AzAzithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz az alább felsorolt fertőzések kezelésére javasolt intravénás kezelést igénylő felnőttek esetében, amennyiben azokat az azitromicinre érzékeny kórokozók okozzák (lásd 5.1 pont): - közösségben szerzett pneumonia, beleértve a legionárius betegséget - kismedencei gyulladásos megbetegedés (PID) Megjegyzés: Súlyos tüdőgyulladás esetén, amely intenzív ápolást igényel és/vagy ha egyéb kockázati tényezők állnak fenn, kombinált kezelés (pl.: béta-laktám antibiotikumokkal) alkalmazása ajánlott. Az azitromicin önmagában nem ajánlott komplikált fertőzések, különösen azitromicin-rezisztens kórokozók okozta fertőzések kezelésére. Figyelembe kell venni a helyes antibiotikum használatra vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ellenjavallt a készítmény hatóanyagával, egyéb makrolid és ketolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

Adagolás Felnőttek Közösségben szerzett pneumonia: Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ajánlott adagja naponta egyszer 500 mg intravénásan legalább 2 napig. Az intravénás kezelés naponta egyszer 500 mg per os adagolásával folytatható a 7‑10 napos kúra befejezéséig. Kismedencei gyulladásos megbetegedés (PID): Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ajánlott adagja naponta egyszer 500 mg intravénásan 1‑2 napig. Az intravénás kezelés naponta egyszer 250 mg per os adagolásával folytatható a 7 napos kúra befejezéséig. A per os adagolásra történő átváltás idejét a beteg kezelésre adott reakciójától függően a kezelőorvos határozza meg. Időskorúak Időskorú betegeknél ugyanolyan adagolás alkalmazandó, mint a felnőtteknél. Miután az időskorú betegeknél jelen lehetnek proarrhytmiás állapotok, fokozott óvatosság ajánlott a cardialis arrhythmia és torsade de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz biztonságosságát és hatásosságát fertőzések kezelésében gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Vesekárosodás 10‑80 ml/perc GFR értékű, vesekárosodott betegek esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Károsodott májfunkciójú betegek esetén lásd a 4.4 és 5.2 pontot. Az alkalmazás módja Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt feloldás és hígítás után kizárólag intravénás infúzióként lehet alkalmazni. Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz nem adható intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában (lásd 4.4 pont)! Az azitromicin oldatos infúzió koncentrációja 1 mg/ml, az alkalmazás ideje pedig 3 óra kell hogy legyen. Az intravénás alkalmazásra szánt oldatot az alábbiak szerint kell elkészíteni: A por feloldása Az 500 mg azitromicint tartalmazó injekciós üveghez 4,8 ml injekcióhoz való vizet kell adni, és a gyógyszer teljes feloldódásáig kell rázogatni az injekciós üveget. Ajánlott 5 ml-es injekciós fecskendőt használni, amellyel a 4,8 ml injekcióhoz való víz mennyisége pontosan kimérhető. Az így elkészített oldat ml-enként 100 mg azitromicint tartalmaz. Ezt az oldatot felhasználás előtt vizuálisan ellenőrizni kell. Ha szemmel látható szilárd részecskéket tartalmaz, meg kell semmisíteni. Az oldatot felhasználás előtt az alábbi módon tovább hígítjuk: Az elkészült infúziós oldat hígítása és beadása A 100 mg/ml-es azitromicin oldat 5 ml-ét az alábbi oldatok valamelyikével kell a megfelelő térfogatra (500 ml) hígítani. Oldószerek: - 0,9%-os nátrium-klorid oldat - 0,45%-os nátrium-klorid oldat - 5%-os dextróz oldat - Ringer-laktát oldat - 5%-os dextróz oldat Ringer-laktát oldatban - 5%-os dextróz oldat 0,3%-os nátrium-klorid oldatban - 5%-os dextróz oldat 0,45%-os nátrium-klorid oldatban

Az infúziós oldat végső koncentrációja (mg/ml)	Oldószer mennyisége (ml)
1,0 mg/ml	500 ml

Az infúziós oldat végső koncentrációja 1,0 mg/ml. Az alkalmazás ideje Az azitromicin 500 mg-os adagját legalább 180 perces infúzió formájában kell beadni.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10 000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Amikor a közösségben szerzett tüdőgyulladás kezelésére intravénásan vagy per os alkalmaztak azitromicint, a leggyakrabban jelentetett nemkívánatos hatás a hasmenés/laza széklet, émelygés, hasfájás és hányinger volt. Az azitromicin intravénás alkalmazásával kapcsolatosan az infúzió beadási helyén lokális gyulladásról / fájdalomról számoltak be. Amikor a kismedencei gyulladásos betegségének kezelésére intravénásan vagy per os alkalmaztak azitromicint, a leggyakrabban jelentetett nemkívánatos hatás a hasmenés, émelygés, hasi fájdalom, étvágytalanság, bőrkiütés, viszketés és hüvelyi fertőzések volt. Azitromicin és metronidazol együttes alkalmazását vizsgáló vizsgálatokban viszonylag magasabb gyakorisággal jelentették a következő mellékhatásokat: hányinger, hasi fájdalom, hányás, az infúzió beadási helyén jelentkező reakció, stomatitis, szédülés és dyspnoe. 1. táblázat Az azitromicinnel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak.

MEDRA szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 to < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1,000 to < 1/100)	Ritka (≥ 1/10,000 to < 1/1,000)	Nagyon ritka (< 1/10,000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések			candidiasis, hüvelyi fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, szájüregi candidiasis			pseudo-membranosus colitis (lásd 4.4 pont)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			leukopenia, neutropenia, eosinophilia			thrombocytopenia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			angiooedema, túlérzékenység			Súlyos (egyes esetekben halálos kimenetelű) anafilaxiás reakció (például anafilaxiás sokk) (lásd 4.4 pont)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			étvágytalanság
Pszichiátriai kórképek			idegesség, álmatlanság	izgatottság		agresszivitás, szorongás, delírium, hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás	szédülés, somnolentia, dysgeusia, paraesthesia			syncope, konvulzió, hypaesthesia, pszicho-motoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont)
Szem-betegségek és szemészeti tünetek			látás romlása
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			fülbetegségek, vertigo			halláskároso­dás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust is
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			palpitatio			torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT‑szakasz megnyúlása az EKG‑n (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek			hőhullám			hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			dyspnoe, epistaxis
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	hasmenés	hányás, hasi fájdalom, hányinger	székrekedés, flatulencia, dyspepsia, gastritis, dysphagia, hasi feszülés, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás, laza széklet			pancreatitis, a nyelv elszíneződése
Máj- és epebetegségek illetve tünetek				kóros májfunkció, sárgaság, cholestasis		máj-elégtelenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet), hepatitis, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, száraz bőr, hyperhydrosis	fény-érzékenységi reakció, Akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP)	eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) §	Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyaki fájdalom			arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			dysuria, vesefájdalom			interstitialis nephritis,akut vese-elégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			metrorrhagia, a here rendellenessége
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		csökkent lymphocyta-szám, emelkedett, eosinophilszám, a vér bikarbonát-szintjének csökkenése, megnövekedett bazophilszám, megnövekedett monocitaszám, megnövekedett neutrophilszám	emelkedett aszpartát- aminotranszferáz szint (GOT), emelkedett alanin-aminotranszferáz szint (GPT), emelkedett bilirubinszint, emelkedett karbanidszint, emelkedett kreatininszint, kóros káliumszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett kloridszint, emelkedett glükózszint, magas thrombocytaszám, csökkent hematokrit, emelkedett bikarbonátszint, kóros nátriumszint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			műtét utáni komplikációk

§ A mellékhatás gyakorisága a “3-as szabály” alkalamazásával lett becsülve. 2. Táblázat A Mycobacterium Avium komplex profilaxissal vagy kezeléssel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek:

MEDRA Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 to < 1/10)	Ritka (≥ 1/10,000 to < 1/1,000)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia	hypaesthesia
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		látásromlás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		süketség	halláskárosodás, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			palpitatio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort érzés, laza széklet
Máj- és epebetegségek illetve tünetek			hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés, pruritus	Stevens-Johnson szindróma, fényérzékenységi reakció
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság	asthenia, rossz közérzet

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Antacidumok/gyomorsav szekréciót gátló szerek Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot nem szabad egyidejűleg ásványi antacidumokkal szedni, mivel egy vizsgálatban az azitromicin plazmában mért csúcskoncentrációja körülbelül 24%-kal lecsökkent. Ezért az azitromicin alkalmazása előtt vagy után 2-3 órával kell ezeket bevenni. Ugyanakkor a felszívódás mértéke (paraméter: AUC) nem csökkent. Mivel a cimetidin nem befolyásolta az azitromicin reszorpciójának sebességét vagy mértékét, ezért az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátummal egyidejűleg alkalmazható. Cetirizin Egészséges önkénteseknél az azitromicin 5 napon keresztül történő alkalmazásakor egyensúlyi állapotban 20 mg cetirizin adása nem okozott farmakokinetikai kölcsönhatást és a QT-szakasz kifejezett változását. Ergot alkaloidok Bár nem állnak rendelkezésre megfigyelések, azonban nem zárható ki az érösszehúzó hatás és a keringés károsodásának lehetősége, főként a kéz és a láb ujjaiban az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátum és a dihidroergotamin vagy nem-hidrált ergot alkaloidok együttes alkalmazása során. Ezért óvintézkedésként kerülni kell ezek együttes alkalmazását (lásd 4.4 pont). Antivirális szerek A vírusellenes gyógyszerekkel való interakciókról rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy ajánlást lehessen tenni az adagolásra vonatkozóan. A felsorolt hatóanyagokat vizsgálták: - Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin többszöri adagolása csekély hatással volt a zidovudin, illetve glükuronid metabolitjának plazma farmakokinetikájára vagy a vizeletben történő kiválasztására. Azonban az azitromicin alkalmazása a perifériás keringésben lévő mononuclearis sejtekben megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációit. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott, de a betegek számára hasznos lehet. - Didanozin Úgy tűnik, a placebóhoz képest naponta 1200 mg-os azitromicin és naponta 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6, HIV pozitív személynél nem befolyásolta a didanozin farmakokinetikáját. Rifabutin Az azitromicin és a rifabutin egyidejű alkalmazása egyik gyógyszer szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicinnel és rifabutinnal kezelt betegeknél neutropeniát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Digoxin és kolchicin (P-gp szubsztrátok) Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért, amen­nyiben azitromicint és P-glikoprotein-szubsztrátot, mint pl. digoxint egyidejűleg kell adagol­ni, a szubsztrát emelkedett szérum-koncentrációjának lehetőségével számolni kell. Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxinszintjének követésére. Az azitromicin és a máj citokróm P450-es enzimrendszere között nincs jeletős interakció. Az eritromicinnél és egyéb makrolidoknál észlelt farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem valószínű. A máj citokróm P450-es enzimrendszerének a citokróm-metabolit komplex miatti indukciója vagy inaktivációja nem fordult elő. A felsorolt, citokróm P450-es enzimrendszeren keresztül metabolizálódó hatóanyagok nem mutattak jelentős interakciót azitromicinnel klinikai vizsgálatokban: atorvasztatin, karbamazepin, efavirenz, flukonazol, indinavir, metilprednizolon, midazolam, szildenafil, triazolám, trimethoprim/szulfametoxazol. Azonban, óvatosság szükséges ezen hatóanyagok és az azitromicin együttes alkalmazásakor. Atorvasztatin A naponta 10 mg atorvasztatin és 500 mg azitromicin együttes alkalmazása nem változtatta meg az atorvasztatin plazmakoncentrációit (egy HMG-CoA-reduktáz gátlást vizsgáló teszt eredménye alapján). A forgalomba hozatalt követően rabdomiolízis előfordulásáról számoltak be azitromicint és sztati­nokat együtt szedő betegeknél. Teofillin A farmakokinetikai és a klinikai vizsgálatok sem mutattak ki interakciót az azitromicin és a teofillin között. Azonban, mivel leírtak a teofillin és egyes makrolid antibiotikumok között interakciókat, ezért a betegeknél figyelni kell az azitromicin és a teofillin-származékok egyidejű alkalmazásakor a megnövekedett teofillinszint tüneteit. Antikoagulánsok Egy farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg az egészséges önkénteseknek adott egyszeri 15 mg-os warfarin antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek bejelentések arról, hogy az azitromicin és a kumarin típusú orális antikoagulánsok együttes adását követően fokozódik az antikoaguláns hatás. Bár nem állapítottak meg ok-okozati kapcsolatot, mérlegelni kell a protrombin idő ellenőrzésének a gyakoriságát. Ciklosporin Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, ahol 3 napon át 500 mg/nap per os azitromicint, majd egyszeri 10 mg/ttkg per os ciklosporint alkalmaztak, a ciklosporin C_max és AUC_0-5 értékei jelentősen megnőttek. Éppen ezért fokozott óvatosságra van szükség mielőtt a két gyógyszer együtt alkalmazzák. Amennyiben a két gyógyszer együttes alkalmazására szükség van, a ciklosporin vérszintjét monitorozni kell és annak megfelelően módosítani az adagoláson. Terfenadin A farmakokinetikai vizsgálatokban nem jelentettek az azitromicin és a terfenadin közti kölcsönhatásokat. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e. Óvatosság szükséges azitromicin és terfenadin egyidejű alkalmazásakor. Egyéb antibiotikumok Figyelembe kell venni az azitromicin és makrolid antibiotikumok (például eritromicin), valamint a linkomicin és klindamicin közötti párhuzamos rezisztencia fennállásának lehetőségét. Ennélfogva, nem javasolt ezen csoportba tartozó hatóanyagok együttes alkalmazása. QT-szakasz megnyúlását okozó szerek Az azitromicin nem alkalmazható együtt a QT-szakasz megnyúlását okozó szerekkel (lásd 4.4 pont). Nelfinavir 1200 mg azitromicin és nelfinavir egyensúlyi (steady state) dózisának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani.

Májkárosodás Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek fokozott óvatossággal kell adni, mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a hepatobiliaris keresztül történik. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak májműködési zavarról, hepatitisről, cholestaticus sárgaságról, és néhány esetben halálos kimenetelű májnecrosisról és májelégtelenségről (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más májkárosító hatású gyógyszert is szedett. Haladéktalanul májfunkciós teszteket/vizsgálatokat kell végezni májműködési zavarra utaló jelek és tünetek megjelenésekor, például hirtelen kialakuló gyengeség esetén, mely sárgasággal, sötét vizelettel, fokozott vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával jár. Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni. Újszülöttkori hypertrophiás pylorus stenosis (IHPS) Azitromicin alkalmazását követően újszülöttkori hypertrophiás pylorus stenosis (Infantile hypertrophic pyloric stenosis, IHPS) eseteit jelentették újszülötteknél (kezelés a születés utáni első 42 napban). A szülőknek és az ápolószemélyzetnek értesítenie kell az orvost, amennyiben hányás vagy érzékenység lép fel etetés közben. Clostridium difficile-hez társuló hasmenés Clostridium difficile-hez társuló hasmenésről (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak. A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, mely a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxinokat termel, amelyek szerepet játszanak a CDAD kialakulásában. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel az ezek által okozott fertőzések rezisztensek lehetnek az antimikrobiális kezeléssel szemben és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibioti­kum-kezelést követően hasmenés lép fel. Az orvosi anamnézist gondosan kell felvenni, mivel CDAD-ről az antibiotikum-kezelést követő 2 hónapon túl is beszámoltak. Pseudomembranosus colitis Pseudomembranosus colitisről számoltak be makrolid antibiotikumok alkalmazásával kapcsolatban, ezért a diagnózisát figyelembe kell venni az azitromicin-kezelés kezdetekor vagy a kezelés befejezését követő 3 hétben jelenkező hasmenés esetén. Az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátum okozta pseudomembranosus colitisben az antiperisztaltikus szerek nem alkalmazhatóak. Felülfertőződések A betegeket figyelni kell a nem-érzékeny kórokozók, beleértve a gombákat is, okozta felülfertőződések tüneteivel kapcsolatban. A felülfertőződés miatt szükség lehet az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátum terápiájának felfüggesztésére és megfelelő intézkedések bevezetésére. Keresztrezisztencia Mivel az eritromicin-rezisztens gram-pozitív törzsek és a methicillin-rezisztens staphylococcusok legtöbb törzse között keresztrezisztencia alakul ki, ilyen esetekben az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátum nem alkalmazható. Figyelembe kell venni az azitromicin és egyéb antibiotikumok esetén fennálló helyi rezisztenciát. Vesekárosodás Az általában alkalmazott intravénás azitromicin adagok biztonságosságával kapcsolatban 10 ml/perc alatti GFR értéket mutató, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre információ. Ami ezidáig kiderült, hogy 10‑80 ml/perc GFR értéket mutató vesekárosodott betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. Hosszútávú alkalmazás A fent említett terápiás javallatokban nincs tapasztalat az azitromicin biztonságosságával és hatékonyságával kapcsolatban hosszútávú alkalmazás esetén. Gyorsan visszatérő fertőzések esetén más antibiotikum alkalmazása megfontolandó. Pharyngitis/tonsillitis Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis vagy tonsillitisben nem választandó szer az azitromicin. Ilyen esetekben, illetve az akut reumás láz megelőzésére a penicillin a választandó szer. Sinusitis A sinusitis kezelésére az azitromicin nem gyakran választandó szer. Akut otitis media Az akut otitis media kezelésére az azitromicin nem gyakran választandó szer. Fertőzött égési sebek A fertőzött égési sebek kezelésére az azitromicin nem javallott. Szexuális úton terjedő betegségek A szexuális úton terjedő betegségek esetén ki kell zárni az egyidejű T. pallidum fertőzést. Neurológiai és pszichiátriai betegségek Neurológiai és pszichiátriai betegségben szenvedő betegek esetén az azitromicint óvatossággal kell alkalmazni. Allergiás reakciók Azitromicin alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciókról (ritkán halálos kimenetelű), például angioneurotikus ödéma vagy anafilaxia, bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók előfordulásáról. Az azitromicin szedésével kapcsolatos reakciók közül néhány visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Ergot alkaloidok és az azitromicin Ergot származékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergot alkaloidok és az azitromicin közötti kölcsönhatás lehetősége. Mindazonáltal az ergotizmus elméleti lehetősége miatt az azitromicin nem adható együtt ergot származékokkal (lásd 4.5 pont). A QT-szakasz hosszának megnyúlása A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának megnyúlását észlelték egyéb makrolidoknál, beleértve az azitromicint is, történő kezelés során, mely cardialis arrhythmiák és a torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Az azitromicin kockázat-haszon elemzésében figyelembe kell venni a QT-szakasz meghosszabbodásának kockázatát bizonyos kockázati csoportok esetében, mivel szívmegálláshoz vezethet (amely egyes esetekben halálos kimenetelű is lehet). A kockázati csoportok: · a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén. · jelenlegi kezelés együttes alkalmazása olyan gyógyszerrel, melyről ismert, hogy a QT szakasz megnyúlását okozza: IA osztályú (kinidin és proka­inamid), III osztályú (dofetilid, amiodaron és szotalol) antiarrhytmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal (lásd 4.5 pont), antipszichotikumokkal, mint a pimozid, antidepres­szánsokkal, mint a citaloprám, és fluorokinolinokkal, mint a moxifloxacin és a levo­floxacin. · elektrolitzavar, elsősorban hypokalaemia és hypomagnesemia esetén. · klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhytmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén. · proarrythmiás állapotban lévő nők és idős betegek esetén. Mivel az intravénásan alkalmazott 500 mg, 1 órán át alkalmazott azitromicin átlagos c_max értéke magasabb, mint az 1500 mg per os alkalmazott azitromicin átlagos c_max értéke, ezért lehetséges, hogy a QTc nagyobb mértékben meghosszabbodhat az 1 órán át, intravénásan alkalmazott 500 mg azitromicin esetén. Myasthenia gravis A myastheina gravis tüneteinek exacerbációját, ill. myasthenia szindrómás rohamot írtak le olyan betegeknél, akik azitromicin terápiában részesültek (lásd 4.8 pont). Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot a leírt módon történő feloldás és hígítás után intravénás infúzióként kell alkalmazni és legalább 180 perc alatt kell beadni. Intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában nem szabad beadni. Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 4,6 mmol (105,5 mg) nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

Termékenység Termékenységre vonatkozó patkányokkal végzett vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Emberben ennek relevanciája ismeretlen. Terhesség Terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 esetben) nem utalt az azitromicin feto- vagy neonatális toxicitására. Valószínűleg ezekben az esetekben az azitromicin per os került alkalmazásra, így nem tudni, hogy mennyire reprezentatívak az intravénásan alkalmazott azitromicin esetében. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de nem figyeltek meg teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított, ezért az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot csak akkor szabad alkalmazni terhességben, ha az előny meghaladja a kockázatot. Szoptatás Az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. Mivel egyetlen vizsgálatot sem végeztek azzal kapcsolatban, hogy az azitromicin káros hatással van-e a szoptatott csecsemőre, ezért az Azithromycin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátum nem alkalmazható szoptatás alatt. A szoptatott csecsemőben érzékenység, a bélflóra irritációja és gombás kolonizáció léphet fel. A kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 2 napig az anyatej lefejése és megsemmisítése ajánlott. Ezután folytatható a szoptatás.

Az ajánlottnál nagyobb adagok mellett jelentkező tünetek hasonlóak voltak a rendes adagok mellett kialakuló mellékhatásokhoz. Tünetek A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei a reverzíbilis hallásvesztés, erős hányinger, hányás és hasmenés. Kezelés Túladagolás esetén általános tüneti és szupportív kezelés ajánlott.

Farmakoterápiás csoport: antibakteriális szerek szisztémás használatra, makrolidok ATC kód: J01FA10 Hatásmechanizmus Az azitromicin hatásmechanizmusa a baktériumok fehérjeszintézisének gátlásán alapszik, a riboszómák 50S alegységéhez kötődik, így bakteriosztatikus hatást fejt ki. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A hatékonyság alapvetően az AUC (a görbe alatti terület) és a patogén minimális gátló koncentrációja (MIC) arányától függ. Rezisztencia mechanizmusok Az azitromicinnel szembeni rezisztencia a következő mechanizmusokon alapulhat: - efflux: a rezisztenciát a citoplazmatikus membránban az efflux pumpák számának növekedése válthatja ki, bár ez csak a 14 és 15 tagú makrolidokra vonatkozik (M fenotípus). - a célszerkezet megváltozása: a riboszómális kötőhelyhez való affinitást csökkenti a 23-rRNS metilezése, ami makrolidokkal (M), linkózamidokkal (L) és B csoport szteptograminokkal (SB) (MLSB fenotípus) szembeni rezisztenciához vezet. - a makrolidok enzimatikus inaktiválása csak másodlagos klinikai jelentősséggel bír. Az M fenotípus esetében teljes keresztrezisztencia alakul ki az azitromicin és klaritromicin, eritromicin vagy roxitromicin között. Az MLSB fenotípus esetén keresztrezisztencia is fennáll az azitromicin és a klindamicin vagy sztreptogramin B között. Részleges keresztrezisztencia alakul ki a 16-tagú makrolid spiramicinnel. Határértékek: Az azitromicint a szokásos hígítási sorozat alkalmazásával tesztelik. Az érzékeny és rezisztens baktériumok esetében a következő minimális gátló koncentrációkat határozták meg:
3. táblázat EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) határértékek:

Patogén	Érzékeny	Rezisztens
Staphylococcus spp. 1	≤1 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus spp. (A,B,C,G csoport) 1	≤0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae 1	≤0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Haemophilus influenzae 1	≤0,12 mg/l	>4 mg/l
Moraxella catarrhalis 1	≤0,5 mg/l	>0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae 2	≤0,25 mg/l	>0,5 mg/l

¹ Az eritromicint alkalmazták a felsorolt baktériumokkal szembeni érzékenység meghatározására. ² A határértékek alapja az egyszeri 2 g-os adag monoterápiában. A szerzett rezisztencia gyakorisága Németországban Az egyes fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia földrajzilag és időben egyaránt változhat. A rezisztenciára vonatkozóan helyi adatok ismerete kívánatos, különösen a súlyos fertőzések kezelése esetén. Amennyiben az azitromicin hatékonyságát a helyi rezisztencia miatt megkérdőjelezik, a szakértőktől kell tanácsot kérni. Különösen súlyos fertőzések vagy a terápia sikertelensége esetén kívánatos egy mikrobiológiai diagnózis felállítása a kórokozó kimutatásával és érzékenységének meghatározásával. 4. táblázat A szerzett rezisztencia gyakorisága Németországban az elmúlt 5 évben a nemzeti rezisztencia megfigyelések és tanulmányok alapján (2017. január):

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Mycobacterium avium 1

Streptococcus pyogenes

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Haemophilus influenza 2 Legionella pneumophila 1

Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydia trachomatis 1 Chlamydophila neumoniae 1 Mycoplasma pneumoniae 1

Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus (methicillin-érzékeny) Staphylococcus aureus (methicillin-rezisztens) 3 Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae 4

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa

¹ A táblázat közzétételekor nem állnak rendelkezésre aktuális adatok. Az érzékenységet az irodalom, a standard munkák és kezelési ajánlások alapján kerül feltételezésre. ² A legtöbb izolátum természetes érzékenysége a közepes tartományban van. ³ A rezisztencia aránya legalább egy régióban meghaladja az 50%-ot. ⁴ Az invazív betegségek izolátumainak rezisztenciaszintje 10% alatt van.

Felszívódás Szájon át történő adagolás esetén a plazma csúcskoncentráció 2-3 óra elteltével érhető el, és a terminális felezési idő szorosan tükrözi a szövetek eliminációs félidejét, amely 2-4 nap. Idős (65 év feletti) betegekben kissé emelkedett AUC értékek figyelhetőek meg egy 5 napos kezelés után, mint a 40 év alatti betegekben. Mivel ezt a különbséget nem tekintik klinikailag relevánsnak, a dózis módosítása nem szükséges. Állatkísérletekben az azitromicin magas koncentrációját találták fagocitákban, míg a kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az aktív fagocitózis során nagyobb koncentrációk szabadulnak fel, mint a nem stimulált fagocitákban. Állatmodellekben ennek eredményeként az azitromicin magas koncentrációban jutott a fertőzés helyére. Nemlinearitás A vizsgálati adatok arra utalnak, hogy az azitromicin farmakokinetikája a terápiás tartományban nem lineáris. Eloszlás Az azitromicin koncentrációja a szövetekben akár 50-szer is magasabb lehet, mint a plazmában, ami egyértelműen jelzi a magas szöveti affinitást. A célszövetekben, például a tüdőben, a mandulában és a prosztatában az azitromicin koncentrációja meghaladja a várható kórokozók MIC₉₀ szintjét egyszeri 500 mg-os adag után. Az azitromicin szérumfehérjékhez való kötődése a koncentrációtól függ, értéke 0,5 mikrogramm/milliliter azitromicin szérumkoncentráció esetén 12%, míg 0,05 mikrogramm/milliliter azitromicin szérumkoncentráció esetén 52%. A megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vss) 31,1 l/kg. Elimináció Egy 12 önkéntessel végzett, többszörös adagolású vizsgálatban, amelyben 500 mg adagot (koncentráció: 1 mg/ml) alkalmaztak intravénásan 5 napon át, az beadott azitromicin kiválasztódott mennyisége 24 óra után 11 % volt az első adag után, 14% az ötödik adag után. Ezek az értékek magasabbak, mint az azitromicin szájon át történő alkalmazása esetén (ekkor 6% ürül változatlan formában a vizelettel). Az intravénásan alkalmazott azitromicin 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel 3 nap alatt, a legnagyobb része az első 24 órában ürül. Szájon át történő alkalmazás után, az azitromicin főként az epén keresztül ürül változatlan formában. Szájon át történő alkalmazás után, az azitromicin főként az epén keresztül ürül, nagyon magas koncentrációban található meg változatlan formában az epében. N- és O-demetilezésnek, dezozamin és aglikon gyűrűk hidroxilálásának, valamint a kladinóz-konjugátum hasításának eredményeként 10 féle metabolitot mutattak ki. Ezirányú vizsgálatok szerint, ezek a metabolitok nem relevánsak az azitromicin antimikrobiális aktivitása szempontjából. Farmakokinetika/farmakodinámiás összefüggések Közösségben szerzett pneumoniában szenvedő betegekben, akik naponta 1 óra időtartamon keresztül intravénásan kaptak 500 mg azitromicin infúziót 2 mg/ml koncentrációban 2-5 napon keresztül, az átlagos c_max érték 3,63 ± 1,60 mikrogramm/ml volt, az AUC₂₄ pedig 9,60 ± 4,80 mikrogramm × óra/ml. Önkéntesekben, akik 500 mg, 1 mg/ml koncentrációjú azitromicin intravénás infúziót kaptak 3 órán keresztül, az átlagos c_max érték 14 ± 0,14 mikrogramm/ml, míg az AUC₂₄ érték
8,03 ± 0,86 mikrogramm × óra/ml volt. Vesekárosodás 10-80 ml/perc GFR értékű vesekárosodott betegeknél az azitromicin farmakokinetikájában nem történt változás az azitromicin 1 g-os szájon át történő adagolását követően. 10 ml/perc GFR értékű betegekben szignifikáns különbségeket figyeltek meg a normál vesefunkciójú betegekhez képest az AUC_0-120 (8,8 mikrogramm × óra/ml ill. 11,7 µg × óra/ml), C_max (1,0 mikrogramm/ml ill. 1,6 µg/ml) és vese clearance (2,3 ml/perc/kg ill. 0,2 ml/perc/kg) értékekben. Májkárosodás Enyhe ill. közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) nincs adat a szérum farmakokinetikájának jelentős változásairól a normál májfunkciójú betegekhez képest. Ezekben a betegekben az azitromicin vizelettel való visszanyerése látszólag növekszik, valószínűleg a csökkent máj clearance kompenzálására. Biohasznosulás Szájon át történő alkalmazás után, az azitromicin a testben nagy mértékben eloszlik, az átlagos biohasznosulása körülbelül 37 %.