Az epirubicin különböző daganatos megbetegedések széles skálájának kezelésére alkalmazható, így például: § Emlőkarcinóma § Gyomorkarcinóma Intravesicalisan alkalmazva, az epirubicin kedvező hatásúnak bizonyult az alábbiak kezelésében: • Papilláris átmeneti sejtes húgyhólyag‑karcinóma • In situ húgyhólyag-karcinóma • Transurethralis rezekciót követően a felületes húgyhólyag-karcinóma kiújulásának profilaxisa

Az epirubicin alkalmazása ellenjavallt: • Olyan betegeknél, akik túlérzékenynek bizonyultak a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal szemben. • Szoptatás Intravénás alkalmazás: • olyan betegek, akiknél tartós myelosuppressio áll fenn, • súlyos májkárosodás, • súlyos myocardialis elégtelenség • nemrég lezajlott szívinfarktus, • súlyos ritmuszavar, • korábban maximális kumulatív dózisú epirubicin-hidroklorid és/vagy egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett kezelés (lásd 4.4 pont), • akut szisztémás fertőzésekben szenvedő betegek, • instabil angina pectoris, • cardiomyopathia. Intravesicalis alkalmazás: · húgyúti fertőzés, · a húgyhólyagot áttörő invazív tumor, · katéterezési problémák, · hólyaggyulladás, · hematuria.

Az epirubicin kizárólag intravénásan vagy intravesicalisan alkalmazható. Az epirubicin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem állapították meg. Intravénás alkalmazás Az epirubicint egy folyamatosan adagolt intravénás fiziológiás nátrium-klorid-infúzió szerelékén keresztül javasolt beadni, miután ellenőrizték, hogy a tű megfelelően helyezkedik el a vénában. Nagy körültekintéssel kell eljárni az extravazáció elkerülése érdekében (lásd 4.4 pont).Extravazáció esetén a gyógyszer beadását azonnal le kell állítani. Szokásos adag Amikor az epirubicint önmagában alkalmazzák, a javasolt adag felnőtteknél 60‑90 mg/testfelület‑m². Az epirubicint intravénásan kell beinjektálni 3‑5 perc alatt. Az adagot 21 napos időközönként kell megismételni, a beteg hematológiai státuszának és csontvelő-funkciójának függvényében. Ha a toxicitás tünetei (pl. súlyos neutropenia/neutropeniás láz és thrombocytopenia) jelentkeznek (melyek még a 21. napon is fennállhatnak), az adag módosítására vagy a következő adag beadásának elhalasztására lehet szükség. Nagy dózis A tüdőkarcinóma kezelésére önmagában, nagy dózisban alkalmazott epirubicint az alábbiak szerint kell adagolni: • Kissejtes tüdőkarcinóma (korábban nem kezelt): 120 mg/m² a háromhetes ciklusok 1. napján Nagydózisú kezelés esetén az epirubicin alkalmazható 3‑5 perc alatt beadott intravénás bólusban, vagy max. 30 perces infúzióban. Emlőkarcinóma Az emlőkarcinóma korai stádiumában lévő, pozitív nyirokcsomójú betegek adjuváns kezelése esetén az epirubicin javasolt adagja: javasolt 3‑4 hetente intravénásan 100 mg/m² (egyszeri adag az 1. napon) – 120 mg/m² (két adagra elosztva az 1. és a 8. napra), intravénásan ciklofoszfamiddal, 5‑fluorouracillal és per os tamoxifénnel (a helyi irányelveknek megfelelően) kombinálva. Alacsonyabb adagok (hagyományos kezelés esetén 60‑75 mg/m², nagydózisú kezelés esetén 105‑120 mg/m²) javasoltak olyan betegeknél, akiknek a csontvelő-funkciója a korábbi kemoterápiás vagy sugárkezelés, az életkor vagy daganatos csontvelő-infiltráció miatt leromlott. A ciklusonként beadandó összdózis beadható 2-3 egymást követő napra szétosztva. Az egyéb daganatok monoterápiájához és kombinációs kemoterápiájához az alábbi epirubicin‑adagokat alkalmazzák:

	Epirubicin adagja (mg/m²)a
Daganat indikáció	Monoterápia	Kombinációs terápia
Petefészekrák	60–90	50–100
Gyomorkarcinóma	60–90	50
Kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC)	120	120
Húgyhólyag-karcinóma	50 mg/50 ml vagy 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilaxis: 50 mg/50 ml 4 héten át hetente egyszer, majd 11 hónapig havonta egyszer

^a Az adagokat rendszerint a 21 napos időszakok 1. vagy 1., 2. és 3. napján adják be

Kombinációs terápia

Az epirubicin-hidroklorid-kezelés alatt az alábbi nemkívántos hatásokat figyelték meg és jelentették az alábbi gyakoriságokkal:

Szervrendszer	Nagyon gyakori ≥ 1/10	Gyakori ≥ 1/100 – < 1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000	Nagyon ritka < 1/10 000	Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazita fertőzések	Infekció, conjunctivitis		Sepsis*, pneumonia*
Jó- , rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			Akut myeloid leukaemia, akut lymphoid leukaemia
Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek	Anaemia, leukopenia, neutropenia, thrombocyto-penia, febrilis neutropenia
Immunrend-szeri betegségek és tünetek				Anaphylaxia*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Csökkent étvágy, dehidráció*		Hyper-urikaemia*
Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek	Keratitis
Szívbeteg-ségek és szívvel kapcsolatos tünetek		Kamrai tachycardia, AV-blokk, Tawara-szárblokk, bradycardia, pangásos szívelégtelen-ség
Érbetegségek és tünetek	Hőhullámok, phlebitis*	Vérzés*, hőhullámok*	Embólia, artériás embólia*, thrombo-phlebitis*			Shock*
Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Tüdőembólia*
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányinger, hányás, stomatitis, nyálkahártya-gyulladás, hasmenés	Emésztőrend-szeri fájdalom*, gastrointesti-nalis erosio*, emésztőrend-szeri fekély*	Gastrointes-tinalis vérzés*			Hasi diszkomfort, szájüregi pigmentáció*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia, bőrtoxicitás	Kiütés /viszketés, a köröm hiperpigmen-tációja*, bőrelváltozá-sok, a bőr hiperpigmen-tációja*	Urticaria* Erythema*			Fényérzékeny-ség*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Chromaturia*†
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Amenorrhoea
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Rossz közérzet, láz*	Hidegrázás*	Asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A transzamináz-szintek változása	Ejekciós frakció csökkenése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Kémiai cystitis*§				Recall-jelenség*Δ
* A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások. † A vizelet vörös elszíneződése az alkalmazás után 1-2 napig. § Intravesicalis alkalmazást követően. Δ A besugárzott bőr túlérzékenysége (radiation-recall reaction).

Intravesicalis alkalmazás: Intravesicalis alkalmazást követően a hatóanyag csak kis mennyiségben szívódik fel, ezért ritkán fordulnak elő szisztémás mellékhatások, valamint az allergiás reakciók. Helyi reakciókat gyakran jelentettek, így égő érzést vagy gyakori vizeletürítést (pollakisuria). Alkalmanként bakteriális vagy kémiai cystitist jelentettek (lásd 4.4 pont). Ezek a gyógyszermellékhatások legtöbbször reverzibilisek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az epirubicin-hidrokloridot főként az egyéb citotoxikus szerekkel együtt alkalmazzák. A toxicitás összeadódhat, főként a csontvelő/hematológiai és a gastrointestinalis hatások vonatkozásában (lásd 4.4 pont). A kombinált kemoterápiás kezelés részeként adott epirubicin-hidroklorid és egyéb potenciálisan kardiotoxikus készítmények, valamint egyéb, szívre ható gyógyszerek (például kalciumcsatorna-blokkolók) egyidejű alkalmazásakor a szívműködést a kezelés alatt folyamatosan ellenőrizni kell. Az epirubicin-hidroklorid elsősorban a májban metabolizálódik. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek által kiváltott májfunkciós változások befolyásolhatják az epirubicin-hidroklorid metabolizmusát, farmakokinetikáját, terápiás hatékonyságát és/vagy toxicitását (lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”). Az antraciklinek, köztük az epirubicin-hidroklorid nem alkalmazható együtt egyéb kardiotoxikus szerekkel, kivéve, ha a beteg szívműködését gondosan ellenőrzik. Az egyéb kardiotoxikus szerekkel, különösen hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például trasztuzumabbal végzett kezelés leállítása után antraciklin‑kezelésben részesülő betegeknél szintén fokozott lehet a kardiotoxicitás kialakulásának kockázata. A trasztuzumab felezési ideje körülbelül 28-38 nap, és a gyógyszer akár 27 héten át a keringésben maradhat. Ezért amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab‑kezelés abbahagyását követően legalább 27 hétig kerülni kell az antraciklin alkalmazását. Amennyiben ezen idő előtt antraciklin‑kezelést indítanak, a szívműködés szoros ellenőrzése javasolt. Epirubicin-hidroklorid‑kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók; ugyanakkor az ilyen típusú vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. A cimetidin 50%-kal növeli az epirubicin-hidroklorid AUC-értékét, ezért azt az epirubicin‑hidroklorid-kezelés ideje alatt fel kell függeszteni. Az epirubicin-hidroklorid előtt adva, a paklitaxel megnövelheti a változatlan formában lévő epirubicin-hidroklorid, valamint metabolitjainak plazmakoncentrációit. Ez utóbbiak ugyanakkor nem toxikusak, és hatásuk sincs. A paklitaxel vagy docetaxel egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az epirubicin-hidroklorid farmakokinetikáját, ha az epirubicin-hidrokloridot a taxán-kezelés előtt adták be. Ez a kombináció akkor alkalmazható, ha a két szert nem egyidejűleg adják be. Az epirubicin‑hidroklorid és a paklitaxel infúzió beadása között legalább 24 órának kell eltelnie. A dexverapamil befolyásolhatja az epirubicin-hidroklorid farmakokinetikáját, és fokozhatja annak csontvelő‑depressziót okozó hatásait. Egy vizsgálat során megállapították, hogy a docetaxel növelheti az epirubicin-hidroklorid metabolitjainak plazmakoncentrációját, amennyiben közvetlenül az epirubicin-hidroklorid után adják. A kinin gyorsíthatja a vérből a szövetekbe történő kezdeti epirubicin-hidroklorid átjutást és befolyásolhatja a vörösvértestek epirubicin-hidroklorid okozta széttöredezését. Az interferon-alfa-2b‑vel történő együttadás csökkenést okozhat az epirubicin-hidroklorid terminális eliminációs felezési idejében és teljes clearance‑ében egyaránt. Figyelembe kell venni a haematopoiesis jelentős zavarának lehetőségét olyan gyógyszerekkel történő (előzetes) kezelés esetén, amelyek hatással vannak a csontvelőre (pl. citosztatikumok, szulfonamidok, klóramfenikol, difenilhidantoin, amidopirin-származék, antiretrovirális szerek). Azon betegekben, akik antraciklin és dexrazoxán kombinációs kezelésben részesülnek, a myelosupressio fokozódhat.

Általános Az epirubicin-hidroklorid kizárólag a citotoxikus kezelésben jártas szakorvos felügyelete alatt adható. Az epirubicin-hidroklorid megkezdése előtt a betegnek fel kell épülnie a korábban alkalmazott citotoxikus kezelések okozta akut toxicitásokból (például stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia, valamint generalizált fertőzések). Míg a nagy adagokkal végzett epirubicin-hidroklorid‑kezelés (vagyis 3‑4 hetente ≥ 90 mg/m²) általában a szokásos dózisok (3‑4 hetente < 90 mg/m²) mellett tapasztalt mellékhatásokat idézi elő, a neutropenia és a stomatitis/nyálkahártya-gyulladás súlyossága fokozottabb lehet. A nagydózisú epirubicin‑hidroklorid‑kezelés fokozott figyelmet igényel a súlyos myelosuppressio okozta lehetséges klinikai szövődmények miatt. Szívműködés ‑ A kardiotoxicitás az antraciklin-kezelés kockázata, ami jelentkezhet korai (azaz akut) vagy késői (azaz késleltetett) események formájában. Korai (azaz akut) események: Az epirubicin-hidroklorid‑kezelés korai kardiotoxicitása elsősorban sinus tachycardia és/vagy EKG- (elektrokardiogram) eltérések formájában, például nemspecifikus ST‑T hullámváltozások formájában jelentkezik. Beszámoltak tachyarrhythmiákról, többek között korai (premature) kamrai kontrakciókról, kamrai tachycardiáról és bradycardiáról csakúgy, mint antrioventricularis és szárblokkról is. Ezek a hatások általában nem jelzik előre az ezt követően kialakuló késői kardiotoxicitást, klinikailag ritkán fontosak és általában nem képezik az epirubicin‑hidroklorid-kezelés megszakításának indokát. Késői (azaz késleltetett) események: A késleltetett kardiotoxicitás általában az epirubicin‑hidrokloriddal végzett kezelés késői szakaszában alakul ki, vagy a kezelés befejezése után 2‑3 hónapon belül, de még későbbi (a kezelés befejezése után több hónappal vagy évvel kialakuló) eseményekről is beszámoltak. A késői cardiomyopathia jelentkezhet csökkent kamrai ejekciós frakció (LVEF: balkamrai ejekciós frakció) és/vagy pangásos szívelégtelenség (CHF) jeleivel és tüneteivel, például dyspnoéval, tüdőödémával, perifériás ödémával, szívmegnagyobbodással, hepatomegaliával, oliguriával, ascitesszel, mellkasi folyadékgyülemmel és galoppritmussal. Az életveszélyes pangásos szívelégtelenség az antraciklin által kiváltott cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer dóziskorlátozó kumulatív toxicitását jelenti. A pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata gyorsan fokozódik, ahogyan az epirubicin‑hidroklorid teljes kumulatív dózisa meghaladja a 900 mg/m² adagot; ezt a kumulatív dózist kizárólag rendkívüli körültekintés mellett szabad túllépni (lásd 5.1 pont). A szívműködést az epirubicin-hidroklorid‑kezelés megkezdése előtt és a kezelés teljes időtartalma alatt ellenőrizni kell, a súlyos szívkárosodás kockázatának minimalizálása érdekében. A kockázat csökkenthető, ha a kezelés alatt rendszeresen ellenőrzik a balkamrai ejekciós frakciót (LVEF) és az epirubicin-hidroklorid‑kezelést a funkcióromlás első jelekor fel kell függeszteni. A szívműködés ismételt ellenőrzésének (a LVEF mérésének) megfelelő kvantitatív módszere a többszörösen kapuzott radionuklid angiográfia (MUGA) vagy az echokardiográfia. Különösen a kardiális toxicitás fokozott kockázatának kitett betegeknél javasolt a kezelés megkezdésekor felmérni a szívműködést egy EKG-, valamint vagy egy MUGA- vagy egy ECHO-vizsgálattal. Az LVEF ismételt meghatározását MUGA- vagy ECHO-vizsgálattal kell elvégezni, különösen magasabb kumulatív antraciklin adagok alkalmazása mellett. Az utánkövetés során a vizsgálati módzsernek mindvégig azonosnak kell lennie. Tekintettel a cardiomyopathia kockázatára, a 900 mg/m² kumulatív epirubicin-hidroklorid dózist kizárólag rendkívüli körültekintés mellett szabad túllépni. A kardiotoxicitás kockázati tényezői között szerepelnek az aktív vagy látens cardiovascularis betegség, a mediastinalis/pericardialis terület korábbi vagy egyidejű sugárkezelése, korábbi kezelés antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, egyéb, a szívizom kontraktilitását csökkentő illetve kardiotoxikus gyógyszerek (pl. trasztuzumab) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont), melyek még nagyobb kockázatot jelentenek az idősek számára. A trasztuzumab monoterápiában vagy antraciklinekkel, így epirubicin-hidrokloriddal történő együttes adása során szívelégtelenséget (New York Heart Association [NYHA] II-IV. osztály) figyeltek meg. Ez közepesen súlyos, súlyos és halálos is lehet. A trasztuzumab és egy antraciklin, pl. epirubicin-hidroklorid egyidejűleg adott kombinációját kizárólag megfelelően ellenőrzött klinikai vizsgálati körülmények között, kardiális monitorozás mellett szabad alkalmazni. Az előzőleg antraciklin‑kezelésben részesült betegeknél szintén kardiotoxicitási kockázatot jelent a trasztuzumab‑kezelés, bár ez a kockázat alacsonyabb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek együttes adása esetén. Mivel a trasztuzumab felezési ideje körülbelül 28-38 nap, a kezelés befejezése után a trasztuzumab még akár 27 hétig jelen lehet a véráramban. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumab‑kezelés leállítását követően antraciklin‑, pl. epirubicin‑terápiában részesülnek, fokozott lehet a cardiotoxicitás kockázata. Amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab leállítása után legalább 27 hétig kerülnie kell egy az antraciklin-alapú kezelés elindítását. Ha antraciklinek, így epirubicin-hidroklorid alkalmazására kerül sor, a beteg kardiális funkciójának körültekintő monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben az epirubicin-hidroklorid-kezelést követő trasztuzumab-terápia során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, az állapotnak megfelelő standard gyógyszerek alkalmazása javasolt. A szívműködést különösen szorosan kell ellenőrizni magas kumulatív adagokat kapó, valamint fokozott kockázattal bíró betegek esetében. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés okozta kardiotoxicitás azonban alacsonyabb kumulatív adagok mellett is kialakulhat, függetlenül a fennálló kardiális rizikófaktoroktól. Valószínű, hogy az epirubicin-hidroklorid és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódik. Hematológiai toxicitás: Egyéb citosztatikus készítményekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid is okozhat myelosuppressiót. Minden egyes epirubicin-hidroklorid-kezelési ciklus előtt és közben ellenőrizni kell a hematológiai paramétereket, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot (WBC). A dózisfüggő, reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia) jellemzi elsősorban az epirubicin-hidroklorid hematológiai toxicitását, és ez ennek a gyógyszernek a leggyakoribb, akut dóziskorlátozó toxicitása. A leukopenia és neutropenia általában súlyosabb a nagyobb adagok alkalmazása után, a nadír a legtöbb esetben a gyógyszer beadását követő 10‑14. napon alakul ki; ez általában átmeneti és a fehérvérsejt-/neutrophilszám a legtöbb esetben a 21. napra visszatér a normálértékre. Thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A súlyos csontvelő-depresszió klinikai következményei lehetnek a láz, fertőzés, sepsis/septicaemia, septicus shock, vérzések, szöveti hypoxia és halál. Másodlagos leukaemia – Az antraciklinekkel, így epirubicin-hidrokloriddal kezelt betegek esetében másodlagos leukaemiát - preleukaemiás fázissal vagy anélkül - jelentettek. A másodlagos leukaemia sokkal gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket DNS‑t károsító daganatellenes készítményekkel együtt adják vagy sugárkezeléssel kombinálják, ha a beteg már jelentős mértékű citosztatikus kezelésben részesült, vagy ha az antraciklineket emelt adagban kapta. Ezek a leukaemiás esetek 1‑3 éves latenciaidővel alakulhatnak ki (lásd 5.1 pont). Gyomor‑bélrendszer ‑ Az epirubicin-hidroklorid emetogén. A nyálkahártya-gyulladás/stomatitis a gyógyszer beadása után általában hamar kialakul és súlyos esetben, néhány nap alatt nyálkahártya‑fekélyek kialakulásához vezethet. Ez a nemkívánatos esemény a legtöbb beteg esetében a kezelés harmadik hetére rendeződik. Májműködés ‑ Az epirubicin-hidroklorid főleg a hepatobiliaris rendszeren át választódik ki. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérum összbilirubin- és az ASAT‑szintet. Azokban a betegekben, akiknek magasabb a bilirubin- vagy az ASAT-szintjük, lelassulhat a gyógyszer kiürülése, és ezáltal fokozódhat az össztoxicitás. Ezekben a betegekben kisebb adagok alkalmazása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos májbetegeknek nem szabad epirubicin‑hidrokloridot adni (lásd 4.3 pont). Veseműködés ‑ A kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérum kreatininszintet. A dózis módosítása szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a szérum kreatininszintje > 5 mg/dl (lásd 4.2 pont). Az injekció beadásának helyén jelentkező hatások ‑ Phlebosclerosis alakulhat ki, ha az injekciót egy kis érbe vagy ismételten ugyanabba a vénába adják be. A javasolt alkalmazási útmutató betartásával csökkenteni lehet az injekció beadási helyén kialakuló phlebitis/thrombophlebitis kockázatát (lásd 4.2 pont). Extravazáció ‑ Az epirubicin-hidroklorid intravénás beadása során kialakuló extravazáció helyileg fájdalmat, súlyos szövetkárosodást (hólyagképződést, súlyos cellulitist) és szövetelhalást okozhat. Amennyiben az epirubicin-hidroklorid intravénás beadásakor extravazációra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a gyógyszer infúziós adását azonnal fel kell függeszteni. Az antraciklinek extravazációjának mellékhatását egy specifikus kezelés, pl. a dexrazoxán, azonnali alkalmazása megakadályozhatja vagy csökkentheti (lásd az alkalmazásra vonatkozó releváns előírásokat). A beteg fájdalmát csökkenteni lehet az érintett terület lehűtésével és hidegen tartásával, hialuronsav és DMSO alkalmazásával. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az ezt követő időszakban, mivel a necrosis több hét után is kialakulhat. Extravazáció előfordulása esetén plasztikai sebésszel kell konzultálni az esetleges kimetszésről. Egyéb ‑ Egyéb citosztatikus készítményekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid alkalmazása kapcsán is beszámoltak egyidejűleg megjelenő thrombophlebitises és thromobembóliás tünetek kialakulásáról, beleértve a tüdőembóliát is (amely néhány esetben fatális is lehet). Tumorlízis‑szindróma ‑ Az epirubicin-hidroklorid hyperurikaemiát okozhat a fokozott purinlebontás miatt, mely a rosszindulatú sejtek gyors, gyógyszer indukálta szétesésének következménye (tumorlízis‑szindróma). Az első kezelés után ellenőrizni kell a vér húgysav‑, kálium‑, kalcium‑foszfát‑ és kreatininszintjét. Hidrálás, vizeletlúgosítás és a hyperurikaemia megelőzése céljából adott profilaktikus allopurinol csökkentheti a tumorlízis‑szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszuppresszív hatások/Fokozott fogékonyság a fertőzésekre ‑ Kemoterápiás szerekkel, köztük az epirubicin-hidrokloriddal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy élő‑attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet (lásd 4.5 pont). Az epirubucin-kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált oltóanyagok alkalmazhatóak; ugyanakkor az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Reproduktív rendszer: Az epirubicin-hidroklorid genotoxicitást okozhat. Az epirubicin‑hidroklorid‑kezelésben részesülő férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A kezelés befejezését követően terhességet tervező betegeknek, adott esetben javasolni kell - amennyiben van rá lehetőség - hogy genetikai tanácsadáson vegyen részt. További figyelmeztetések és más alkalmazási módokkal kapcsolatos óvintézkedések Intravesicalis alkalmazás ‑ Az epirubicin-hidroklorid alkalmazása kémiai cystitises tüneteket (például dysuria, polyuria, nycturia, stranguria, hematuria, kellemetlen érzés a hólyagban, hólyagfal‑nekrózis) és hólyagzsugorodást okozhat. Fokozott figyelem javasolt katéterezési nehézségek esetén (például húgycső-obstrukció masszív intravesicalis tumor miatt). Intraarteriás alkalmazás ‑ Az epirubicin-hidroklorid intraarteriás alkalmazása (primer hepatocellularis carcinoma vagy májáttétek lokális vagy regionális kezelése katéteres artériás embolizációval) lokális vagy regionális elváltozásokat okozhat (az epirubicin-hidroklorid intravénás alkalmazásakor megfigyelt tünetekhez minőségileg hasonló szisztémás toxikus tünetek mellett). Ezek közé tartoznak a gastroduodenalis fekélyek (valószínűleg a gyógyszer gyomorartériába való visszafolyása következtében) és gyógyszerindukálta szklerotizáló cholangitis következtében kialakuló epevezeték‑szűkület. Ez a beadási mód a perfundált szövet kiterjedt necrosisához vezethet. Segédanyag(ok), amely(ek)et a klinikusnak figyelembe kell vennie: Nátrium Ez a gyógyszerkészítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

(Lásd 5.3 pont) Termékenység Az epirubicin-hidroklorid kromoszoma-károsodást okozhat a humán spermiumokban. Epirubicin‑hidroklorid-kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és amennyiben indokolt és van rá lehetőség, tanácsot kell kérniük a sperma konzerverálását illetően, mivel a kezelés irreverzibilis meddőséget okozhat. Premenopauzában lévő nőknél az epirubicin-hidroklorid amenorrhoeát vagy korai menopauzát okozhat. Terhesség Az állatkísérletek adatai arra utalnak, hogy terhes nőknél alkalmazva, az epirubicin-hidroklorid magzatkárosodást okozhat. Ha az epirubicin-hidrokloridot terhesség alatt adják, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget fel kell világosítani a lehetséges magzati károsodás veszélyéről. Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőknél. Az epirubicin-hidrokloridot terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben lehet alkalmazni, amennyiben a lehetséges előny indokolja a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázat vállalását. Szoptatás Nem ismert, hogy az epirubicin-hidroklorid kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel számos gyógyszer, ideértve egyéb antraciklineket is, kiválasztódik az anyatejbe, és mivel az epirubicin-hidroklorid súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőben, a gyógyszer alkalmazása előtt az anyának abba kell hagynia a szoptatást.

Az epirubicin-hidroklorid akut túladagolása súlyos csontvelő‑depressziót (főként leukopeniát és thrombocytopeniát), emésztőrendszeri toxikus hatásokat (főként nyálkahártya-gyulladást) és akut kardiális szövődményeket eredményez. Az antraciklinekkel végzett kezelés kapcsán hónapokkal, évekkel a kezelés befejezését követően látens szívelégtelenséget tapasztaltak. (lásd 4.4 pont). A betegeket szorosan ellenőrizni kell. Amennyiben szívelégtelenség jelei jelentkeznek, a beteget az érvényes ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Kezelés: Tüneti. Az epirubicin-hidroklorid nem távolítható el dialízissel.

Farmakoterápiás csoport: Antraciklinek és hasonló anyagok ATC kód: L01D B03. Az epirubicin-hidroklorid hatásmechanizmusa azzal függ össze, hogy képes kötődni a DNS-hez. Sejttenyészeti vizsgálatok azt mutatták, hogy az epirubicin-hidroklorid gyorsan bejut a sejtbe, a sejtmagban halmozódik fel és gátolja a nukleinsav-szintézist és a mitosist. Az epirubicin számos kísérleti tumorral szemben bizonyítottan hatékony, így például az L1210 és P388 leukaemiákkal, SA180 sarcomákkal (szolid és ascitesszel járó formák), B16 melanomával, emlőkarcinómával, Lewis tüdőkarcinómával és 38-as vastagbél-karcinómával szemben. Ezen kívül olyan humán daganatok (melanoma és emlő-, tüdő-, prosztata- és petefészek-karcinóma) esetében is kimutattak hatást, melyeket thymus-hiányos szőrtelen egerekbe transzplantáltak.

Normál máj- és veseműködésű betegekben a plazmaszint 60-150 mg/m² gyógyszer iv. beadása után triexponenciális csökkenő sémát követ, egy nagyon gyors első fázissal, majd egy lassú terminális fázissal, kb. 40 óra átlagos felezési idővel. Ezek az adagok a farmakokinetikai linearitás határain belül vannak mind a plazma-clearance-értékek, mind pedig a metabolikus útvonal tekintetében. Az eddig azonosított fő metabolitok az epirubicinol (13-OH-epirubicin), valamint az epirubicin-hidroklorid és az epirubicinol glükuronidjai. A 4’-O–glükuronidáció különbözteti meg az epirubicin-hidrokloridot a doxorubicintől, és feltehetőleg ez a felelős azért, hogy az epirubicin-hidroklorid gyorsabban kiürül és kevésbé toxikus. A fő metabolit, a 13-OH-származék (epirubicinol) plazmaszintje következetesen alacsonyabb a változatlan hatóanyag plazmaszintjénél és azzal gyakorlatilag párhuzamosan alakul. Az epirubicin-hidroklorid főként a májon át ürül; a magas plazma-clearance-értékek (0,9 l/perc) azt jelzik, hogy a lassú elimináció a kiterjedt szöveti eloszlás miatt van. A beadott dózis mintegy 9-10%-a ürül a vizelettel 48 órán belül. A fő eliminációs út az epével történő kiválasztódás; a beadott dózisnak mintegy 40%-a nyerhető vissza az epéből 72 órán belül. A hatóanyag nem jut át a vér-agy gáton.