Szívelégtelenség rövidtávú intravénás kezelésére, a szívműtétet követő low output állapotokat is beleértve.

Milrinonnal, vagy a készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység.

A milrinon kezelést intravénás telítő adaggal kell elkezdeni, amit folyamatos infúzióban adott fenntartó adag követ, az alábbi szempontok szerint: Telítő adag: 50 mikrogramm/ttkg, lassan iv., 10 perc alatt befecskendezve. Fenntartó adag: 0,375-0,75 mikrogramm/ttkg/perc. Az infúzió sebességét a hemodinamikai és a klinikai válaszreakcióknak megfelelően kell beállítani. A maximális napi adag nem haladhatja meg az 1,13 mg/ttkg értéket. Veseelégtelenség: súlyos vesekárosodásban szenvedő, de cardialisan kompenzált betegeken nyert adatok szerint a vesekárosodás jelentősen növeli a milrinon terminális eliminációs felezési idejét. Az állapot a telítő adagot nem befolyásolja, de a fenntartó infúzió sebességét az alábbi táblázat szerint csökkenteni kell: Creatinin clearance Infúziós sebesség (ml/perc/1,73 m2) (mcg/ttkg/perc) 5 0,20 10 0,23 20 0,28 30 0,33 40 0,38 50 0,43 A kezelés időtartama a beteg reakciókészségétől függ. A milrinon infúzió 5 napig alkalmazható. Gyermekgyógyászati alkalmazás: a gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát gyermekkorban és 18 év alatti fiatal felnőttekben nem vizsgálták. Ezért a milrinon laktát csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

A mellékhatásokat szervrendszer szerinti csoportosításban adtuk meg, a gyakoriságokat az alábbi rend szerint határoztuk meg: gyakori (>1/100, <1/10); nem gyakori (>1/1.000, <1/100); ritka (>1/10.000, <1/1.000). Szívbetegségek: Gyakran : - Ectopiás kamrai aktivitás - Tartós vagy nem tartós kamrai tachycardia - Supraventricularis arrhytmiák - Hipotenzió Nem gyakran: - Kamrafibrilláció - Angina/mellkasi fájdalom Nagyon ritkán: - Torsades de pointes A supraventriculáris és kamrai arrhythmiák előfordulási gyakorisága független a milrinon adagjától és plazmaszintjétől. Életveszélyes arrhythmiák többnyire olyan háttér tényezők jelenlétében fordulnak elő, mint korábban is fennálló arrhythmiák, anyagcsere zavarok (pl. hypokalaemia), kóros digoxinszintek, és katéterbevezetés. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Nem gyakran: thrombocytopenia Idegrendszeri betegségek: Gyakran: enyhe vagy középsúlyos fejfájás Nem gyakran: tremor Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Infúzió beadását követő helyi reakció. Nagyon ritka: anafilaxiás sokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Nagyon ritka: bronchospasmus A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Nagyon ritka: bőrreakciók kiütések formájában Máj-, epebetegségek: Nem gyakran: a májfunkciós tesztek abnormalitása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Nem gyakran: hypokalaemia

Ha az előzetes erőteljes diuretikus kezelés feltehetően jelentősen csökkentette a szív töltő nyomását, a milrinont a vérnyomás, a pulzusfrekvencia és a klinikai tünetek gondos ellenőrzése mellett, óvatosan kell alkalmazni. A folyadék- és elektrolit-háztartás adatait és a szérum kreatinin szintet a milrinon kezelés folyamán gondosan követni kell. A javuló szívteljesítménnyel járó diurézis szükségessé teheti a diuretikum adagjának csökkentését. A túlzott diurézis okozta káliumvesztés a digitalizált beteget arrhythmiára hajlamosíthatja. A hypokalemiát ezért a milrinon laktát adása előtt és alatt káliumpótlással rendezni kell.

Speciális figyelmeztetések Súlyos obstructiv aorta- vagy arteria pulmonalis billentyűhibában, vagy hypertrophiás subaortikus stenosisban szenvedő betegeknél a milrinon nem helyettesítheti az obstrukció sebészi megoldását. Egyéb inotrop / értágító hatású gyógyszerekhez hasonlóan, hypertrophiás subaorticus stenosisban a milrinon is súlyosbíthatja az obstrukciós szájadékon keresztüli véráramlást. Inotrop gyógyszerek, mint a milrinon, a szívinfarktus akut szakában nemkívánatos hatásként emelhetik a szívizom oxigénfogyasztását (MVO2). Noha a milrinon krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek MVO2 értékét nem növelte, a milrinon injekció a szívinfarktus akut szakában csak fokozott óvatossággal adható. Gyermekgyógyászati alkalmazás A felnőttekre vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekgyógyászati alkalmazás esetén az alábbiak szerint fontolandók meg: Újszülött korban, nyitott szívsebészeti műtét után alkalmazott milrinon kezelés során a szívfrekvencia, szívritmus, szisztémás artériás vérnyomás köldökartéria katéteren vagy perifériás katéteren történő monitorozása; a centrális vénás nyomás, szívindex, szív perc-volumen, szisztémás vaszkuláris rezisztencia, tüdőartériás nyomás és a pitvari nyomás monitorozása szükséges. A laborértékek közül a trombocytaszám, a szérum kálium szint, májfunkciók és vesefunkciók követése szükséges. A vizsgálatok gyakoriságát a kiindulási értékek határozzák meg és az újszülött terápia változtatására adott reakcióit is figyelembe kell venni. Gyermekkori csökkent veseműködés esetén a szakirodalom a milrinon clearance csökkenését és klinikailag szignifikáns mellékhatások előfordulását írja le. Azonban a specifikus creatinin clearance melynél gyermekkorban dózis módosítás szükséges még nem tisztázott, ezért gyermekkorban csökkent veseműködés esetén nem ajánlott a milrinon alkalmazása (lásd 4.2 pont). Gyermekkorban a milrinon kezelés csak akkor indítható el, ha a beteg haemodinamikailag stabil. Újszülöttkori intraventrikuláris vérzés (pl. koraszülött, alacsony súlyú csecsemő) kockázata esetén óvatosság szükséges, mivel a milrinon thrombocytopeniát okozhat. Gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia kockázata az infúzió hosszával arányosan fokozódott. Klinikai adatok alapján valószínűsíthető , hogy a milrinon okozta thrombocytopenia gyermekekben gyakoribb, mint felnőttekben (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a milrinon lassította a ductus arteriosus záródását gyermekeknél. Ezért a milrinon alkalmazása csecsemőkorban vagy koraszülött csecsemőkorban nyitott ductus arteriosus -, vagy annak kockázata esetén csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4, 4.8, 5.2 és 5.3 pont). Óvatossági rendszabályok A Corotrope injekció az értágító hatása következtében hypotensiot okozhat. Óvatosság szükséges alacsony vérnyomású betegeknél illetve azon betegek esetében, akik a milrinon laktát kezelésre nagyfokú vérnyomás csökkenéssel reagálnak. Ilyen esetekben az infúziót a szövődmény rendeződéséig le kell állítani, majd szükség esetén alacsonyabb sebességgel újraindítani. Magas rizikófaktorú betegpopulációban supraventriculáris és kamrai arrhythmiák fordultak elő. A milrinon laktát egyes betegekben fokozta a kamrai ektópiás hajlamot, a non-sustained kamra tachycardiát is beleértve. Mivel magával a szívelégtelenséggel együttjáró arrhythmia hajlamot számos gyógyszer és gyógyszerkombináció is fokozhatja, a milrinon laktáttal kezelt betegeket az infúzió idején gondos megfigyelés alatt kell tartani (szívritmus, klinikai állapot, EKG, folyadék- és elektrolit- háztartási egyensúly, vese funkció (pl szérum kreatinin) ellenőrzése). Kezeletlen pitvari flutter vagy pitvarfibrilláció esetén a milrinon fokozhatja a kamrai választ azáltal, hogy kismértékben fokozza az AV csomó ingerületvezetését. Ilyen betegekben meggondolandó az előzetes digitalizálás vagy az atrioventricularis csomó átvezetési idejét meghosszabbító egyéb gyógyszer alkalmazása. Ha az előzetes erőteljes diuretikus kezelés feltehetően jelentősen csökkentette a szív töltő nyomását, a milrinont a vérnyomás, a pulzusfrekvencia és a klinikai tünetek gondos ellenőrzése mellett, óvatosan kell alkalmazni. A folyadék- és elektrolit-háztartás adatait és a szérum kreatinin szintet a milrinon kezelés folyamán gondosan követni kell. A javuló szívteljesítménnyel járó diuresis szükségessé teheti a diuretikum adagjának csökkentését. A túlzott diurézis okozta káliumvesztés a digitalizált beteget arrhythmiára hajlamosíthatja. A hypokalemiát ezért a milrinon laktát adása előtt és alatt káliumpótlással rendezni kell. A szívelégtelenség beállítása során gyakran előfordul a hemoglobin csökkenése, beleértve az anémiát. A thrombocytopenia vagy anémia kockázata miatt a csökkent hemoglobin vagy csökkent vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél a megfelelő laboratóriumi paraméterek gondos monitorozása szükséges. Nem áll rendelkezésre kontrollált klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat a milrinon 48 óránál hosszabb távú infúziós kezelésére vonatkozóan. A milrinon intravénás terápiáját követően a beadást követő helyi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Következésképpen, a lehetséges extravasatio elkerülése érdekében szükséges az infúzió beadási helyének gondos megfigyelése. Idős betegek számára nincsenek speciális ajánlások. Nem tapasztalták, hogy a mellékhatások gyakorisága az életkor függvényében változna. Ellenőrzött farmakokinetikai vizsgálatok sem utaltak a milrinon eloszlásának és eliminációjának változására a kor előrehaladásával. Súlyos vesekárosodás esetén az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd 4.2.pont).

Izolált szívizom- és érszöveteken végzett vizsgálatok szerint a milrinon pozitív inotrop és direkt értágító hatású anyag. A milrinonnak a szívelégtelenség állatkísérleti modelljein is pozitív inotrop és értágító hatása van, amit csekély kronotróp aktivitás kísér. A milrinon fő hatásmódja az alacsony Km értékű, c-GMP által gátolt ciklikus AMP foszfodieszteráz izoenzim (III. frakció, PDE III, vagy CGI-PDE) gátlása. Ez az izoenzim elsősorban a szívizomban és az érszövetben fordul elő. Az enzimgátlás eredményeként emelkedő cAMP koncentráció a szisztolé idején növeli az ionizált kalcium hozzáférhetőségét a myocytákban, míg a diasztolé alatt gyorsul a kalcium visszavétele. Ugyanez a vaszkuláris simaizomsejtekben csökkenti a kalcium hozzáférhetőségét és elernyedést okoz. A milrinon nem növeli a myofibrilláris fehérjék kalcium iránti érzékenységét. A milrinon nem hat a béta adrenerg receptorokra, és a digitálisz glikozidokkal ellentétben nem gátolja a nátrium-kálium-adenozin-trifoszfatáz aktivitását. A vegyület inotrop hatása a dopamin vagy az ouabain inotrop koncentrációinak jelenlétében is megmarad. A milrinon potenciálja a béta adrenerg agonisták inotrop hatását. A milrinon értágító hatását az ouabain mérsékli. Kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeken végzett farmakodinámiai vizsgálatok a vegyület direkt hatását mutatták a kontraktilitásra (pozitív inotrop hatás) és igazolták direkt értágító hatását is. A kezelt betegeken mutatkozó általános vazodilatációhoz a szimpatikus tónus visszaszorítása is hozzájárulhat. Mind az inotrop, mind az értágító hatás 100-300 ng/ml plazmakoncentráció tartományban jelenik meg. Csökkent myocardiális funkciójú betegeken a milrinon laktát telítő adagjai azonnal és jelentős mértékben javítják a perctérfogat, a pulmonális kapilláris éknyomás és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia értékeit, miközben a pulzusszám változása (emelkedés) és a szisztémás artériás középnyomás változása (csökkenés) csak csekély mértékű. Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott adagok 12,5 és 125 mcg/ttkg közé estek, melyeket 100 mcg/mp sebességgel infundáltak. Ezek a hemodinamikai paraméterek a szívizom oxigénfogyasztásának számottevő emelkedése nélkül javultak. A milrinon a pulmonális vaszkuláris ellenállást csökkenti. A myocardium kontraktilitásának növelése mellett a milrinon a diasztolés funkciókat is javítja, ahogy ezt a balkamrai diasztolés elernyedés javulása bizonyítja. Általános hatások: Egy dózis-kereső terápiás vizsgálatban a milrinon laktátot telítő adagban és ezt követő fenntartó infúzióban adták 189 szívelégtelenségben szenvedő betegnek. A szívindex a 37,5 mcg/ttkg//0,375 mikrog/ttkg/min dózissal kezelt csoportban (n=26) 25%-kal, az 50 mcg/ttkg//0,5 mikrog/ttkg/min dózissal kezelt csoportban (n=95) 38%-kal, a 75 mikrog/ttkg/0,75 mikrog/ttkg/min dózissal kezelt csoportban (n=15) pedig 42 %-kal emelkedett. A pulmonális kapilláris éknyomás mind a három csoportban szignifikáns mértékben, 17 %-kal, 21 %-kal, illetve 36%-kal csökkent, és ugyancsak szignifikáns mértékben, 17 %-kal, 21 %-kal, illetve 37 %-kal csökkent a szisztémás vaszkuláris rezisztencia is. A 25 mcg/ttkg/perc fenntartó adag (n=53) hatástalannak bizonyult. A hemodinamikai funkciók a betegek nagy többségében a kezelés megkezdése után 5 - 15 percen belül javultak. A szívfrekvencia gyakorlatilag nem változott (az első két kezelt csoportban 3-3 %-kal, a harmadikban 10 %-kal emelkedett). Az artériás középnyomás a két alacsonyabb dózisú csoportban 5-5 %-kal csökkent, de ez a csökkenés a legnagyobb adaggal kezeltek körében elérte a 17 %-ot. Az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek az esetek túlnyomó többségében diuretikumok és digitalis készítmények voltak. A 48 órán át (és az esetek kisebb részében 72 órán át) értékelt betegeknél a hemodinamikai javulás a teljes megfigyelési idő alatt fennmaradt, a hatás csökkenésének (tachyphylaxia) minden jele nélkül. A hemodinamikai javulást a klinikai tünetek javulása kísérte. A további 40, illetve 105 dekompenzált betegen végzett két másik vizsgálat a fentiekhez hasonló eredményekkel járt. A kezelés időtartamát a beteg reakciókészsége határozza meg. Voltak olyan betegek, akik 5 napon át kapták a milrinon laktát infúziót. A milrinon kedvező hemodinamikai hatásokat fejt ki a teljesen digitalizált betegeken is, a digitálisz toxicitás minden jele nélkül. Ischaemiás szívbetegség - Krónikus esetek: Azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségét ischaemiás szívbetegség okozta, a milrinon laktát javította a balkamra működését, anélkül, hogy további szívizom ischaemiás tüneteket vagy elektrokardiográfiai jeleket okozott volna. Annál a 20 betegnél, akik limitált terhelési toleranciával járó stabil anginában szenvedtek manifeszt dekompenzáció nélkül, a milrinon nem súlyosbította az anginát. A betegek terhelési toleranciája javult, de placébo hatás vizsgálatára nem került sor. - Akut esetek: 101 olyan betegen, akiknél a szívinfarktus akut fázisában fejlődött ki kardiális dekompenzáció, a milrinon laktát standard dózisban javította a szív globális működését. A szívinfarktus akut fázisában azonban a milrinont csak nagy óvatossággal szabad alkalmazni (lásd Figyelmeztetések). Szívműtét Annál a 99 betegnél, akiken a szívműtét posztoperatív szakában fejlődött ki akut szívelégtelenség, a milrinon laktátnak a nem-sebészi betegeknél már korábban hatékonynak bizonyult adagjai szignifikáns mértékben növelték a szívindex értékét (a növekedés 60 perces kezelés után 34 - 44%-os volt), miközben csökkent a pulmonális kapilláris éknyomás és a szisztémás vascularis rezisztencia. Ezek a változások a 12 órás kezelés teljes tartama alatt fennmaradtak. A pulzusfrekvencia kissé emelkedett és a szisztémás artériás középnyomás kissé csökkent, de ezek a változások nem voltak számottevőek és általában nem jártak klinikai következménnyel. Hasonló eredményeket hozott egy további klinikai vizsgálat is, melyet 60 olyan betegen végeztek, akik perctérfogata a cardiopulmonális bypassról (CPB) történt sikeres leválasztás után nem volt kielégítő. Egy kettős vak klinikai vizsgálatban 30 olyan beteg vett részt, akiknél fennállt az a veszély, hogy nem sikerül őket leválasztani a cardiopulmonális bypassról. A betegek, a CPB-ról való leválasztás megkísérlése előtt 15 perccel random módon milrinont vagy placebot kaptak. A CPB-ról való leválasztás mind a 15 milrinonnal kezelt beteg esetében sikeres volt, míg a 15 placeboval kezelt beteg közül 10 további kezelésre szorult a sikeres leválasztás érdekében.

12,5 - 125 mcg/ttkg milrinon intravénás injekciója után a dekompenzált betegekben - a gyógyszer eloszlási volumene 0,38 liter/kg, - átlagos terminális eliminációs felezési ideje 2,3 óra, és - clearance-e 0,13 liter/kg/óra volt. 0,20 - 0,7 mcg/ttkg/perc milrinon intravénás infúziója után a a dekompenzált betegekben - a gyógyszer eloszlási volumene kb 0,45 liter/kg, - átlagos terminális eliminációs felezési ideje 2,6 óra, és - clearance-e 0,14 liter/kg/óra volt. A farmakokinetikai paraméterek nem voltak dózisfüggőek. Az injekciók beadása után az idő függvényében felvett plazma-koncentráció görbe alatti terület dózisfüggő volt. Ultracentrifugás vizsgálatok szerint a 70 és 400 ng/ml közti plazmaszint tartományban a milrinon több mint 70 %-a plazmafehérjékhez kötődik. A milrinon kiválasztása főleg a vizelettel történik. A gyógyszer egészséges egyénekben gyorsan eliminálódik a vizelettel. A beadást követő első 2 órában a beadott dózis mintegy 60 %-a, az első 8 órában pedig mintegy 90 %-a választódik ki. A milrinon átlagos renalis clearance értéke kb 0,3 l/perc, ami aktív szekrécióra utal.