Melanoma A KEYTRUDA monoterápiában az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatizáló) melanomában szenvedő felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott. A KEYTRUDA monoterápiában a IIB, IIC vagy III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére javallott olyan felnőtteknél, valamint 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik teljes reszekción estek át (lásd 5.1 pont). Nem kissejtes tüdő carcinoma (NSCLC) A KEYTRUDA monoterápiában a metasztatizáló, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál, ≥ 50%-os TPS (Tumor Proportion Score – PD-L1-et expresszáló tumorsejt arány) mellett, EGFR- (epidermal growth factor receptor, epidermális növekedési faktor receptor) vagy ALK- (anaplastic lymphoma kinase, anaplasztikus limfóma kináz) pozitív tumor mutáció jelenléte nélkül. A KEYTRUDA pemetrexeddel és platina-tartalmú kemoterápiával kombinálva metasztatizáló, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknek a daganata nem hordoz EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkat. A KEYTRUDA karboplatinnal és vagy paklitaxellel vagy nab-paklitaxellel kombinálva metasztatizáló laphámsejtes, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél. A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdő carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál ≥ 1% TPS mellett, és akik korábban legalább egy kemoterápiás kezelést kaptak. Az EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkkal bíró tumoros betegeknek a KEYTRUDA-kezelés előtt célzott terápiát is kapniuk kellett.Klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL) A KEYTRUDA monoterápiában kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, és legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik sikertelen autológ őssejt-transzplantáción (ASCT) estek át, vagy akik nem alkalmasak az ASCT-kezelésre és legalább két korábbi kezelést kaptak. Urothelialis carcinoma A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban platina-tartalmú kemoterápiát kaptak (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik a ciszplatin-tartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlanok, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 (Combined Positive Score - kombinált pozitív pontszám) mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont). Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC) A KEYTRUDA monoterápiában, vagy platina és 5-fluorouracil (5-FU) tartalmú kemoterápiával kombinációban olyan metasztatizáló vagy nem reszekábilis, kiújuló fej-nyaki laphámsejtes carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában olyan kiújuló vagy metasztatizáló fej-nyaki laphámsejtes carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat ≥ 50%-os TPS mellett expresszál PD-L1-et, és platina-tartalmú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediál (lásd 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma (RCC) A KEYTRUDA axitinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA lenvatinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA monoterápiában olyan, vesesejtes karcinomában szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott, akiknél nephrectomia, vagy nephrectomia és a metasztatikus laesiok reszekciója után megnövekedett a RCC kiújulásának kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). Magas mikroszatellita instabilitású (MSI-H) vagy mismatch repair deficiens (MMR-d) carcinomák Colorectalis carcinoma (CRC) A KEYTRUDA monoterápiában MSI-H vagy MMR-d colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, az alábbiak szerint: - metasztatizáló colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése; - nem reszekábilis, vagy metasztatizáló colorectalis carcinoma, korábbi fluoropirimidin-alapú

kombinációs terápiát követően. -Nem colorectalis carcinomák A KEYTRUDA monoterápiában az alábbi MSI-H vagy MMR-d daganattípusokban szenvedő felnőttek kezelésére javallott: - előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinoma, akiknél a betegség bármilyen, platina tartalmú korábbi terápia alatt, vagy azt követően progrediál, és akiknél a kuratív műtét vagy a sugárkezelés nem alkalmazható; nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinoma, akiknél a betegség legalább egy korábbi terápia mellett, vagy azt követően progrediál.Nyelőcső-carcinoma A KEYTRUDA platina- és fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan előrehaladott nem reszekábilis, vagy metasztatizáló nyelőcső-carcinomában vagy a gastro- oesophagealis junctio területén kialakult, HER-2 negatív adenocarcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont). Tripla negatív emlőrák (TNBC) A KEYTRUDA kemoterápiával kombinációban, neoadjuváns kezelésként, majd műtéti beavatkozást követően monoterápiában, adjuváns kezelésként adva, olyan lokálisan előrehaladott, vagy korai stádiumú, tripla negatív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél nagy a betegség kiújulásának kockázata (lásd 5.1 pont). A KEYTRUDA kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan kiújuló, nem reszekábilis, vagy metasztatizáló, tripla negatív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszál PD-L1-et, és akik a metasztatikus betegség kezelésére korábban nem kaptak kemoterápiás kezelést (lásd 5.1 pont). Endometrium carcinoma (EC) A KEYTRUDA lenvatinibbel kombinációban előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinoma kezelésére javallott felnőtteknél, akiknél a betegség bármilyen, platina tartalmú kemoterápiás kezelés alatt, vagy azt követően progrediál, és akiknél a kuratív műtét vagy a sugárkezelés nem alkalmazható. Cervix carcinoma A bevacizumabbal vagy anélkül adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA olyan perzisztens, kiújuló vagy metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A terápiát a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A PD-L1 vizsgálata Amennyiben az indikáció előírja, a betegek KEYTRUDA-kezelésre történő kiválasztásához egy validált vizsgálattal tesztelni kell a tumor PD-L1 expresszióját (lásd 4.1, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). MSI/MMR vizsgálata Amennyiben az indikáció előírja, a betegek KEYTRUDA-kezelésre történő kiválasztásához egy validált vizsgálattal igazolni kell a MSI-H/MMR-d tumorstátuszt (lásd 4.1 és 5.1 pont). Adagolás A KEYTRUDA javasolt dózisa felnőtteknél vagy 200 mg, melyet intravénás infúzióban, 30 perc alatt, 3 hetente kell beadni, vagy 400 mg, melyet intravénás infúzióban, 30 perc alatt, 6 hetente kell beadni. A monoterápiában alkalmazott KEYTRUDA javasolt dózisa legalább 3 éves, cHL-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, vagy 12 éves és annál idősebb, melanomában szenvedő betegeknél 2 mg/ttkg (legfeljebb 200 mg), melyet 3 hetente, intravénás infúzióban, 30 perc alatt kell beadni. Kombinációban történő alkalmazás esetén olvassa el az együttesen alkalmazott készítmények alkalmazási előírását. A betegek KEYTRUDA-val történő kezelését progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig (és legfeljebb a kezelés indikációjában megállapított maximális időtartamig) szabad csak folytatni. Megfigyeltek atípusos válaszokat (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését, illetve kis, új laesiók megjelenését az első néhány hónapban, amelyet a tumor méretének csökkenése követ). Betegségük progressziójának megerősítéséig a kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a betegség kezdeti progressziójára van bizonyíték.A melanoma vagy RCC adjuváns kezelésére a KEYTRUDA-t a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb egy évig kell alkalmazni. A TNBC neoadjuváns vagy adjuváns kezelésére a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-t 3 hetente, 8 alkalommal, 200 mg dózisban, vagy 6 hetente, 4 alkalommal, 400 mg dózisban, vagy a betegség definitív műtétet kizáró kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig kell alkalmazni, majd ezt követően a monoterápiában, adjuváns kezelésként adott KEYTRUDA-t 3 hetente, 9 alkalommal, 200 mg dózisban, vagy 6 hetente, 5 alkalommal, 400 mg dózisban, vagy a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig kell alkalmazni. Azok a betegek, akik a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-val összefüggésben a betegség definitív műtétet kizáró kiújulását, vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak KEYTRUDA-monoterápiát. A dózisok elhalasztása vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 pont) A KEYTRUDA dózisának csökkentése nem javasolt. A mellékhatások kezelése érdekében fel kell függeszteni vagy le kell állítani a KEYTRUDA adását az 1. táblázatban leírtak szerint. 1. táblázat: A KEYTRUDA-kezelés javasolt módosításai

Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások	Súlyosság mértéke	Kezelés módosítás
Pneumonitis	2. fokozat	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
	3. vagy 4. fokozat vagy visszatérő 2. fokozat	Végleges leállítás
Colitis	2. vagy 3. fokozat	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
	4. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat	Végleges leállítás
Nephritis	2. fokozat, ahol a kreatininszint a normálérték felső határának (ULN) > 1,5 - ≤ 3-szorosa	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
	≥ 3. fokozat, ahol a kreatininszint > 3x ULN	Végleges leállítás

Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások	Súlyosság mértéke	Kezelés módosítás
Endokrin betegségek	2. fokozatú mellékvesekéreg- elégtelenség és hypophysitis	Felfüggesztés, amíg hormonpótlással kontrollálttá nem válik.
	3. és 4. fokozatú mellékvesekéreg- elégtelenség vagy szimptómás hypophysitis 1-es típusú diabetes ≥ 3. fokozatú hyperglykaemiaval (glükóz > 250 mg/dl vagy > 13,9 mmol/l) vagy társult ketoacidosissal ≥ 3. fokozatú hyperthyreosis	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig* Azoknál a betegeknél, akiknél a 3. vagy a 4. fokozatú endocrinopathiák 2. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javultak, és hormonpótlással kontrolláltak, (amennyiben ez indokolt), fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása a kortikoszteroid adagjának fokozatos csökkentését követően, ha erre szükség van. Egyéb esetben a kezelést le kell állítani.
	Hypothyreosis	A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával, a pembrolizumab-kezelés megszakítása nélkül.
Hepatitis MEGJEGYZÉS: emelkedett májenzimszintű, pembrolizumab és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ban szenvedő betegeknél lásd a táblázat alatti adagolási útmutatót.	2. fokozat, amelynél az aszpartát- aminotranszferáz- (GOT / ASAT) vagy alanin-aminotranszferáz- (GPT / ALAT) szint > 3-5× ULN, illetve az összbilirubinszint > 1,5-3× ULN	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
	≥ 3. fokozat, amelynél a GOT- (ASAT)- vagy GPT- (ALAT) -szint > 5× ULN vagy az összbilirubinszint > 3× ULN	Végleges leállítás
	Abban az esetben, ha legalább 1 hétig fennálló, kiindulási értékhez képest legalább 50%-os GOT (ASAT)- vagy GPT (ALAT) szintemelkedés jelentkezik olyan májmetasztázisos betegeknél, akik a kezelést a GOT- vagy GPT-értékek 2. fokozatú emelkedése mellett kezdték.	Végleges leállítás
Bőrreakciók	3. fokozatú vagy gyanított Stevens– Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1 fokozatúra javulásáig*
	4. fokozatú vagy igazolt SJS vagy TEN	Végleges leállítás

Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások	Súlyosság mértéke	Kezelés módosítás
Immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatások	A reakció súlyossága és típusa alapján (2. vagy 3. fokozat)	Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*
	3. vagy 4. fokozatú myocarditis 3. vagy 4. fokozatú encephalitis 3. vagy 4. fokozatú Guillain–Barré- szindróma	Végleges leállítás
	4. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat	Végleges leállítás
Infúzióval összefüggő reakciók	3. vagy 4. fokozat	Végleges leállítás

Megjegyzés: a toxicitási fokozatok megfelelnek a Nemzeti Rákkutató Intézet – nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai 4. verziója [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v.4] szerinti besorolásnak. * Ha a kezeléssel összefüggő toxicitás a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül nem javul 0-1. fokozatúra, vagy ha a kortikoszteroid dózisát nem lehet 12 héten belül napi ≤ 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkenteni, a KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani. Nem ismert a pembrolizumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak. A monoterápiában vagy kombinációban adott KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani 4. fokozatú vagy visszatérő 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások fellépésekor, kivéve, ha az 1. táblázat ettől eltérően rendelkezik. 4. fokozatú hematológiai toxicitás esetén, kizárólag a cHL-ban szenvedő betegeknél, a KEYTRUDA adását a mellékhatások 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. RCC kezelésére adott KEYTRUDA és axitinib kombinációs kezelés A KEYTRUDA és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ban szenvedő betegeknél alkalmazott axitinib adagolásával kapcsolatban lásd az axitinib-készítmény alkalmazási előírását. Pembrolizumabbal kombinációban alkalmazva hathetente vagy ennél hosszabb időszakonként fontolóra vehető az axitinib dózisának, az 5 mg-os kezdő dózis utáni emelése (lásd 5.1 pont). Emelkedett májenzimszintek esetén, KEYTRUDA és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ban

szenvedő betegeknél:

Idősek

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil összefoglalása A pembrolizumab leggyakrabban immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokat okoz. Ezek többsége, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, rendeződött a megfelelő orvosi kezelés megkezdése vagy a pembrolizumab-kezelés felfüggesztése után (lásd alább „Kiválasztott mellékhatások leírása”). Azalább felsorolt, és a 2. táblázatban feltüntetett gyakoriságok, a vizsgáló által megállapított ok-okozati összefüggéstől függetlenül, a jelentett összes gyógyszer-mellékhatáson alapulnak. Pembrolizumab monoterápiában alkalmazva (lásd 4.2 pont) Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott pembrolizumab biztonságosságát 7631, különböző daganattípusban szenvedő betegnél vizsgálták négyféle adagolás alkalmazása során (2 mg/ttkg 3 hetente, 200 mg 3 hetente vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente). Ebben a betegpopulációban a medián megfigyelési idő 8,5 hónap volt (tartomány: 1 nap – 39 hónap), és a pembrolizumabbal tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a fáradtság (31%), a hasmenés (22%) és a hányinger (20%) volt. A monoterápia esetén jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A legsúlyosabb mellékhatások az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások és a súlyos, infúzióval összefüggő reakciók voltak (lásd 4.4 pont). Az adjuvánsként adott pembrolizumab-monoterápia mellett (n = 1480) az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások incidenciája 36,1% volt az összes fokozat esetén és 8,9% volt a 3–5. fokozatú mellékhatások vonatkozásában, valamint a metasztatikus szakaszban (n = 5375) 24,2% volt az összes fokozat esetén és 6,4% volt a 3–5. fokozatú mellékhatások vonatkozásában. Az adjuváns kezelés során nem azonosítottak az immunrendszerrel összefüggő új mellékhatásokat. Pembrolizumab kemoterápiával kombinációban alkalmazva (lásd 4.2 pont) A pembrolizumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását. A kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték, 3123, különböző daganattípusban szenvedő beteg részvétele mellett, akik 3 hetente 200 mg, 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumab adagot kaptak. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (55%), a hányinger (54%), a fáradtság (38%), a neutropenia (36%), a székrekedés (35%), az alopecia (35%), a hasmenés (34%), a hányás (28%), és a csökkent étvágy (27%) volt. Az NSCLC-ban szenvedő betegeknél a 3-5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 67%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 66% volt, a HNSCC-ban szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 85%, és a cetuximabbal együtt adott kemoterápia mellett 84% volt, a nyelőcső- carcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 86%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 83%, a TNBC-ban szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 80%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 77% volt, a cervix carcinomában szenvedő betegeknél pedig a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 82%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 75% volt. Pembrolizumab tirozin-kináz gátlóval (TKI) kombinációban alkalmazva (lásd 4.2 pont) A pembrolizumab axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban történő alkalmazásának megkezdése előtt olvassa el az axitinib vagy a lenvatinib készítmény alkalmazási előírását. A lenvatinib kapcsán a RCC-ban szenvedő betegekre vonatkozó további biztonságossági információkért lásd a Kisplyx alkalmazási előírását, az előrehaladott EC-ra vonatkozóan pedig a Lenvima alkalmazási előírását. Az axitinib kapcsán az emelkedett májenzimszintekre vonatkozó további biztonságossági információkért lásd még 4.4 pont. Az előrehaladott RCC kezelésére axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban adott pembrolizumab, valamint az előrehaladott EC kezelésére lenvatinibbel kombinációban adott pembrolizumab biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték, összesen 1456, előrehaladott RCC-ban vagy előrehaladott EC-ban szenvedő betegnél, akik az előírtaknak megfelelően 3 hetente 200 mg pembrolizumabot, és vagy naponta kétszer 5 mg axitinibet, vagy naponta egyszer 20 mg lenvatinibet kaptak. Ezekben a betegpopulációkban a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (58%), a hypertensio (54%), a hypothyreosis (46%), a fáradtság (41%), a csökkent étvágy (40%), a hányinger (40%), az arthralgia (30%), a hányás (28%), a testtömegcsökkenés (28%), a dysphonia (28%), a hasi fájdalom (28%), a proteinuria (27%), a kéz-láb szindróma (26%), a kiütések (26%), a stomatitis (25%), a székrekedés (25%), a csont- és izomfájdalom (23%), a fejfájás (23%) és a köhögés (21%) voltak. A RCC-ban szenvedő betegeknél a 3-5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinált pembrolizumabterápia esetén 80%, míg az önmagában alkalmazott szunitinib esetén 71% volt. Az EC-ban szenvedő betegeknél a 3-5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab terápia esetén 89%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén 73% volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A monoterápiában vagy kemoterápiával illetve egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinációban adott pembrolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt, vagy a pembrolizumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. A pembrolizumab vagy a kombinációban szereplő készítmények önmagukban történő alkalmazása mellett már bizonyítottan előforduló mellékhatások az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kombinációs kezelés során is felléphetnek, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat a kombinációs kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették. További biztonságossági információkért a pembrolizumab kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatban lásd az adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását. 2. táblázat: Mellékhatások pembrolizumabbal kezelt betegeknél†

	Monoterápiában	Kemoterápiával kombinációban	Axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori			húgyúti fertőzés
Gyakori	pneumonia	pneumonia	pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	anaemia	neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia	anaemia
Gyakori	thrombocytopenia, neutropenia, lymphopenia	lázzal járó neutropenia, lymphopenia	neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia
Nem gyakori	leukopenia, immun thrombocytopenia, eosinophilia	eosinophilia	eosinophilia
Ritka	haemophagocyticus lymphohistiocytosis, haemolyticus anaemia, tiszta vörösvértest aplasia	haemolyticus anaemia, immun thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	infúzióval kapcsolatos reakciók⁎	infúzióval kapcsolatos reakciók⁎	infúzióval kapcsolatos reakciók⁎
Nem gyakori	sarcoidosis⁎
Ritka		sarcoidosis
Nem ismert	transzplantált szerv rejectiója

	Monoterápiában	Kemoterápiával kombinációban	Axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hypothyreosis⁎	hypothyreosis⁎	hypothyreosis
Gyakori	hyperthyreosis	mellékvesekéreg- elégtelenség⁎, thyreoiditis⁎, hyperthyreosis⁎	mellékvesekéreg- elégtelenség⁎, hyperthyreosis, thyreoiditis⁎
Nem gyakori	mellékvesekéreg- elégtelenség⁎, hypophysitis⁎, thyreoiditis⁎	hypophysitis⁎	hypophysitis⁎,
Ritka	hypoparathyreosis	hypoparathyreosis	hypoparathyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	csökkent étvágy	hypokalaemia, csökkent étvágy	csökkent étvágy
Gyakori	hyponatraemia, hypokalaemia, hypocalcaemia	hyponatraemia, hypocalcaemia	hyponatraemia, hypokalaemia, hypocalcaemia
Nem gyakori	1-es típusú diabetes mellitus⁎	1-es típusú diabetes mellitus⁎	1-es típusú diabetes mellitus⁎
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori		álmatlanság
Gyakori	álmatlanság		álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	fejfájás	perifériás neuropathia, fejfájás, szédülés, ízérzékelési zavar	fejfájás, ízérzékelési zavar
Gyakori	szédülés, perifériás neuropathia, letargia, ízérzékelési zavar	letargia	szédülés, perifériás neuropathia, letargia
Nem gyakori	myastheniás szindróma⁎, epilepszia	encephalitis⁎, epilepszia	myastheniás szindróma⁎, encephalitis⁎
Ritka	Guillain– Barré-szindróma⁎, encephalitis⁎, myelitis⁎, opticus neuritis, meningitis (aszeptikus)⁎	Guillain–Barré-szindróma⁎, myastheniás szindróma	opticus neuritis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	szemszárazság	szemszárazság	szemszárazság
Nem gyakori	uveitis⁎		uveitis⁎
Ritka	Vogt–Koyanagi–Harada- szindróma	uveitis⁎	Vogt–Koyanagi–Harada- szindróma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	szívritmuszavarok‡ (ide értve a pitvarfibrillációt)	szívritmuszavarok‡ (ide értve a pitvarfibrillációt)	szívritmuszavarok‡ (ide értve a pitvarfibrillációt)
Nem gyakori	myocarditis, pericardialis folyadékgyülem, pericarditis	myocarditis⁎, pericardialis folyadékgyülem, pericarditis	myocarditis, pericardialis folyadékgyülem

	Monoterápiában	Kemoterápiával kombinációban	Axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori			hypertensio
Gyakori	hypertensio	hypertensio
Nem gyakori		vasculitis⁎	vasculitis⁎
Ritka	vasculitis⁎
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	dyspnoe, köhögés	dyspnoe, köhögés	dyspnoe, köhögés
Gyakori	pneumonitis⁎	pneumonitis⁎	pneumonitis⁎
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	hasmenés, hasi fájdalom⁎, hányinger, hányás, székrekedés	hányinger, hasmenés, hányás, hasi fájdalom⁎, székrekedés	hasmenés, hasi fájdalom⁎, hányinger, hányás, székrekedés
Gyakori	colitis⁎, szájszárazság	colitis⁎, gastritis, szájszárazság	colitis⁎, pancreatitis⁎, gastritis, szájszárazság
Nem gyakori	pancreatitis⁎, gastritis, gastrointestinalis ulceratio⁎	pancreatitis⁎, gastrointestinalis ulceratio⁎	gastrointestinalis ulceratio⁎
Ritka	vékonybél perforatio	vékonybél perforatio	vékonybél perforatio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	hepatitis⁎	hepatitis⁎	hepatitis⁎
Ritka	cholangitis sclerotisans	cholangitis sclerotisans⁎
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	pruritus⁎, kiütés⁎	alopecia, kiütés⁎, pruritus⁎	kiütés⁎, pruritus⁎
Gyakori	súlyos bőrreakciók⁎, erythema, dermatitis, száraz bőr, vitiligo⁎, ekcéma, alopecia, dermatitis acneiformis	súlyos bőrreakciók⁎, erythema, dermatitis acneiformis, dermatitis, száraz bőr, ekcéma	súlyos bőrreakciók⁎, dermatitis, száraz bőr, erythema, dermatitis acneiformis, alopecia
Nem gyakori	psoriasis, lichenoid keratosis⁎, papula, a haj színének megváltozása	psoriasis, lichenoid keratosis⁎, vitiligo⁎, papula	ekcéma, lichenoid keratosis⁎, psoriasis, vitiligo⁎, papula, a haj színének megváltozása
Ritka	Stevens– Johnson-szindróma, erythema nodosum, toxicus epidermalis necrolysis	Stevens–Johnson-szindróma, erythema nodosum, a haj színének megváltozása	toxicus epidermalis necrolysis, Stevens– Johnson-szindróma

	Monoterápiában	Kemoterápiával kombinációban	Axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	musculoskeletalis fájdalom⁎, arthralgia	arthralgia, musculoskeletalis fájdalom⁎, myositis⁎	arthralgia, musculoskeletalis fájdalom⁎, myositis⁎, végtagfájdalom
Gyakori	myositis⁎, végtagfájdalom, arthritis⁎	végtagfájdalom, arthritis⁎	arthritis⁎
Nem gyakori	tenosynovitis⁎	tenosynovitis⁎	tenosynovitis⁎
Ritka	Sjögren-szindróma	Sjögren-szindróma	Sjögren-szindróma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori		akut vesekárosodás	nephritis⁎
Nem gyakori	nephritis⁎	nephritis⁎, nem fertőző cystitis
Ritka	nem fertőző cystitis		nem fertőző cystitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	fáradtság, asthenia, oedema⁎, láz	fáradtság, asthenia, láz, oedema⁎	fáradtság, asthenia, oedema⁎, láz
Gyakori	influenzaszerű betegség, hidegrázás	influenzaszerű betegség, hidegrázás	influenzaszerű betegség, hidegrázás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori		emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz- szint	emelkedett lipázszint, emelkedett alanin-aminotranszferáz- szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz- szint, emelkedett kreatininszint a vérben
Gyakori	emelkedett alanin-aminotranszferáz- szint, emelkedett aszpartát- aminotranszferáz-szint, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, hypercalcaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben, kreatininszint emelkedés a vérben	kreatininszint emelkedés a vérben, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, hypercalcaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben	emelkedett amilázszint, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, hypercalcaemia
Nem gyakori	emelkedett amilázszint	emelkedett amilázszint

†A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül egyedül a pembrolizumabnak tulajdonítható, ugyanis az alapbetegség és az egyéb, kombinációban alkalmazott gyógyszerek is közrejátszhatnak benne. ‡Egy bradyarrhythmiákat és tachyarrhythmiákat is magában foglaló standard elemzés alapján. ⁎Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy egészségi állapotot jellemeznek: · infúzióval összefüggő reakció (gyógyszer-túlérzékenység, anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció, túlérzékenység, infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció, citokin felszabadulási szindróma, és szérumbetegség) · sarcoidosis (cutan sarcoidosis és pulmonalis sarcoidosis) · hypothyreosis (myxoedema, immunmediált hypothyreosis és autoimmun hypothyreosis)· mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór, akut mellékvesekéreg-elégtelenség és másodlagos mellékvesekéreg- elégtelenség) · thyreoiditis (autoimmun thyreoiditis, pajzsmirigy-betegség, akut thyreoiditis és immunmediált thyreoiditis) · hyperthyreosis (Basedow-kór) · hypophysitis (hypopituitarismus és lymphocitás hypophysitis) · 1-es típusú diabetes mellitus (diabeteses ketoacidosis) · myastheniás szindróma (myasthenia gravis, beleértve az exacerbatiót is) · encephalitis (autoimmun encephalitis és nem fertőzéses eredetű encephalitis) · Guillain–Barré-szindróma (axonalis neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia) · myelitis (ide értve a myelitis transversa-t is) · aszeptikus meningitis (meningitis és nem fertőző meningitis) · uveitis (chorioretinitis, iritis és iridocyclitis) · myocarditis (autoimmun myocarditis) · vasculitis (központi idegrendszeri vasculitis, aortitis és óriássejtes arteritis) · pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség, szervülő pneumonia, immunmediált pneumonitis és immunmediált tüdőbetegség) · hasi fájdalom (hasi diszkomfort érzés, gyomortáji fájdalom és alhasi fájdalom) · colitis (mikroszkópos colitis, enterocolitis, haemorrhagiás enterocolitis, autoimmun colitis és immunmediált enterocolitis) · pancreatitis (autoimmun pancreatitis, akut pancreatitis és immunmediált pancreatitis) · gastrointestinalis ulceratio (gyomorfekély és nyombélfekély) · hepatitis (autoimmun hepatitis, immunmediált hepatitis, gyógyszer által kiváltott májkárosodás és akut hepatitis) · cholangitis sclerotisans (immunmediált cholangitis) · pruritus (urticaria, papulosus urticaria, genitalis pruritus) · kiütés (erythemás kiütés, follicularis kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, vesicularis kiütés és genitalis kiütés) · súlyos bőrreakciók (exfoliativ kiütés, pemphigus, és a következők ≥ 3. fokozata: dermatitis bullosa, exfoliativ dermatitis, generalizált exfoliativ dermatitis, erythema multiforme, lichen planus, oralis lichen planus, pemphigoid, pruritus, genitalis pruritus, kiütés, erythematosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés,

bőrnecrosis és toxicus bőrkiütés)

Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (lásd 4.4 pont)

Immunrendszerrel összefüggő colitis

Immunrendszerrel összefüggő hepatitis

Immunrendszerrel összefüggő nephritis

Immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek

Immunrendszerrel összefüggő cutan mellékhatások

Allogén HSCTszövődményei cHL-ban

A pembrolizumabbal nem végeztek formális farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a pembrolizumab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak. A pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a pembrolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszánsok azonban alkalmazhatóak az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére a pembrolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidok premedikációként is adhatók, pembrolizumab és kemoterápia együttes alkalmazásakor, antiemetikus profilaxis és/vagy a kemoterápiával összefüggő mellékhatások enyhítése céljából.

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és a gyártási tétel számát egyértelműen fel kell jegyezni. A PD-L1 státusz vizsgálata Egy tumor PD-L1 státuszának vizsgálatakor az álnegatív vagy az álpozitív eredmények minimalizálása érdekében fontos egy validált és robusztus módszer alkalmazása. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások A pembrolizumabot kapó betegeknél immunrendszerrel összefüggő mellékhatások fordultak elő, beleértve súlyos és halálos kimenetelű eseteket is. A pembrolizumab-kezelés alatt előforduló, az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások többsége reverzibilis, és a pembrolizumab-kezelés megszakításával, illetve kortikoszteroidok alkalmazásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordultak a pembrolizumab utolsó adagja után is. Felléphetnek egyidejűleg olyan immunrendszerrel összefüggő mellékhatások, amelyek több mint egy szervrendszert érintenek. A feltételezett, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások esetén megfelelő értékelésre van szükség az etiológia igazolásához valamint az egyéb okok kizárásához. A mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Ha a beteg állapota 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, meg kell kezdeni a kortikoszteroid adagjának csökkentését, és azt legalább 1 hónapon keresztül folytatni kell. Az olyan betegekkel folytatott klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat alapján, akiknél az immunrendszerrelösszefüggő mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem tudták kontrollálni, fontolóra vehető az egyéb szisztémás immunszuppresszánsok adása. Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó adagját követő 12 héten belül, ha a mellékhatás 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, és a kortikoszteroid napi adagját legfeljebb 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkentették. A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatás újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásként jelentkező toxicitás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endokrin betegségeket (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis

Immunrendszerrel összefüggő colitis

Immunrendszerrel összefüggő hepatitis

Immunrendszerrel összefüggő nephritis

Immunrendszerrel összefüggő endokrin betegségek

Immunrendszerrel összefüggő cutan mellékhatások

Egyéb, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások

Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei

Pembrolizumab alkalmazása urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket nem tartanak

Pembrolizumab alkalmazása melanomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pembrolizumab-kezelés ideje alatt és legalább 4 hónapig a pembrolizumab utolsó adagját követően. Terhesség A pembrolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a pembrolizumabbal; azonban rágcsáló vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát, és a magzatvesztés emelkedését eredményezi (lásd 5.3 pont). Ezek a vizsgálati eredmények azt a potenciális kockázatot jelzik, hogy hatásmechanizmusa alapján a pembrolizumab-kezelés terhesség alatti alkalmazása magzati károsodáshoz vezethet, beleértve a vetélések és a halvaszületések arányának növekedését. Ismeretes, hogy a humán immunglobulin G4 (IgG4) átjut a placentán, és mivel a pembrolizumab egy IgG4, a pembrolizumab átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. A pembrolizumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a pembrolizumabbal történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a pembrolizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel ismeretes, hogy az antitestek kiválasztódhatnak az anyatejbe, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A pembrolizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a pembrolizumab-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a pembrolizumab-kezelés előnyét a nőre nézve. Termékenység A pembrolizumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az 1 hónapos és 6 hónapos ismételt dózistoxicitási vizsgálatok alapján majmoknál nem voltak a hím és nőstény szaporító szervekre gyakorolt jelentős hatások (lásd 5.3 pont).

Nincsenek a pembrolizumab túladagolására vonatkozó adatok. Túladagolás esetén a beteget szoros monitorozás alatt kell tartani a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PD-1/PDL-1 (Programozott sejthalál fehérje-1/sejthalál ligand-1) inhibitorok. ATC kód: L01FF02 Hatásmechanizmus A KEYTRUDA egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptor a T-sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz szabályozásában. A KEYTRUDA azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében levő sejteken is. A lenvatinib (multi-TKI) antiangiogén hatása a pembrolizumab (PD-1 gátló) immunstimuláns hatásával kombinálva a tumor mikrokörnyezetében nagyobb mértékben aktiválja a T-sejteket, ami segít leküzdeni az immunterápiával szemben fennálló elsődleges és szerzett rezisztenciát, és a két készítménnyel történő monoterápiához képest jobb tumorválaszt eredményezhet. A preklinikai rágcsálómodellekben a PD-1-gátlóhoz adott TKI-gátló fokozott tumorellenes aktivitást mutatott az önmagában alkalmazott gyógyszerek mellett megfigyelthez képest. Klinikai hatásosság és biztonságosság A 3 hetente adott 2 mg/ttkg, a 3 hetente adott 10 mg/ttkg és a 2 hetente adott 10 mg/ttkg pembrolizumab dózisok hatásait értékelték melanoma vagy korábban már kezelt NSCLC indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban. A pembrolizumab hatásosságára és biztonságosságáravonatkozó dózis/expozíciós összefüggések modellezése és szimulációja alapján nincs klinikailag jelentős különbség a 3 hetente adott 200 mg, a 3 hetente adott 2 mg/ttkg, és a 6 hetente adott 400 mg adagok hatásossága vagy biztonságossága között (lásd 4.2 pont). Melanoma KEYNOTE-006: Ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-006 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, kontrollos, olyan, előrehaladott melanomában szenvedő betegek kezelésével végzett III. fázisú vizsgálat volt, akik korábban nem kaptak ipilimumab-kezelést. A betegeket (1:1:1 arányban) 2 (n = 279) vagy 3 hetente (n = 277) adott 10 mg/ttkg pembrolizumabra, illetve 3 hetente adott 3 mg/ttkg ipilimumabra (n = 278) randomizálták. A BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő betegeknél nem volt követelmény a korábban kapott BRAF-gátló terápia. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azután pedig 12 hetente. A vizsgálatban részt vevő 834 beteg 60%-a volt férfi, 44%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év volt [18-89 éves tartomány]) és 98%-uk fehér bőrű volt. A betegek 65%-a volt M1c stádiumban, 9% kórelőzményében szerepelt agyi áttét, 66% korábban nem kapott, 34% korábban kapott egy kezelést. Harmincegy százaléknak volt 1-es ECOG performance státusza, 69%-nál az ECOG performance státusz 0 volt, és 32%-nak volt emelkedett LDH-szintje. 302 betegnél (36%) számoltak be BRAF mutációról. BRAF mutáns tumorban szenvedő betegek közül 139-et (46%) kezeltek korábban BRAF inhibitorral. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a progressziómentes túlélés ([PFS, progression free survival], melyet az integrált radiológiai és onkológiai elemzés [IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment] értékelt a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok [RECIST, Response Evaluation criteria in Solid Tumors] 1.1 változata) alapján valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az objektív válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A 3. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze ipilimumab kezelésben még nem részesült betegeknél a legalább 21 hónapos követés után elvégzett végső elemzésben. A végső elemzés alapján a teljes túlélésre (OS) és progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja. 3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban

Végpont	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 277	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente n = 279	Ipilimumab 3 mg/ttkg 3 hetente n = 278
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%)	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,68 (0,53, 0,86)	0,68 (0,53, 0,87)	---
p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	Nem érték el (24, NA)	Nem érték el (22, NA)	16 (14, 22)

Végpont	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 277	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente n = 279	Ipilimumab 3 mg/ttkg 3 hetente n = 278
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%)	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,61 (0,50, 0,75)	0,61 (0,50, 0,75)	---
p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
Medián érték hónapokban	4,1	5,6	2,8
kifejezve (95%-os CI)	(2,9, 7,2)	(3,4, 8,2)	(2,8, 2,9)
Legjobb objektív válaszarány (ORR)
ORR % (95%-os CI)	36%	37%	13%
	(30, 42)	(31, 43)	(10, 18)
Teljes válasz	13%	12%	5%
Részleges válasz	23%	25%	8%
Válasz időtartama‡
Medián érték hónapokban (tartomány)	Nem érték el (2,0, 22,8+)	Nem érték el (1,8, 22,8+)	Nem érték el (1,1+, 23,8+)
% folyamatban van a 18. hónapnál	68%§	71%§	70%§

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb objektív válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján § A Kaplan–Meier-becslések alapján NA = nem áll rendelkezésre1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20

	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente	55,1%	0,68 (0,53, 0,87)	0,00085
10	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente	55,3%	0,68 (0,53, 0,86)	0,00083
	ipilimumab	43,0%

0 0 4 8 12 16 20 24 28 Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	249	221	202	176	156	44	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	251	215	184	174	156	43	0
ipilimumab:	278	213	170	145	122	110	28	0

2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	148	116	98	82	52	16	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	136	111	91	84	60	13	0
ipilimumab:	278	88	48	34	29	16	5	0

KEYNOTE-002: A korábban ipilimumab-kezelésben részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-002 multicentrikus, kettős-vak, kontrollos, az előrehaladott melanoma kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akik korábban ipilimumab-kezelésben részesültek, és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátló kezelést is kaptak. A betegeket (1:1:1 arányban) randomizálták 2 mg/ttkg (n = 180) vagy 10 mg/ttkg (n = 181) 3 hetente adott pembrolizumabra, illetve kemoterápiára (n = 179), ideértve a dakarbazint, a temozolomidot, a karboplatint, a paklitaxelt vagy a karboplatinnal kombinált paklitaxelt). Kizárták a vizsgálatból az autoimmun betegségben szenvedő, illetve az immunszuppresszánst kapó betegeket. További kizárási kritérium volt a korábbi ipilimumab-kezelésből eredő súlyos vagy életveszélyes, 4. fokozatú toxicitásként vagy 3. fokozatú toxicitásként definiált, több mint 12 hétig tartó kortikoszteroid-kezelést igénylő (> 10 mg/nap-os prednizon adag vagy ennek megfelelő adag) immunrendszerrel összefüggő mellékhatások; a vizsgálatkor fennálló, korábbi ipilimumab-kezelésből eredő 2. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások; az egyéb monoklonális antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység; a kórelőzményben szereplő pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség; a HIV-, hepatitis B vagy hepatitis C-fertőzés és az ECOG performance státusz ≥ 2. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának első bizonyítékáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente. Azok a kemoterápiás kezelésben részt vevő betegek, akiknél független értékeléssel a betegség progresszióját állapították meg a betegség első, tervezett értékelése után, átkerülhettek egy másik karra, és kettős vak elrendezésben 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaphattak 3 hetente. A vizsgálatban részt vevő 540 beteg 61%-a férfi, 43%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év [15-89 éves tartomány]) és 98%-a fehér bőrű volt. A betegek nyolcvankét százaléka voltM1c stádiumban, előrehaladott melanoma kezelésére a betegek 73%-a kapott legalább kettő, 32%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. Negyvenöt százaléknál volt 1-es az ECOG performance státusz, 40%-nál fordult elő emelkedett LDH-szint, és 23%-nak volt BRAF mutáns tumora. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a progressziómentes túlélés (PFS, progression free survival), melyet az IRO (Integrated Radiology and Oncology Assessment) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 változata alapján és az OS (overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpont mutatói az ORR (objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A 4. táblázat a végső elemzésben szereplő legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a korábban ipilimumab-kezelésben részesült betegeknél, a progressziómentes túlélést (PFS) pedig Kaplan–Meier-görbe szemlélteti a 3. ábrán. A progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében mindkét pembrolizumab-kar jobbnak bizonyult a kemoterápiánál és a pembrolizumab adagok között nem volt különbség. A végső teljes túlélés (OS) elemzése során nem volt olyan statisztikailag jelentős különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között, ahol ne vették volna figyelembe a kezelés váltásának (crossover) potenciálisan zavaró hatásait. A kemoterápiás karra randomizált betegek 55%-a lépett át másik karra, és kapott a továbbiakban pembrolizumabot. 4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban

Végpont	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente n = 180	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 181	Kemoterápia n = 179
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%)	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,58 (0,46, 0,73)	0,47 (0,37, 0,60)	---
p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	2,9 (2,8, 3,8)	3,0 (2,8, 5,2)	2,8 (2,6, 2,8)
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%)	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,86 (0,67, 1,10)	0,74 (0,57, 0,96)	---
p-érték†	0,1173	0,0106‡	---
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	13,4 (11,0, 16,4)	14,7 (11,3, 19,5)	11,0 (8,9, 13,8)
Legjobb objektív válaszarány (ORR)
ORR % (95%-os CI)	22% (16, 29)	28% (21, 35)	5% (2, 9)
Teljes válasz	3%	7%	0%
Részleges válasz	19%	20%	5%

Végpont	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente n = 180	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente n = 181	Kemoterápia n = 179
Válasz időtartama§
Medián érték hónapokban (tartomány)	22,8 (1,4+, 25,3+)	Nem érték el (1,1+, 28,3+)	6,8 (2,8, 11,3)
% folyamatban van a 12 hónapnál	73% ¶	79% ¶	0% ¶

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Statisztikailag nem szignifikáns a multiplicitásra igazítást követően § A végső elemzésben a legjobb objektív válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján 3. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-002 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma
Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente:	180	59	36	29	19	1	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	181	69	48	42	30	5	0
Kemoterápia:	179	31	9	2	1	0	0

KEYNOTE-001: A korábban ipilumumabbal kezelt és az ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát az előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél a KEYNOTE-001-es vizsgálatban értékelték, amely egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat. A hatásosságot 276 betegnél vizsgálták két, meghatározott kohorszból, amelyből az egyikben a korábban ipilimumab-kezelésben részesült (és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátlóval is kezelt), a másikban pedig ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegek voltak. A betegeket véletlenszerűen választották a 2 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente vagy a 10 mg/ttkg-ot 3 hetente kapó csoportba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a betegség korábban progrediált. A kizárás kritériumai hasonlóak voltak a KEYNOTE-002-nél alkalmazottakéhoz.A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 89 beteg közül, akiket korábban ipilimumabbal kezeltek, 53% volt férfi, 33% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 59 év volt [18-88 éves tartomány]). Kettő kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Nyolcvannégy százalék volt M1c stádiumban és a betegek 8%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. A betegek 70%-a kapott előrehaladott melanoma kezelésére legalább kettő, és 35%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A vizsgálati populáció 13%-ánál jelentettek BRAF mutációkat. Valamennyi BRAF mutáns daganatban szenvedő beteg részesült korábban BRAF-gátló kezelésben. A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 51 beteg közül, akik korábban nem részesültek ipilimumab-kezelésben, 63% volt férfi, 35% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 60 év volt [35-80 éves tartomány]). Egy kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Hatvanhárom százalékuk volt M1c stádiumban és a betegek 2%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. Negyvenöt százalék nem kapott korábbi kezelést előrehaladott melanoma ellen. Húsz betegnél (39%) jelentettek BRAF mutációt. A BRAF mutáns daganatokban szenvedő betegek közül 10 (50%) részesült korábban BRAF-gátló kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont mutatója az objektív válaszarány (ORR) volt, amelyet független vizsgálat határozott meg a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (RECIST) 1.1 változata alapján. A másodlagos hatásossági végpont mutatói a betegség kontroll-arány (DCR, disease control rate, beleértve a teljes választ, a részleges választ és a stabil betegséget), a válasz időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A tumorválaszt 12 hetes időközönként vizsgálták. Az 5. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az ipilimumabbal korábban már kezelt vagy korábban nem kezelt, pembrolizumabot kapó betegeknél, egy 2 mg/ttkg-os adag esetében, minden betegnél legalább 30 hónapos követési idő alapján.5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-001 vizsgálatban

Végpont	2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél n = 89	2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknél n = 51
Legjob*b objektív válaszarány (ORR) az IRO alapján†
ORR %, (95%-os CI)	26% (17; 36)	35% (22; 50)
Teljes válasz	7%	12%
Részleges válasz	19%	24%
Betegség kontroll-arány (%)‡	48%	49%
Válasz időtartama§
Medián érték hónapban kifejezve (tartomány)	30,5 (2,8+, 30,6+)	27,4 (1,6+, 31,8+)
% folyamatban van a 24. hónapnál¶	75%	71%
Progressziómentes túlélés (PFS)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapnál	34%	38%
Teljes túlélés (OS)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	18,9 (11, nem áll rendelkezésre)	28,0 (14, nem áll rendelkezésre)
Teljes túlélési (OS) arány a 24. hónapnál	44%	56%

* Beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor független radiológiai vizsgálat által megállapított mérhető betegsége nem volt † IRO = Integrált radiológiai és onkológiai értékelés a RECIST 1.1 felhasználásával ‡ A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján § Olyan betegeket alapul véve, akiknél a választ független értékelés erősítette meg, a válasz első feljegyzett dátumától kezdődően; n = 23 a korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél; n = 18 a korábban ipilimumab kezelésben nem részesült betegeknél ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján Az eredmények a 10 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente kapó, korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 84) illetve az ipilimumabbal korábban nem kezelteknél (n = 52) hasonlóak voltak azokhoz a betegekéhez, akik 2 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak 3 hetente. Alpopulációs elemzések BRAF mutáció-státusz melanomában A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 414; 77%) vagy a korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt (n = 126; 23%) hordozó betegeknél, ahogyan a 6. táblázat mutatja.6. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban

	BRAF vad típus		BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett
Végpont	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 136)	Kemoterápia (n = 137)	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 44)	Kemoterápia (n = 42)
PFS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,50 (0,39, 0,66)	---	0,79 (0,50, 1,25)	---
OS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,78 (0,58, 1,04)	---	1,07 (0,64, 1,78)	---
ORR %	26%	6%	9%	0%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 vizsgálat alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 525; 63%), a korábbi BRAF-kezelés nélküli BRAF mutációt (n = 163; 20%) és korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt hordozó betegeknél (n = 139; 17%), ahogyan a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban

	BRAF vad típus		BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés nélkül		BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett
Végpont	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve)	Ipilimumab (n = 170)	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve)	Ipilimumab (n = 55)	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve)	Ipilimumab (n = 52)
PFS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,61 (0,49, 0,76)	---	0,52 (0,35, 0,78)	---	0,76 (0,51, 1,14)	---
OS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,68 (0,52, 0,88)	---	0,70 (0,40, 1,22)	---	0,66 (0,41, 1,04)	---
ORR %	38%	14%	41%	15%	24%	10%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával PD-L1 státusz melanomában A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését PD-L1 pozitív betegeknél (PD-L1-expresszió a tumorsejtek és a tumorasszociált immunsejtek ≥ 1%-ában, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva – MEL-skála) a PD-L1 negatívokhoz képest. A PD-L1-expressziót retrospektíven vizsgálták a 22C3 PD-L1-elleni antitesttel végzett immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal. A PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (79%) közül 69% (n = 294) volt PD-L1 pozitív, és 31% (n = 134) volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze.8. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban

Végpont	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente	Kemoterápia	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente	Kemoterápia
	PD-L1 pozitív		PD-L1 negatív
PFS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,55 (0,40, 0,76)	---	0,81 (0,50, 1,31)	---
OS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,90 (0,63, 1,28)	---	1,18 (0,70, 1,99)	---
ORR %	25%	4%	10%	8%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 alcsoport elemzését a PD-L1 pozitív betegeknél (n = 671; 80%) a PD-L1 negatívokkal összehasonlítva (n = 150; 18%). A PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (98%) közül 82% volt PD-L1 pozitív, és 18% volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 9. táblázat foglalja össze. 9. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban

Végpont	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente (összesítve)	Ipilimumab
	PD-L1 pozitív		PD-L1 negatív
PFS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,53 (0,44, 0,65)	---	0,87 (0,58, 1,30)	---
OS relatív hazárd* (95%-os CI)	0,63 (0,50, 0,80)	---	0,76 (0,48, 1,19)	---
ORR %	40%	14%	24%	13%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával Ocularis melanoma A 20, KEYNOTE-001-es vizsgálatban részt vevő, ocularis melanomában szenvedő betegnél nem jelentettek objektív választ; 6 betegnél jelentettek stabil betegséget. KEYNOTE-716: placebokontrollos vizsgálat reszekción átesett, IIB vagy IIC stádiumú melanomában szenvedő betegek adjuváns kezeléséről A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-716 elnevezésű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIB vagy IIC stádiumú melanomában szenvedő, reszekción átesett betegeknél végeztek. Összesen 976 beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, vagy a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (vagy a 12 – 17 éves gyermekek és serdülők esetén háromhetente 2 mg/ttkg [legfeljebb maximum 200 mg] pediátriai dózisú pembrolizumabot) (n = 487) vagy placebót kaptak (n = 489). A randomizálás stratifikációja az American Joint Committee on Cancer (AJCC, a ráktípusok stádiumainak meghatározásával foglalkozó amerikai bizottság) 8. kiadásában ismertetett T-stádiumok szerint történt. Az aktív autoimmun betegségben, az immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis melanomában szenvedő betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik a sebészi beavatkozás kivételével korábban melanoma elleni kezelést kaptak. A betegek állapotát képalkotó eljárással monitorozták a randomizációt követő 4. évig hathavonta és az 5. évben egy alkalommal, vagy a kiújulásig, amennyiben az hamarabb bekövetkezett. A 976 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 16–87 év, 39%-uk 65 éves vagy idősebb, 2 serdülőkorú beteg [kezelési karonként egy]); 60%-uk férfi, és az ECOGperformance státusz 0 (93%) és 1 (7%). Hatvannégy százalékuk esetében a melanoma IIB, és 35%-uk esetében IIC stádiumú volt. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított, kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt a teljes populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS) és a teljes túlélés (OS) volt a teljes populációban. Az elemzés során az OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A vizsgálat előre meghatározott interim analízise kezdetben az RFS (HR 0,65; 95%-os CI 0,46; 0,92; p-érték <0,00658) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. Az előre meghatározott végső analízis 20,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt RFS eredményeit a 10. táblázat, valamint a 4 ábra foglalja össze. A 26,9 hónapos medián követési idő után frissített RFS eredmények konzisztensek voltak az RFS végső analízisében megfigyeltekkel a pembrolizumab-kezelésre randomizált karon a placebóval összehasonlítva (HR 0,64; 95%-os CI 0,50; 0,84). A DMFS eredmények interim analíziséből 26,9 hónapos medián követési idő után származó DMFS eredményeket a 10. táblázat és az 5. ábra foglalja össze. 10. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-716 vizsgálatban

Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente n = 487	Placebo n = 489
Kiújulásmentes túlélés (RFS)
Eseményt mutató betegek száma (%)	72 (15%)	115 (24%)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (29,9; NR)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,61 (0,45; 0,82)
p-érték (stratifikált lograng)†	0,00046
Távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (DMFS)
Eseményt mutató betegek száma (%)	63 (13%)	95 (19%)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,64 (0,47; 0,88)
p-érték (stratifikált lograng)	0,00292

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadásában ismertetett stádiumok szerint stratifikált lograng-próba alapján. NR = nem került elérésre4. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Pembrolizumab	86%	0,61 (0,45; 0,82)
Placebo	77%

5. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan– Meier-görbén való ábrázolása a KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) KEYNOTE-054: placebokontrollos vizsgálat teljes reszekción átesett, III. stádiumú melanomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-054 elnevezésű multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIIA (> 1 mm nyirokcsomó metastasis), IIIB vagy IIIC stádiumú melanomában szenvedő, teljes reszekción átesett betegekkel végeztek. Összesen 1019 felnőtt beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (n = 514) vagy placebót (n = 505) kaptak. A randomizálás stratifikációja az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1–3 pozitív nyirokcsomó vs. IIIC ≥ 4 pozitív nyirokcsomó) valamint a földrajzi régiók (Észak-Amerika, európai országok, Ausztrália és egyéb országok, kijelölés szerint) alapján történt. A kezelésbe nyirokcsomó disszekción átesett és, ha szükséges volt, a kezelés megkezdését megelőző 13 héten belül sugárterápiában részesült betegeket vontak be. Az aktív autoimmun betegségben, az immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis melanomában szenvedő betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik korábban a sebészi vagy interferon-kezelés kivételével kezelést kaptak a bizonyított nyirokcsomó érintettség nélküli, vastag, elsődleges melanomára. A betegeket az első pembrolizumab adagot követő első két évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 6 havonta, ezt követően pedig évente képalkotó eljárással monitorozták. Az 1019 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 54 év medián életkor (25%-uk 65 éves vagy idősebb); 62%-uk férfi, és az ECOG performance státusz 0 (94%) és 1 (6%). Tizenhat százalékuk voltIIIA, 46%-uk IIIB, 18%-uk IIIC (1–3 pozitív nyirokcsomó), és 20%-uk IIIC (≥ 4 pozitív nyirokcsomó) stádiumban; 50%-uknál állt fenn pozitív BRAF V600 mutáció, és 44%-uknál volt megfigyelhető vad típusú BRAF. A PD-L1 expressziót IHC módszerrel, retrospektíven tesztelték a 22C3 anti-PD-L1 antitest segítségével; a betegek 84%-ánál a melanoma PD-L1 pozitív volt (PD-L1 expresszió ≥ 1% a tumorsejtekben és a tumor-asszociált immunsejtekben, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva). Az értékelési rendszer ugyanaz volt, mint amit metasztatizáló melanoma esetén használtak (MEL-skála). Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított RFS volt a teljes és a PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a DMFS és a teljes túlélés (OS) volt a teljes, valamint a PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Az elemzések során az OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A vizsgálat előre meghatározott interim analízise kezdetben az RFS (HR 0,57; 98,4%-os CI 0,43, 0,74; p-érték <0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. A frissített, 45,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt hatásossági adatokat a 11. táblázat, valamint a 6. és 7. ábra foglalja össze. 11. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-054 vizsgálatban

Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente n = 514	Placebo n = 505
RFS
Eseményt mutató betegek száma (%)	203 (40%)	288 (57%)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	NR	21,4 (16,3, 27,0)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,59 (0,49, 0,70)
DMFS
Eseményt mutató betegek száma (%)	173 (34%)	245 (49%)
Medián érték hónapokban kifejezve (95%-os CI)	NR	40,0 (27,7, NR)
Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,60 (0,49, 0,73)
p-érték (stratifikált lograng-próba)	< 0,0001

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával NR = nem került elérésre6. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab	64%	0,59 (0,49, 0,70)
Placebo	44%

Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab Placebo:Idő hónapban kifejezve7. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan– Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab	68%	0,60 (0,49, 0,73)	<0,0001
Placebo	52%

Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab:

A pembrolizumab farmakokinetikai tulajdonságait 2993, olyan metasztatizáló vagy nem reszekábilis melanomában, NSCLC-ban vagy karcinomában szenvedő betegnél vizsgálták, akik 2 hetente 1 és 10 mg/ttkg, 3 hetente 2 és 10 mg/ttkg vagy 3 hetente 200 mg közötti dózist kaptak. Felszívódás A pembrolizumab intravénásan kerül beadásra, így a biohasznosulása azonnali és teljes mértékű. Eloszlás A korlátozott extravascularis eloszlásnak megfelelően a pembrolizumab eloszlásának mértéke a dinamikus egyensúlyi állapotban kicsi (~6,0 l; CV: 20%). Ahogyan az egy antitesttől várható, a pembrolizumab nem kötődik specifikusan a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A pembrolizumab nem-specifikus útvonalakon katabolizálódik; clearance-éhez a metabolizmus nem járul hozzá. Elimináció A pembrolizumab szisztémás clearance-e (CL) hozzávetőleg 23%-kal alacsonyabb (geometriai átlag, napi 195 ml [CV%: 40%]) a dinamikus egyensúlyi állapotban elért legnagyobb változás után, mint az első dózis esetén (napi 252 ml [CV%: 37%]); a CL ilyen mértékű időbeli csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A terminális felezési idő geometriai átlagértéke (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 22 nap (32%). Linearitás/nem-linearitás A pembrolizumab expozíció csúcskoncentrációval (cmax) vagy a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területtel (AUC) kifejezve dózisarányosan emelkedett a hatásossági dózistartományon belül. A pembrolizumab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációit 16 hétig tartó, 3 hetente ismételt adagoláskor érték el, és a szisztémás akkumuláció 2,1-szeres volt. A mélyponti koncentrációk (cmin) medián értéke dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 22 mikrogramm/ml volt 3 hetente adott 2 mg/ttkg dózis és 29 mikrogramm/ml 3 hetente adott 200 mg dózis esetén. A koncentráció-idő görbe alatti medián terület dinamikus egyensúlyi állapotban 3 hét után (AUC0-3 hét) 794 mikrogramm•nap/ml volt 3 hetente adott 2 mg/ttkg dózis, és 1053 mikrogramm•nap/ml volt 3 hetente adott 200 mg dózis esetén. Klasszikus HL-ban szenvedő betegeknek 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt medián cmin legfeljebb 40%-kal volt magasabb, mint az ugyanezzel a dózissal kezelt egyéb tumorfajták esetén, azonban a minimáliskoncentrációk tartománya hasonló volt. A medián cmax-ot illetően nincs érdemi különbség a cHL és egyéb tumorfajták között. A cHL és az egyéb tumorfajták vonatkozásában elérhető biztonságossági adatok alapján ezek a különbségek klinikailag nem jelentősek. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a különböző kovariánsok hatását a pembrolizumab farmakokinetikájára. Az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatásuk a pembrolizumab clearance-ére: életkor (15 – 94 éves tartomány), nem, rassz, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, illetve tumorterhelés. A testtömeg és a clearance közötti összefüggés vagy a fix dózisú, vagy a testtömeg alapján történő adagolást támasztja alá az expozíció kielégítő és hasonló szabályozása érdekében. A testtömeg alapján, 3 hetente 2 mg/ttkg dózisban (≥ 3 –17 éves) gyermekeknek és serdülőknek adott pembrolizumab expozíciók hasonlóak a felnőtteknek adott ugyanakkora adagnál megfigyeltekhez. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a vesekárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a normál vesefunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az Amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján meghatározva) populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a májkárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál májfunkciójú betegekhez képest. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a normál májfunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).