Intravénás alkalmazás A vankomicin minden korcsoportban az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd a 4.2., 4.4. és 5.1. pont): - szövődményes bőr és a lágyrész fertőzések (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI) - csont és ízületi fertőzések - otthon (területen) szerzett pneumonia (community acquired pneumonia, CAP) - nosocomiális pneumonia (hospital acquired pneumonia, HAP), beleértve a lélegeztető készülék okozta pneumonát (ventilator-associated pneumonia, VAP) is - infectiv endocarditis A vankomicin perioperativ antibakteriális profilaxisként is alkalmazható minden korcsoportban azoknál a bakteriális endocarditis fokozott kockázatának kitett betegeknél, akiknél nagyobb sebészeti beavatkozásokat végeznek. Per os alkalmazás A vankomicin javallott minden korcsoportban a Clostridium difficile-fertőzés (CDI) kezelése (lásd 4.2, 4.4. és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő felhasználásáról szóló hivatalos útmutatást.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). A vankomicint nem szabad intramuszkulárisan beadni az alkalmazás helyén kialakuló nekrózis kockázata miatt.

Adagolás Amikor szükséges, a vankomicint más antibakteriális szerekkel kombinációban kell alkalmazni. Intravénás alkalmazás A kezdő dózist a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az ezt követő dózismódosításokat a célzott terápiás koncentrációk elérése érdekében a szérumkoncentrációk alapján kell meghatározni. A vesefunkciót figyelembe kell venni a későbbi dózisok és az alkalmazási intervallumok meghatározásakor. Felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők: Az ajánlott dózis 15–20 mg/ttkg 8–12 óránként (az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2 g-ot). A súlyos állapotú betegeknél 25–30 mg/ttkg telítő dózis alkalmazható, a vankomicin kívánatos szérumkoncentráció célértékének gyors elérése érdekében. 1 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekek: Az ajánlott dózis 10-15 mg/ttkg 6 óránként (lásd 4.4 pont). Érett újszülöttek (a születéstől 27 napos korig) és koraszülöttek (a születéstől a születés várható dátumáig plusz 27 nap): Az újszülöttek adagolási sémájának meghatározásához neonatológus tanácsát kell kérni. A vankomicin újszülötteknél történő adagolásának egy lehetséges módját a következő táblázat mutatja (lásd 4.4 pont):

PMD (hét)	Dózis (mg/kg)	Alkalmazási intervallum (óra)
<29	15	24
29-35	15	12
>35	15	8

PMD: postmenstruációs életkor (az utolsó menstruáció első napja és a szülés között eltelt idő (gesztációs kor), plusz a születés óta eltelt idő (postnatális kor). Perioperatív profilaxis bakteriális endocarditis esetén, minden korcsoportban Az ajánlott kezdő dózis 15 mg/ttkg az érzéstelenítés megkezdése előtt. Az operáció időtartamától függően, szükség lehet újabb vankomicin dózisra. A kezelés időtartama A kezelés javasolt időtartamát az alábbi táblázat mutatja. A kezelés időtartamát a fertőzés típusa és súlyossága, továbbá a beteg terápiás válasza alapján egyénileg kell meghatározni.

Javallat	A kezelés időtartama
Szövődményes bőr- és lágyrész fertőzések
- nem nekrotizáló	7-14 nap
- nekrotizáló	4-6 hét*
Csont- és ízületi fertőzések	4-6 hét**
Területen szerzett pneumonia	7-14 nap
Nosocomialis pneumonia, beleértve a lélegeztető készülék által okozott pneumoniát is	7-14 nap
Infektív endocarditis	4-6 hét***

* Folytatni kell, ameddig további sebtisztításra már nincs szükség, a beteg klinikailag jobban van és 48-72 órán át láztalan. ** Az ízületi protézis fertőzéseinél meg kell fontolni a hosszabb időtartamú per os szuppressziós kezelést. *** A kezelés időtartama és a kombinált kezelés szükségessége az érintett szívbillentyű típusától és a kórokozótól függ. Speciális betegcsoportok: Idősek Alacsonyabb fenntartó dózisra lehet szükség a vesefunkció életkorral járó csökkenése miatt. Vesekárosodás A károsodott vesefunkciójú felnőttek, gyermekek és serdülők esetében megfontolandó, hogy inkább a kezdő dózis kiválasztása után a vankomicin szérumszintjét követve végezzük az adagolást, mintsem előre tervezett séma alapján, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedők, vagy a vesepótló kezelésben (renal replacement therapy, RRT) részesülő betegek esetében, mivel náluk számtalan, változó tényező befolyásolhatja a vankomicin szérumszintjét. Az enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél, a kezdő dózist nem szabad csökkenteni. Súlyos veseelégtelenség esetén inkább javasolt az alkalmazások között eltelt idő meghosszabbítása, mint kisebb napi dózis alkalmazása. Mérlegelni kell azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazását, amelyek csökkenthetik a vankomicin-clearance-t és/vagy erősíthetik nemkívánatos hatásait (lásd 4.4 pont). A vankomicin gyengén dializálható intermittáló hemodialízissel. A „high flux dialízis" (amikor a hemodialízishez poliszulfon membránt használnak), továbbá a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) emeli a vankomicin-clearance-t és általában helyettesítő adagolást tesz szükségessé (intermittáló hemodialízis esetén általában az adott kezelés után). Felnőttek Felnőtt betegeknél a dózis módosítása a becsült glomerulusfiltrációs rátán (eGFR) alapulhat, amelyet a következő képlet határoz meg: Férfiak: a beteg testtömege (kg) × (140 – életkor években) 72 × szérum kreatininszint (mg/dl) Nők: A fenti képlet alapján számított érték 0,85-szöröse. A felnőtt betegek szokásos kezdő dózisa 15-20 mg/ttkg, amely 20-49 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén 24 óránként adható. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <20 ml/perc), vagy ha a beteg vesepótló kezelésben részesül, a további dózisok megfelelő időzítése és mennyisége nagymértékben függnek a vesepótló kezelés fajtájától, és meghatározásakor a vankomicin‑szérumszintekből, továbbá a reziduális vesefunkcióból kell kiindulni (lásd 4.4 pont). Amíg a vankomicin szérumszintek eredménye megérkezik, a klinikai állapottól függően megfontolandó a következő dózis kihagyása. Kritikus állapotú, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, a kezdeti telítő dózist (25‑30 mg/kg) nem kell csökkenteni. Gyermekek és serdülők A dózismódosítást az 1 éves és annál idősebb gyermekek esetében a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alapján, a módosított Schwartz-képlet szerint kell elvégezni: eGFR (ml/perc/1,73 m²) = (testmagasság cm × 0,413)/szérumkreatinin (mg/dl) eGFR (ml/perc/1,73 m²) = (testmagasság cm × 36,2)/szérumkreatinin (mikromol/l) Az 1 év alatti újszülöttek és csecsemők esetében szakértői véleményt kell kérni, mivel a módosított Schwartz-képlet náluk nem alkalmazható. Az alábbi táblázat megközelítő adagolási ajánlásokat tartalmaz a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan, ugyanazon elveket követve, mint a felnőtt betegek esetében.

GFR (ml/perc/1,73 m2)	iv. dózis	Gyakoriság
50-30	15 mg/ttkg	12 óránként
29-10	15 mg/ttkg	24 óránként
< 10	10-15 mg/ttkg	Ismétlő dózis a gyógyszer­szintek alapján*
Intermittáló hemodialízis
Peritoneális dialízis
Folyamatos vesepótló terápia	15 mg/ttkg	Ismétlő dózis a gyógyszer­szintek alapján*

*A későbbi dózisok megfelelő időzítése és mennyisége nagymértékben függ a vesepótló kezelés fajtájától, és az előző dózis hatására kialakult vankomicin szérumszinteken és a reziduális vesefunkción kell alapulnia. Amíg a vankomicinszintek eredménye megérkezik, a klinikai helyzettől függően megfontolandó a következő dózis kihagyása. Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Terhesség Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez jelentősen emelt dózisra lehet szükség (lásd 4.6 pont). Obez betegek Obez betegek esetében – a nem obez betegekhez hasonlóan – a kezdő dózist személyre szabottan kell beállítani a teljes testtömeg alapján. Per os alkalmazás Felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők Clostridium difficile fertőzés (CDI) kezelése: A vankomicin javasolt dózisa 125 mg 6 óránként 10 napon át, a nem súlyos CDI első epizódja esetén. Súlyos és szövődményes betegség esetén a dózis 6 óránként 500 mg-ra emelhető 10 napon keresztül. A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 2 g‑ot. A fertőzés többszöri kiújulása esetén megfontolható az aktuális CDI-epizód vankomicin-kezelése, naponta négyszer 125 mg-os dózissal 10 napon át, amelyet követhet akár a dózis leépítése, ami a dózis fokozatos csökkentését jelenti napi 125 mg-ig, vagy akár pulzáló kezelés, azaz 125-500 mg/nap 2 3 naponta, legalább 3 héten át. Újszülöttek, csecsemők és gyermekek 12 éves kor alatt A vankomicin ajánlott dózisa 10 mg/kg per os, 6 óránként, 10 napig. A maximális napi dózis ne haladja meg a 2 g-ot. A vankomicin-kezelés időtartamát egyénenként, a klinikai lefolyás alapján kell meghatározni. Ha lehetséges, a CDI-t vélhetően kiváltó antibakteriális szer alkalmazását le kell állítani. Gondoskodni kell a megfelelő folyadék- és elektrolitpótlásról. A vankomicin szérumkoncentrációjának monitorozása A terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM) gyakoriságát a klinikai kép és a terápiás válasz alapján egyedileg kell meghatározni, ami lehet napi mintavétel – amire egyes hemodinamikailag instabil betegeknél lehet szükség – vagy akár a hetente legalább egyszer végzett ellenőrzés, amelyre stabil állapotú, terápiás választ mutató betegeknél kerülhet sor. Ép vesefunkciójú betegeknél a vankomicin szérumkoncentrációját a kezelés második napján, közvetlenül a következő dózis előtt kell ellenőrizni. Az intermittáló hemodialízissel kezelt betegeknél a vankomicin-szintet rendszerint a hemodialízis-kezelések megkezdése előtt kell meghatározni. Per os alkalmazás után a vankomicin szérumkoncentrációját gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A vankomicin minimális terápiás szintje a vérben normál esetben 10-20 mg/l, a fertőzés helyétől és a kórokozó érzékenységétől függően. A 15-20 mg/l minimális értékeket általában klinikai laboratóriumok ajánlják, hogy jobban lefedjék az érzékenynek nyilvánított kórokozókat >1 mg/l MIC-értékkel (lásd 4.4 és 5.1 pont). A megfelelő AUC-érték eléréséhez szükséges egyéni dózisigény előrejelzéséhez hasznosak lehetnek a modell alapú módszerek. A modell alapú megközelítést alkalmazhatjuk a személyre szabott kezdeti dózis kiszámításához és a dózisok TDM eredmények alapján történő módosításához (lásd 5.1 pont). Az alkalmazási módja Intravénás alkalmazás Az intravénás vankomicint rendszerint intermittáló infúzió formájában alkalmazzák, az intravénás alkalmazásra ebben a pontban leírt adagolási javaslatok megfelelnek az alkalmazás ezen formájának. A vankomicin csak lassú intravénás infúzió formájában adható, legalább 1 óra időtartam alatt vagy legfeljebb 10 mg/perc sebességgel (amelyik hosszabb ideig tart); megfelelően hígítva (legalább 100 ml 500 mg hatóanyagra, vagy legalább 200 ml 1000 mg-ra) (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell, 500 mg/50 ml vagy 1000 mg/100 ml oldatot is kaphatnak, bár ezeknél a magasabb koncentrációknál az infúzióval kapcsolatos nemkívánatos hatások kockázata emelkedhet. Az oldat elkészítésével kapcsolatos további információkat lásd a 6.6 pontban. Megfontolható a vankomicin folyamatos infúzióban történő alkalmazása, például olyan betegeknél, akiknél a vankomicin-clearance instabil. Per os alkalmazás Az egyszeri adagot 0,5 dl desztillált vízben hígítva a beteg megissza. A szokásos ízesítő szirupok segíthetik a szájon át történő alkalmazást. A felhígított oldat orrszondán keresztül is beadható.

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a flebitisz, a pszeudo-allergiás reakciók és a felsőtest kipirulása („red‑neck szindróma"), ami az intravénás vankomicin infúzió túl gyors beadásával függ össze. A vankomicin elhanyagolható mértékben szívódik fel a gasztrointesztinális rendszerből. Súlyos bélnyálkahártya-gyulladás esetén azonban, különösen, ha veseelégtelenség is fennáll, kialakulhatnak olyan mellékhatások, amelyek a vankomicin parenterális alkalmazásakor fordulnak elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosságuk szerint csökkenő sorrendben szerepelnek. A mellékhatások a MedDRA terminológiának megfelelően és szervrendszerek (system organ class, SOC) szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100), ritka (≥ 1/10000 - < 1/1000), nagyon ritka (≥1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszeri kategóriák
Gyakoriság	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Reverzíbilis neutropenia1, agranulocytosis, eosinophilia, thrombocytopenia, pancytopenia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Túlérzékenységi reakciók, anaphylactoid reakciók2
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Átmeneti vagy tartós hallásvesztés4
Ritka	Vertigo, tinnitus3, szédülés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nagyon ritka	Szívmegállás
Érbetegségek és tünetek
Gyakori	Vérnyomáscsökkenés
Ritka	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és központi idegrenszeri rendellenességek
Gyakori	Dyspnoe, stridor
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Hányinger
Nagyon ritka	Pseudomembranosus enterocolitis
Nem ismert	Hányás, hasmenés
A bőr- és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori	A felsőtest kipirulása („red-man szindróma"), exanthema és nyálkahártya-gyulladás, pruritus, urticaria
Nagyon ritka	Exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma, lineáris IgA bullosus dermatosis5
Nem ismert	DRESS szindróma (Drug Reactions with Eosinophilia and Systemic Symptoms – eosionophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakciók). AGEP (Acute generalised exanthematous pustulosis – akut generalizált exanthematosus pustulosis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakran	Veseelégtelenség, ami főként a szérumkreatinin- vagy szérumkarbamid- koncentráció emelkedésében nyilvánul meg
Ritka	Interstitialis nephritis, akut veseelégtelenség
Nem ismert	Akut tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakran	Phlebitis, felsőtest és arc kipirulása
Ritka	Gyógyszerláz, hidegrázás, a mellkasi és hátizmok fájdalma és görcse.

A kiválasztott mellékhatások leírása ¹A reverzíbilis neutropenia általában egy vagy több héttel az intravénás kezelés kezdete után, vagy 25 g-ot meghaladó összdózis után jelentkezik. ²A gyorsan adott infúzió alatt vagy közvetlenül utána anafilaxiás /anafilaktoid reakciók következhetnek be, beleértve a sípoló légzést is. Ezek a reakciók a kezelés leállítása után rendszerint 20 perc-2 óra közötti időtartamon belül enyhülnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Intramuszkuláris injekció után nekrózis léphet fel. ³A tinnitus jelentkezése, amely a süketség előjele is lehet, indokolja a kezelés megszakítását. ⁴Ototoxicitást elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akik nagy dózist vagy egyidejűleg más ototoxikus gyógyszereket is kaptak, például aminoglikozidot, illetve azoknál, akik veseműködése vagy hallása már korábban is csökkent volt. ⁵Ha hólyagos bőrelváltozás gyanúja merül fel, a kezelést le kell állítani és bőrgyógyász szakorvos véleményét kell kikérni. Gyermekek és serdülők A gyermekekre és a felnőttre vonatkozó biztonságossági profil általában összhangban van. Nephrotoxicitásról gyermekeknél számoltak be, rendszerint más nefrotoxikus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal együtt alkalmazva. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Vankomicin és egyéb potenciálisan neurotoxikus és/vagy nephrotoxikus gyógyszerek, mint amfotericin- B, aminoglikozidok, bacitracin, polimixin B, kolisztin, viomicin, ciszplatin egyidejű vagy egymás utáni lokális vagy szisztémás alkalmazása, ha indokolt, szigorú ellenőrzést kíván. Vankomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása erythemát, hisztamin felszabaduláshoz hasonló bőrpírt és anafilaktoid reakciót okozhat. Ez csökkenthető, ha a vankomicint 60 perc alatt, az anesztézia megkezdése előtt adják be. Klinikai jelentőségű szinergizmus áll fenn in vitro a vankomicin és az aminoglikozidok között számos Staphylococcus aureus törzs, a D-csoportú streptococcusok nem enterococcus tagjai, az enterococcusok és a streptococcus speciesekkel (viridans csoport) szemben. Vankomicin és rifampicin között is szinergizmust észleltek S. epidermidis-szel szemben.

Túlérzékenységi reakciók Felléphetnek súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciók (lásd 4.3 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók esetén a vankomicin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket. Azoknál a betegeknél, akik a vankomicint hosszabb ideig, vagy más, potenciálisan neutropéniát vagy agranulocitózist okozó gyógyszerekkel együtt kapják, rendszeres időközönként ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Minden vankomicinnel kezelt betegnél, rendszeres időközönként vérkép- és vizeletvizsgálatot, valamint máj- és vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni. A vankomicin csak kellő körültekintés mellett adható a teikoplaninra allergiás betegeknek, mivel allergiás keresztreakciókat jelentettek, beleértve a fatális anafilaxiás sokkot is. Antibakteriális hatásspektrum A vankomicin antibakteriális hatásspektruma a Gram-pozitív mikroorganizmusokra korlátozódik. Nem alkalmas önálló gyógyszerként bizonyos típusú fertőzések kezelésére, kivéve, ha a kórokozóról már kimutatták, és ismert, hogy érzékeny, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) kezelhetők vankomicinnel. A vankomicin ésszerű alkalmazásánál figyelembe kell vennie a bakteriális hatásspektrumot, a biztonságossági profilt és azt, hogy a standard antibakteriális terápia megfelelő-e az adott beteg számára. Ototoxicitás Átmeneti vagy permanens ototoxicitásról (lásd 4.8 pont) számoltak be a kezelést megelőzően hallásvesztésben szenvedő betegeknél, akik nagy intravénás dózisokat kaptak, illetve, akik egyidejűleg olyan, egyéb olyan ototoxikus hatóanyagot, pl. aminoglikozidot tartalmazó terápiában is részesültek. A vankomicin alkalmazása kerülendő az előzőleg halláscsökkenés miatt kezelt betegeknél is. A süketséget fülcsengés (tinnitus) előzheti meg. Egyéb antibiotikumokkal szerzett tapasztalatok alapján arra lehet következtetni, hogy a hallásvesztés a kezelés felfüggesztése ellenére is tovább progrediálhat. Az ototoxicitás kockázatának csökkentése érdekében a vérszinteket rendszeresen ellenőrizni kell, továbbá ajánlott a hallásfunkciók rendszeres időközönkénti ellenőrzése is. Az idős betegek különösen hajlamosak a halláskárosodásra. Az időseknél a kezelés alatt és után rendszeresen ellenőrizni kell a vestibularis és a hallásfunkciókat. Kerülni kell az egyéb ototoxikus anyagok egyidejű vagy egymást követő alkalmazását. Infúzióval összefüggő reakciók A gyors bólusban (pl. néhány perc alatt) történő beadás súlyos hypotoniát (beleértve a sokkot és ritkán a szívmegállást is), valamint hisztaminszerű reakciót és maculopapulosus vagy erythemás bőrkiütéseket (ún. „red man szindróma" vagy „red neck szindróma") okozhat. A vankomicint a gyors infúzió-beadással kapcsolatos reakciók elkerülése érdekében lassan, hígított (2,5–5,0 mg/ml) infúzióban kell beadni, legfeljebb 10 mg/perces sebességgel, és legalább 60 perc alatt. Az infúzió leállítása rendszerint azonnal megszünteti ezeket a reakciókat. Az infúzióbeadással összefüggő reakciók (hypotonia, bőrpír, erythema, urticaria és pruritus) gyakorisága nő anesztetikumok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Ez csökkenthető, ha az anesztézia megkezdése előtt a vankomicint legalább 60 perces infúzióban adják be. Súlyos bullosus reakciók A vankomicin alkalmazása során Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek (lásd 4.8 pont). Ha az SJS tünetei vagy jelei fennállnak (pl. progresszív bőrkiütés, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya –léziókkal), a vankomicin-kezelést azonnal le kell állítani és dermatológus szakorvos véleményét kell kérni. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom és thrombophlebitis – amely esetenként súlyos fokú lehet – számos betegnél előfordulhat, akik a vankomicint infúzióban kapják. A thrombophlebitis gyakorisága és súlyossága csökkenthető, ha a hatóanyagot lassan, hígított formában (lásd 4.2 pont) alkalmazzák és az infúzió beadásának helyét rendszeresen változtatják. A vankomicin intrathecalis (lumbalis vagy ventricularis) alkalamzásának biztonságossága és hatékonysága nem igazolt. Nephrotoxicitás A vankomicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, beleértve az anuriás betegeket is, mivel a toxikus hatások kialakulásának kockázata tartósan magas vérkoncentrációk esetén jelentősen megnő. A toxicitás kockázatát a magas vérkoncentráció, illetve a hosszú ideig tartó terápia jelentősen megnöveli. Rendszeresen ellenőrizni kell a vankomicin vérszintjét nagy dózisok és hosszú távú alkalmazás esetén, különösen veseelégtelenségben vagy halláskárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá nephrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az intravénás alkalmazás gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelenlegi ajánlásainak megfelelő alkalmazás – különösen a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében – sok esetben a vankomicin szubterápiás szintjéhez vezethet. A nagyobb adagban alkalmazott vankomicin biztonságosságát azonban nem állapították meg, és a 60 mg/kg/nap-ot meghaladó dózisok nem ajánlhatók általánosan. Koraszülötteknél és csecsemőknél a vesék éretlensége és a vankomicin szérumkoncentrációjának esetleges emelkedése miatt a vankomicin csak kellő óvatossággal alkalmazható. Ennek megfelelően ilyen esetben a vankomicin vérkoncentrációinak szoros monitorozása szükséges. Gyermekeknél vankomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása erythemával, hisztaminszerű bőrvörösödéssel és anafilaxiás reakciókkal volt összefüggésbe hozható. Ugyanakkor a nefrotoxikus szerekkel, például aminoglikozid antibiotikumokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (pl. ibuprofén a ductus arteriosus záródásához) vagy az amfotericin B-vel történő egyidejű alkalmazása fokozza a nephrotoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont), ezért fontos a vankomicin-szérumszint és a vesefunkció monitorozása. Időskori alkalmazás Az életkor előrehaladtával a glomerulus filtrációs ráta természetes csökkenése a vankomicin-szérumkoncentrációk emelkedését eredményezheti, ha a dózist nem állítják be megfelelően (lásd 4.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások anesztetikumokkal Az anesztetikumok által kiváltott szívizom-depressziót a vankomicin súlyosbíthatja. Anesztézia alatt a dózist hígítani kell, és lassan kell beadni, szoros cardialis monitorozás mellett. A testhelyzet‑változtatásokat kerülni kell az infúzió beadásának végéig, hogy lehetőség legyen a poszturális beállításra (lásd 4.5 pont). Pseudomembranosus enterocolitis Súlyos perzisztáló hasmenés esetén mérlegelni kell az esetlegesen életveszélyes pseudomembranosus colitis lehetőségét (lásd 4.8 pont). Hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása tilos! Szuperinfekciók A vankomicin elhúzódó alkalmazása a hatóanyagra nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodásához vezethet. A beteg gondos megfigyelése elengedhetetlen. Megfelelő intézkedéseket kell tenni, ha a kezelés alatt felülfertőzés következik be. Per os alkalmazás A vankomicin intravénás alkalmazása nem hatásos Clostridium difficile-fertőzés esetén. Ebben az indikációban a vankomicint per os kell alkalmazni. A Clostridium difficile kolonizációjának vagy toxinjának vizsgálata nem ajánlott 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél a tünetmentes kolonizáció magas aránya miatt, kivéve, ha súlyos hasmenés áll fenn a stasis kockázati tényezőivel, mint pl. Hirschsprung-kór, operált analis atresia vagy egyéb súlyos motilitászavar. Minden esetben keresni kell az alternatív etiológiákat, és meg kell győződni a Clostridium difficile által okozott enterocolitis fennállásáról. A szisztémás felszívódás lehetősége Az abszorpció fokozott lehet a bélnyálkahártya gyulladásos betegségei esetén vagy a Clostridium difficile által okozott pseudomembranosus colitisben. Az ilyen betegeknél fennáll a nemkívánatos hatások kockázata, különösen, ha egyidejűleg veseműködési zavar is fennáll. Minél súlyosabb a veseműködési zavar, annál nagyobb a vankomicin parenterális alkalmazásából fakadó mellékhatások kockázata. A vankomicin szérumkoncentrációját monitorozni kell a bélnyálkahártya-gyulladásos betegségben szenvedő betegeknél. Nephrotoxicitás A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges a veseműködési zavarban szenvedő betegek kezelésekor, illetve azoknál, akik egyidejűleg aminoglikozidot vagy egyéb nefrotoxikus gyógyszereket kapnak. Ototoxicitás A rendszeres hallásvizsgálat hasznos lehet az ototoxicitás kockázatának minimalizálásához a hallásvesztéssel élő betegeknél, illetve azoknál, akik egyidejűleg ototoxikus hatású gyógyszert, például aminoglikozidot kapnak. Kölcsönhatások bélmotilitás-gátlókkal és protonpumpagátlókkal Kerülni kell a motilitásgátlók alkalmazását, és felül kell vizsgálni a protonpumpagátlók alkalmazását. Gyógyszerrezisztens baktériumok kialakulása A vankomicin per os alkalmazása növeli a vankomicin-rezisztens Enterococcus-populáció kialakulásának kockázatát a gastrointestinalis traktusban. Emiatt a per os vankomicin körültekintő alkalmazása javasolt.

Terhesség eseténbiztonságos alkalmazása nem bizonyított, ezért terhes nőknél az előny/kockázat arányt alaposan mérlegelni kell. Állatkísérletekben az ajánlott maximális humán dózisnak megfelelő nagyságrendben adagolva teratogén hatás, vagy a magzati fejlődést kedvezőtlenül befolyásoló hatás nem volt igazolható. Terhes nőknél a 2. vagy 3. trimeszterben kis esetszámban alkalmazott vankomicin nem okozott az újszülöttekben egyértelmű hallás- vagy vesekárosodást, bár a vankomicin az umbilicalis vérben kimutatható. Humán teratogen hatásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Szoptatás: A vankomicin kiválasztódik az anyatejbe, ezért óvatosságra van szükség szoptató anyák vankomicin kezelésekor. Tekintettel a lehetséges mellékhatásokra, mérlegelni kell az anya állapota alapján a szoptatás leállítását vagy esetleg a gyógyszer elhagyását.

Tüneti kezelés ajánlott, a glomerulusfiltráció fenntartásával. A vankomicin dialízissel nehezen távolítható el. A hemofiltráció és hemoperfúzió poliszulfon gyantával megnöveli a vankomicin clearance értékét.

Farmakoterápiás csoport:Egyéb antibakteriális szerek ATC-kód:J01X A01 Hatásmechanizmus A vankomicin triciklikus glikopeptid antibiotikum, amely az érzékeny baktérium sejtfalának bioszintézisét gátolja azáltal, hogy nagy affinitással kötődik a sejtfal prekurzor egységének D-alanil-D-alanin végéhez. A gyógyszer az osztódó mikroorganizmusokra baktericid hatású. Ezenkívül károsítja a bakteriális sejtmembrán permeabilitását és a ribonukleinsav szintézist. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A vankomicin hatása koncentrációtól független. A hatásosságot előrejelző elsődleges paraméter a koncentrációgörbe alatti terület (AUC) osztva a célorganizmusra vonatkozó minimális gátló koncentrációval (MIC). In vitro, állatkísérletes és korlátozott humán adatok alapján a vankomicin klinikai hatásosságának biztosításához szükséges PK/PD célérték a 400 AUC/MIC arány. Amikor a MIC > 1,0 mg/l ennek a célértéknek az eléréséhez a felső tartományba tartozó dózis alkalmazása és magas maradék szérumkoncentráció (15-20 mg/l) elérése szükséges (lásd 4.2 pont). Rezisztencia mechanizmus A glikopeptidekkel szembeni szerzett rezisztencia az Enterococcusok között a leggyakoribb, és azoknak a különböző van génkomplexek beépülésén alapul, amelyek módosítják a vankomicinhez gyengén kötődő D-alanil-D-laktáttá vagy D-alanil-D-szerinné alakuló D-alanil-D-alanin célpontot. Egyes országokban nő a rezisztens esetek száma, főleg az enterococcusoknál; az Enterococcus faecium multirezisztens törzsei különösen aggasztóak. Van gének ritkán találhatók a Staphylococcus aureus-ban, ahol a sejtfal szerkezetében bekövetkező változások „mérsékelt" érzékenységet eredményeznek, amely gyakran heterogén. Úgyszintén beszámoltak a methicillin-rezisztens Staphylococcus-törzsekről (MRSA) csökkent vankomicin‑érzékenységgel. A Staphylococcus vankomicinnel szembeni csökkent érzékenységének vagy rezisztenciájának mechanizmusa nem tisztázott. Számos genetikai elem és több mutáció szükséges ehhez. Nincs keresztrezisztencia a vankomicin és az egyéb csoportokba tartozó antibiotikumok között. Előfordult keresztrezisztencia más glikopeptid antibiotikumokkal, mint amilyen a teikoplanin. A kezelés során kialakuló szekunder rezisztencia ritka. Szinergizmus Vankomicin és egy aminoglikozid antibiotikum kombinációja szinergista hatású számos Staphylococcus aureus törzzsel, nem-enterococcus csoportba tartozó D csoportú streptococcusokkal, enterococcusokkal és a Viridans-csoportú streptococcusokkal szemben. Vankomicin és egy cefalosporin kombinációja szinergista hatást gyakorol egyes oxacillin-rezisztens Staphylococcus epidermidis-törzsekre, míg a vankomicin-rifampicin kombináció szinergista hatásúnak bizonyult a Staphylococcus epidermidis, illetve részben szinergista hatásúnak néhány Staphylococcus aureus‑törzzsel szemben. Mivel a vankomicin és a cefalosporin kombinációnak antagonista hatása is lehet egyes Staphylococcus epidermidis-törzsekkel szemben, valamint rifampicinnel kombinációban néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben, ezért hasznos lehet a szinergizmus előzetes vizsgálata. A baktériumkultúrákból mintákat kell venni, hogy azonosítható legyen a kiváltó kórokozó, és meg lehessen határozni a vankomicinnel szembeni érzékenységét. Érzékenységi határértékek A vankomicin olyan Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos, amilyen például a staphylococcusok, streptococcusok, enterococcusok, pneumococcusok és clostridiumok. A Gram‑negatív baktériumok rezisztensek a vankomicinre. A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, ezért ajánlott beszerezni a rezisztenciaviszonyokra vonatkozó helyi adatokat, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség esetén szakértői véleményt kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a készítmény alkalmazása bizonyos típusú fertőzéseknél megkérdőjelezhető. Ezek az adatok csak hozzávetőleges iránymutatást adnak arra vonatkozóan, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e a vankomicinre. A minimális gátló koncentrációt (MIC) határértékeit az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing) állapította meg az alábbiak szerint:

Patogén	Érzékeny	Rezisztens
Staphylococcus aureus1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Koaguláz-negatív Staphylococcusok1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus spp. (A, B, C, G csoportok)	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Gram-pozitív anaerob patogének	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l

¹A S. aureus a vankomicin 2 mg/l-es MIC-értékénél a vad típusra jellemző megoszlás határán található, így a klinikai válasz csökkent lehet.

Gyakran érzékenynek bizonyuló fajok

Gram-pozitív kórokozók Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus Koaguláz-negatívStaphylococcusok Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Anaerob fajok Clostridium spp. kivéve Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Azon fajok, amelyek esetében gondot okozhat a szerzett rezisztencia

Enterococcus faecium

Öröklötten rezisztensek

Minden Gram-negatív baktérium Gram-pozitív aerob fajok Erysipelothrix rhusiopathiae Heterofermentatív Lactobacillus Leuconostoc spp Pediococcus spp. Anaerob fajok Clostridium innocuum

A vankomicinnel szembeni rezisztencia megjelenése kórházanként eltérő, ezért kapcsolatba kell lépni a helyi mikrobiológiai laboratóriummal a releváns helyi információkért.

Felszívódás A vankomicint a szisztémás fertőzések kezelésére intravénásan alkalmazzák. Ép vesefunkciójú betegeknél a 60 perc alatt beadott infúzióban ismételten alkalmazott 1 g-jának (15 mg/ttkg) intravénás vankomicin megközelítőleg 50‑60 mg/l, 20‑25 mg/l és 5‑10 mg/l átlagos plazmakoncentrációkat eredményezett, közvetlenül a gyógyszer beadása után, illetve az infúzió leállítása után 2 óra, valamint 11 óra elteltével. Az ismételt adagolás mellett elért plazmaszintek hasonlók ahhoz, amit egyszeri alkalmazás után mértek. Vankomicin általában nem szívódik fel per os alkalmazást követően. Az abszorpció azonban per os alkalmazás esetén is végbemehet a (pseudomembranosus) colitis esetén. Ez a vankomicin felhalmozódásához vezethet, ha a betegnél előzetesen vesekárosodás is fennállt. Eloszlás A testfelületre számított eloszlási térfogat kb. 60 l/1,73 m² felület. A vankomicin 10-100 mg/l-es szérumkoncentráció esetén megközelítőleg 30-55%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, ultrafiltrációval mérve. A vankomicin átjut a placentán és bejut a köldökzsinórvérbe. Nem gyulladt agyhártyák esetén a vankomicin csupán kismértékben jut át a vér-agy gáton. Biotranszformáció A gyógyszer csak kismértékben metabolizálódik. Parenterális beadás után szinte teljes mértékben kiválasztódik mikrobiológiailag aktív formában (kb. 75-90% 24 óra alatt) a vesén át, glomerulusfiltrációval. Elimináció A vankomicin eliminációs felezési ideje 4-6 óra az ép veseműködésű betegeknél, és 2,2–3 óra gyermekeknél. A plazma-clearance körülbelül 0,058 l/kg/óra, a vese-clearance körülbelül 0,048 l/kg/óra. Az első 24 órában a vankomicin beadott dózisának körülbelül 80%-a választódik ki glomeruláris filtrációval a vizeletbe. A veseműködés romlása lassítja a vankomicin kiválasztását. Veseműködés hiánya esetén a kiürülés félideje 7,5 nap. A vankomicin ototoxicitása miatt ilyen esetekben indokolt a plazmakoncentráció monitorozása. A biliaris kiválasztás jelentéktelen (kevesebb, mint a dózis 5%-a). Bár a vankomicint a hemodialízissel vagy a peritoneális dialízissel nem lehet hatékonyan eltávolítani, beszámoltak a vankomicin-clearance növekedéséről hemoperfúzió és hemofiltráció során. Per os alkalmazás után a beadott dózisnak csak egy része ürül a vizelettel. Ezzel ellentétben a vankomicint nagy koncentrációban mutatták ki a székletben (>3100 mg/kg a napi 2 g-os adag mellett). Linearitás/nonlinearitás A vankomicin koncentrációja általában arányosan emelkedik a dózis növelésével. A plazmakoncentráció többszörös dózis esetén hasonló az egyszeri alkalmazáskor tapasztalt értékhez. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás A vankomicin elsődlegesen a glomerulusfiltrációval ürül ki. Károsodott vesefunkció esetén a vankomicin terminális eliminációs felezési ideje megnyúlik, és a teljes szisztémás clearance csökkent. Következésképpen az optimális dózist a 4.2. Adagolás és alkalmazás pontban meghatározott ajánlások alapján kell kiszámítani. Májkárosodás A vankomicin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél. Terhesség Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez szignifikánsan nagyobb adagra lehet szükség (lásd 4.6 pont). Túlsúlyos betegek A vankomicin eloszlása túlsúlyos betegekben megváltozhat a megnövekedett eloszlási térfogat, a vese-clearance és a plazmafehérjékhez való kötődés lehetséges változásai miatt. A vankomicin szérumkoncentrációja ezekben a betegcsoportokban meghaladta az egészséges férfiaknál várható értéket (lásd 4.2 pont). Gyermekes és serdülők A vankomicin farmakokinetikája jelentős interindividuális variabilitást mutatott a koraszülöttek és az érett újszülöttek esetében. Újszülötteknél intravénás alkalmazás után a vankomicin eloszlási volumene 0,38 és 0,97 l/kg között változik, ami hasonló a felnőttek értékeihez, míg a clearance 0,63 és 1,4 ml/kg/perc között változik. A felezési idő 3,5 és 10 óra között változik, és hosszabb a felnőtteknél mért értéknél, ami megfelel az újszülöttekre jellemző alacsonyabb clearance-értéknek. Csecsemőknél és idősebb gyermekeknél az eloszlási térfogat 0,26 és 1,05 l/kg között mozog, míg a clearance 0,33-1,87 ml/kg/perc.