III. és IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC). Előrehaladott emlőkarcinóma.

· A készítmény hatóanyagávala vinorelbinnel, vagy egyéb vinka-alkaloidokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármelysegédanyagával szembeni túlérzékenység. · A neutrofil sejtszám < 1500/mm³ vagy jelenleg zajló, illetve közelmúltban (2 héten belül) lezajlott súlyos fertőzés. · Thrombocytaszám <100000/mm³. · Sárgaláz elleni védőoltással (élő vakcina) való együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). · Szoptatás(lásd 4.6 pont).

A Navelbine kizárólag kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adagolható. A megfelelő hígítás után kizárólag intravénásan adható be. Az intrathecalis alkalmazás halálos kimenetelű lehet. A készítmény alkalmazásával és kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6. pontban. A Navelbine-t 20-50 ml fiziológiás (0,9%) sóoldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal történő hígítást követően 6-10 perc alatt ajánlott beadni. A beadást követően a vénát legalább 250 ml izotóniás infúziós oldattal alaposan át kell mosni. Nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) és előrehaladott emlőkarcinóma Monoterápiában a szokásos adagja: 25-30 mg/m² hetente egyszer. Kombinációs kemoterápia esetén a szokásos dózist (25-30 mg/m²) általában fenntartják, miközben az adagolás gyakoriságát csökkentik, pl. 3 hetente a periódus 1. és 5. napján, vagy 3 hetente a periódus 1. és 8. napján , a kezelési protokoll szerint. Adagolás idős korban A klinikai gyakorlatban idősek kezelése során nem észleltek lényeges különbségeket a terápiára reagáló betegek aránya tekintetében, bár egyes idős betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki. Az életkor nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját (lásd. 5.2 pont). Adagolás májkárosodás esetén A Navelbine farmakokinetikáját a mérsékelt vagy súlyos májkárosodás nem befolyásolja. Mindazonáltal elővigyázatosságból 20 mg/m²-re csökkentett dózis adása és a hematológiai paraméterek szoros monitorozása javasolt súlyos májkárosodás fennállása esetén. (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Adagolás vesekárosodás esetén Mivel a vesén keresztül történő kiválasztás csak kis mértékű, vesekárosodás fennállása esetén farmakokinetikai szempontok alapján nem indokolt a Navelbine adagjának csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont). Adagolás gyermekkorban Biztonságosságát és hatékonyságát gyermekekben nem igazolták, ezért adása gyermekeknek nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Az alábbi felsorolásban az elszigetelt eseteknél gyakoribbként jelentett mellékhatások a szervrendszerek és előfordulási gyakoriságuk szerint találhatóak. A gyakoriságok definíció szerint: nagyon gyakori (³ 1/10), gyakori (³1/100 < 1/10), nem gyakori (³ 1/1 000, < 1/100), ritka (³1/10 000, <1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000) a MedDRA gyakorisági kategóriái és szervrendszer osztályozásának megfelelően. A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a neutropeniával, anémiával járó csontvelő-szupresszió; idegrendszeri betegségek és tünetek; émelygéssel, hányással, stomatitisszel és székrekedéssel járó gyomor-bélrendszeri toxicitás; a májfunkciós értékek átmenetei emelkedése, alopecia és lokális phlebitis voltak. Ezeket kiegészítették a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a MedDRA osztályozás szerinti „nem ismert” gyakoriságú további mellékhatásokkal. Részletes információ a mellékhatásokról A reakciók súlyosságának jellemzésére a WHO szerinti beosztást alkalmazták (Grade /G/ - fokozat/.(1. fokozat = G1; 2. fokozat= G2; 3. fokozat = G3; 4. fokozat = G4; 1-4. fokozat = G1-4; 1-2. fokozat: = G1-2; 3-4. fokozat = G3-4).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Az összes citotoxikus szerre általánosan jellemző kölcsönhatások: Daganatos betegségek esetén a trombózis kockázatának fokozódása miatt gyakran alkalmaznak antikoaguláns kezelést: a betegségek alatt a véralvadási paraméterek nagyfokú intra-individuális változékonyságot mutatnak. Az orális antikoagulánsok és a szükséges daganatellenes gyógyszerek közötti kölcsönhatás lehetősége fennáll, ezért az INR (International Normalised Ratio) érték gyakoribb monitorozása szükséges abban az esetben, ha a beteg orális antikoagulánsokkal történő kezelése mellett döntenek. · Egyidejű alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz elleni védőoltás: halálos generalizált vakcina-betegség kockázata (lásd 4.3 pont). · Egyidejű alkalmazás nem ajánlott: Élő attenuált vakcinák: (a sárgaláz elleni védőoltás esetében lásd ’egyidejű alkalmazás ellenjavallt’ részt): potenciálisan halálos generalizált vakcina-betegség kockázata, ami potenciálisan halálos. Ez a kockázat emelkedik azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük miatt immunszupprimáltak. Ha létezik, javasolt inaktivált védőoltás használata (poliomielitisz)(lásd 4.4 pont). Fenitoin: nő a görcsrohamok exacerbációjának a kockázata, mivel a citotoxikus gyógyszer miatt a fenitoin bélrendszeri felszívódása csökken. A fenitoin szedés által fokozott májmetabolizmus miatt nagyobb annak a kockázata, hogy a citotoxikus gyógyszer hatékonysága csökken. · Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni: Ciklosporin, takrolimusz: limfoproliferáció kockázatával járó nagymértékű immunszuppresszió. Vinka-alkaloidokkal kapcsolatos specifikus kölcsönhatások · Egyidejű alkalmazás nem javasolt: Itrakonazol: a vinka-alkaloidok neurotoxicitása fokozott minthogy metabolizmusuk a májban csökken. · Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni: Mitomicin C: a bronchospazmus és dyspnoe kockázata fokozott, néhány esetben interstitialis pneumonitist figyeltek meg. · Mivel a vinka-alkaloidok a P-glikoprotein szubsztrátjaként ismertek, specifikus vizsgálatok hiányában óvatossággal kell eljárni, ha a Navelbine-t ennek a membrántranszporternek erős modulátoraival kombinálják. Vinorelbinre specifikus kölcsönhatások · A Navelbine és ismert csontvelő toxicitással rendelkező gyógyszerek kombinációja a myelosuppresszív mellékhatások fellángolását okozhatja. · Minthogy a vinorelbin metabolizmusában főként a CYP 3A4 enzim vesz részt, ezért ennek az izoenzimnek erős inhibitoraival (pl. ketokonazollal, itrakonazollal) való kombinációja emelheti a vinorelbin vérszintjét, míg ennek az izoenzimnek erős induktoraival (pl. rifampicinnel, fenitoinnal) való kombinációja csökkentheti a vinorelbin vérszintjét. · Nincs kölcsönös farmakokinetikai kölcsönhatás a ciszplatin és a Navelbine több kezelési cikluson át történő kombinálása esetén. A Navelbine adását kísérő granulocitopénia azonban ciszplatinnal való kombináció esetén gyakrabban fordul elő, mint Navelbine monoterápia esetén. Amikor egy fázis I klinikai vizsgálatban az intravénás vinorelbin mellett lapatinibet adtak, felvetődött, hogy a 3-s vagy 4-s fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága emelkedik. Ebben a vizsgálatban a 3 hetes ciklusok 1. és 8. napján az intravénásan adott vinorelbin ajánlott adagja 22,5 mg/ m² volt, amikor napi 1000 mg lapatinibbel kombinálták. Ezt a típusú gyógyszer kombinációt körültekintően kell alkalmazni.

Különleges figyelmeztetések A Navelbine kizárólag kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adagolható. Minthogy a Navelbine alkalmazásakor a vérképzőrendszeri mellékhatások jelentkezése a legvalószínűbb, szoros hematológiai monitorozást kell végezni a kezelés folyamán (minden új adag beadása napján hemoglobin szint, leukocyta, neutrophil- és thrombocytaszám meghatározása szükséges). A dózislimitáló mellékhatás a neutropenia. Ez a hatás nem kumulálódik, a mélypontját a gyógyszer beadása utáni 7. és 14. nap közt éri el, és gyors (5-7 napon belüli) rendeződést mutat. Ha a neutrophil szám 1500/mm³ alatt és/vagy a thrombocyta szám 100000/mm³ alatt van, a kezelést a vérkép normalizálódásáig el kell halasztani. Ha a betegnél fertőzésre utaló jelek és tünetek lépnek fel, azonnali vizsgálatok szükségesek. Alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések Különleges figyelem szükséges akkor, ha a készítményt olyan betegnek rendelik, akinek kórelőzményében ischaemiás szívbetegség szerepel (lásd 4.8 pont). A Navelbine farmakokinetikáját a mérsékelt vagy súlyos májkárosodás nem befolyásolja. Az ebben a speciális betegcsoportban alkalmazandó adagolás-módosításra vonatkozó előírást lásd a 4.2 pontban. Mivel a gyógyszer a vesén át csak kismértékben választódik ki, károsodott veseműködésű betegeknél a Navelbine adagjának csökkentése farmakokinetikai szempontból nem indokolt(lásd 4.2 és 5.2 pontok). A Navelbine-t nem szabad sugárkezeléssel együtt alkalmazni, ha a kezelési terület a májat is magába foglalja. A készítmény mellett a sárgaláz elleni vakcina adása specifikusan ellenjavallt, illetve egyéb, élő attenuált vakcinák alkalmazása sem ajánlott. Óvatosság szükséges, ha a Navelbine-t a CYP3A4 enzim erős inhibítoraival vagy induktoraival kombinációban alkalmazzák (lásd 4.5 pont: Vinorelbinre specifikus kölcsönhatások). A fenitoinnal (hasonlóan az összes többi citotoxikus szerhez) és az itrakonazollal (hasonlóan az összes vinka alkaloidhoz) való kombinációja nem javasolt. A gyógyszer szembe jutását feltétlenül el kell kerülni: súlyos irritáció, sőt a szaruhártya kifekélyesedésének veszélye is fennáll, ha a gyógyszer nyomás alatti porlasztás során a szembe kerül. A szerrel történő bármilyen kontaktus esetén a szemet azonnal fiziológiás (0,9%) sóoldattal ki kell mosni. Japán betegeknél gyakrabban számoltak be intersticiális tüdőbetegségről. Ennél a specifikus populációnál fokozott odafigyelésre van szükség.

Terhesség A vinorelbin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatkísérletek során embriotoxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gyógyszerkészítmény farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális/magzati károsodás lehetősége. A Navelbine alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha az egyedi esetben várt előny egyértelműen meghaladja a potenciális kockázatokat. Ha a kezelés során terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető kockázatokról és gondosan ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a genetikai tanácsadás lehetőségét. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül. Szoptatás Nem ismert, hogy emberben a vinorelbin kiválasztódik-e az anyatejbe.A vinorelbin anyatejjel való kiválasztását állatkísérletekben nem vizsgálták. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, a szoptatást a Navelbine kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Termékenység A Navelbine-nel kezelt férfiak számára tanácsolni kell, hogy a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül kerüljék a gyermek nemzést. A kezelés előtt javasolni kell a sperma konzerválását a vinorelbin kezelés következményeként esetleg kialakuló irreverzibilis infertilitás miatt.

Tünetek A Navelbine-nel való túladagolás csontvelő hipoplasiát okozhat, amihez néha fertőzés, láz, paralitikus ileus társulnak. Sürgősségi ellátás Általános szupportív kezelés( vértranszfúziót, növekedési faktorok adását és széles spektrumú antibiotikummal történő kezelést is beleértve) amikor azt az orvos szükségesnek ítéli. . Antidotum A Navelbine túladagolás esetére nincs ismert antidotum.

Farmakoterápiás csoport: vinka-alkaloidok és analógjai, ATC kód: L01C A04 A Navelbine a vinka-alkaloidok családjába tartozó daganatellenes szer, de az összes többi vinka-alkaloidtól eltérően a vinorelbin katarantin felét szerkezetileg módosították. Molekuláris szinten a sejt mikrotubuláris apparátusában lévő tubulin dinamikus egyensúlyára hat. Gátolja a tubulin polimerizációját. Elsősorban a mitotikus mikrotubulusokhoz kötődik, az axonális mikrotubulusokra csak nagy koncentrációban hat. A tubulin spiralizációját kevésbé indukálja, mint a vinkrisztin. A Navelbine a G2-M fázisban gátolja a mitózist, sejthalált okozva az interfázisban vagy az azt követő mitózis során. A Navelbine biztonságosságát és hatékonyságát gyermekekben nem állapították meg. Két olyan, egykarú vizsgálatra került sor, amibe 33 és 46, rekurrens szolid tumorban (rabdomioszarkóma, egyéb lágyszöveti szarkóma, Ewing szarkóma, liposzarkóma, synovialis szarkóma, fibroszarkóma, központi idegrendszeri daganatok, oszteoszarkóma, neuroblasztóma) szenvedő gyermeket vontak be és 30-33,75 mg/m² adagok mellett akár 3 hetes periódusokban a kezelés 1. és 8. napján adva, akár 8 hétig tartó kezelés esetén 6 héten keresztül hetente alkalmazva nem észleltek említésre méltó klinikai hatást. A toxicitás a felnőtt betegeknél jelentetthez hasonló volt (lásd 4.2 pont).

A vinorelbin farmakokinetikai paramétereit a vérben értékelték. · Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat nagy, átlagosan 21,2 l/kg (tartomány: 7,5 - 39,7 l/kg), ami nagyfokú szöveti megoszlásra utal. A plazmafehérjékhez való kötődése gyenge (13,5%). A vinorelbin erősen kötődik a vérsejtekhez, különösen a thrombocytákhoz (78%). A tüdő műtéti biopsziás anyag vizsgálata alapján a vinorelbin felvétele a tüdőszövetbe szignifikáns mértékű, a szöveti koncentráció eléri a szérum koncentrációjának a 300-szorosát. A vinorelbint nem mutatták ki a központi idegrendszerben. · Biotranszformáció A vinorelbin minden metabolitja a citokróm P450 enzimrendszer CYP 3A4 izoform enzimenkeresztül képződik, kivéve a 4-O-deacetil-vinorelbint, amely valószínűleg karboxilészterázok révén képződik. Ezen 4-O-deacetil-vinorelbina vérben a fő és egyetlen aktív metabolit (nem találtak sem szulfo- sem glükurono-konjugátumokat). · Elimináció A vinorelbin átlagos terminális fél-életideje körülbelül 40 óra. A vérben a clereance érték magas, a máj vérátáramlásához közeli és 0,72 l/óra/kg (tartomány: 0,32 – 1,26 l/óra/kg). A vesén át történő kiválasztás alacsony (az intravénásan beadott dózis <20%-a) és főként az anyavegyületből áll. Az epével történő kiválasztás a fő eliminációs út mind a metabolitok, mind a változatlan vinorelbin számára; az utóbbi a fő visszanyert vegyület. · Speciális betegcsoportok Vese- és májkárosodás A veseműködési zavar vinorelbin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal csökkent veseműködés esetén - az alacsony mértékű renalis kiválasztás miatt - a vinorelbin dózisának csökkentése nemszükséges. Egy korai vizsgálat számol be a májkárosodás vinorelbin farmakokinetikájára tett hatásáról. Ezt a vizsgálatot emlőkarcinóma okozta májáttéttel bíró betegeken végezték, és arra a következtetésre jutottak, hogy a vinorelbin átlagos clearance-ében csak akkor volt változás, ha a máj több mint 75%-a érintett volt. Egy fázis I. farmakokinetikai dóziskereső vizsgálatot végeztek májműködési zavarban szenvedő daganatos betegekben. 6 közepes diszfunkciójú beteget (bilirubin < 2x NFH (normálérték felső határa) és transzamináz < 5x NFH) 25 mg/m² maximális dózissal, és 8 súlyos diszfunkciójú beteget (bilirubin >2x NFH és/vagy transzamináz > 5x NFH) 20 mg/m² maximális dózissal kezeltek. Ezen két betegcsoportban az átlagos teljes clearance hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez. Tehát a vinorelbin farmakokinetikája a közepes és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem módosul. Mindazonáltal óvatossági intézkedésként súlyos májkárosodás esetén javasolt a dózis 20 mg/m²-re való csökkentése, valamint a hematológiai paraméterek szoros monitorozása (lásd 4.4 és 5.2 pontokat). Idős betegek Egy NSCLC-ben szenvedő idős betegek (³ 70 év) körében végzett, a vinorelbin alkalmazásával kapcsolatos vizsgálat azt mutatta ki, hogy a vinorelbin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Minthogy az idős betegek gyakran legyengültek, óvatosság szükséges a Navelbine adagjának emelésekor (lásd 4.2 pont). · Farmakokinetika /farmakodinámia közötti kapcsolatok Szoros összefüggést mutattak ki a vérben az expozíció és a leukocita , vagy a polimorfonukleáris sejtek számának a csökkenése között.