betegekhez képest szignifikáns javulás mutatkozott a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél, amint azt a 35%-os rizikócsökkenés (risk reduction; RR) mutatja (95%-os CI; 21-47 %), p < 0,0001, 407 TTP eseményre alapozva. A TTP középértéke 6,9 hónap volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 8,9 hónapjával. A protokoll által előírt időközi analízis (249 TTP eseményre alapozva) hatásossági okok miatt a vizsgálat idő előtti lezárását eredményezte. Ez az időközi analízis 45%-os TTP rizikócsökkenést mutatott (95%-os CI; 29-57 %), p< 0,0001. A TTP középértéke 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 9,3 hónapjával. Ezek a korai eredmények képezik a vizsgálati protokoll által meghatározott végső értékelést. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a Caelyx plusz bortezomib kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap).

A Caelyx a doxorubicin-hidrokloridnak a vérkeringésben hosszú ideig perzisztáló, pegilált liposzómás formája. A pegilált liposzómák felszíne hidrofil polimer, metoxipolietilénglikol (MPEG) szegmentumokat tartalmaz. A liposzóma felszínéről kinyúló, lineáris MPEG-gyökök védőbevonatot képeznek, mely gátolja a lipid kettős réteg és a vérplazma alkotó elemei közötti kölcsönhatások kialakulását. Ennek következtében a Caelyx liposzómái hosszú időn keresztül megmaradnak a vérkeringésben. A pegilált liposzómák mérete elegendően kicsiny (átlagos átmérőjük kb. 100 nm) ahhoz, hogy épségben kiléphessenek a daganatokat ellátó kóros erek falán keresztül a tumorszövetbe (extravasatio). A pegilált liposzómáknak a vérerek falán történő penetrációját, ill. a tumorszövetbe való behatolását és felhalmozódását C-26 vastagbélrákos egereken, ill. KS-szerű elváltozásokat mutató transzgenikus egereken bizonyították. A pegilált liposzómák alacsony permeabilitású lipidmátrixa és belső, vizes fázisú pufferrendszere együttesen akadályozzák meg, hogy a doxorubicin-hidroklorid kilépjen a vérben keringő liposzómákból. A Caelyx farmakokinetikája a humán plazmában számottevően különbözik a hagyományos doxorubicin-hidrokloridról közölt irodalmi adatoktól. Alacsonyabb dózisok (10 - 20 mg/m²) esetén a Caelyx farmakokinetikája lineáris. A 10 - 60 mg/m2-es dózistartományban a Caelyx farmakokinetikája nem lineáris. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid jól eloszlik a szövetekben (eloszlási térfogata 700 - 1000 l/m²) és gyors ütemben eliminálódik (clearance: 24 - 73 l/óra/m2). Ezzel szemben, a Caelyx farmakokinetikai profilja azt tükrözi, hogy a Caelyx javarészt az intravascularis folyadéktérben található és a doxorubicin clearance-ét a hordozó liposzómák határozzák meg. A doxorubicin csak azt követően szabadul ki a liposzómákból, ha azok az érpályából kilépve a szövetekbe jutottak. Azonos dózisok esetén a Caelyx plazmaszintje és AUC értéke- mely főként pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridot jelent (a mért doxorubicin vérszint 90 - 95%-a) - szignifikánsan magasabb a hagyományos doxorubicin-hidrokloridhoz képest. A Caelyxet nem szabad más doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Populációs farmakokinetikai adatok A Caelyx farmakokinetikáját 120 betegen értékelték 10 különböző klinikai vizsgálat eredményeit fel- használva, populációs farmakokinetikai módszerekkel. A Caelyx farmakokinetikája a 10-60 mg/m2-es dózistartományban kétkompartmentes, nem lineáris, nulladrendű bevitellel és Michaelis–Menten--féle eliminációs kinetikájú modellel volt leírható. A Caelyx átlagos intrinsic clearance-e 0,030 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,152 l/óra/m2), az átlagos centrális eloszlási térfogat 1,93 l/m2 (0,96 - 3,85 l/m2) volt, ami közel egyezett a plazmatérfogattal. A látszólagos felezési idő 24 - 231 óra, áltagosan 73,9 óra volt. Emlőkarcinómás betegek A Caelyx 18 emlőkarcinómás betegen meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,016 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,027 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,46 l/m2 (tartomány: 1,10 - 1,64 l/m2) volt. A látszólagos felezési idő 71,5 óra (tartomány: 45,2 - 98,5 óra) volt. Ováriumkarcinómás betegek A Caelyx 11 ováriumkarcinómás betegen meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,021 l/óra/m2 (tartomány: 0,009 - 0,041 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,95 l/m2 (tartomány: 1,67 - 2,40 l/m2) volt. A látszólagos felezési idő 75,0 óra (tartomány: 36,1 - 125 óra) volt. AIDS-hez társuló KS betegek A Caelyx farmakokinetikai jellemzőit 23, KS miatt egyszeri alkalommal, 30 perces infúzióban adott 20 mg/m2 dózissal kezelt betegen vizsgálták. A Caelyxnek a 20 mg/m2 dózist követő farmakokinetikai jellemzőit (melyek elsősorban a pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridra, ill. csekély mennyiségű szabad doxorubicin-hidrokloridra vonatkoznak) a 10. táblázat ismerteti. 10. táblázat Farmakokinetikai jellemzők Caelyxszel kezelt AIDS-KS betegekben

Átlag ± Standard hiba
Paraméter	20 mg/m² (n = 23)
Maximális plazmaszint* (µg/ml)	8,34 ± 0,49
Plazma-clearance (l/óra/m²)	0,041 ± 0,004
Eloszlási térfogat (l/m²)	2,72 ± 0,120
AUC (µg/ml•óra)	590,00 ± 58,7
l1 felezési idő (óra)	5,2 ± 1,4
l2 felezési idő (óra)	55,0 ± 4,8

*A 30 perces infúzió beadásának végén mérve.