Az injekciós Depakine-kezelés abban az esetben indokolt, ha az adott időben a per os kezelés nem lehetséges (status epilepticus, nyelészavar). Hatékonynak bizonyult az epilepszia minden formájában, főleg a primer (idiopathiás) epilepszia generalizált formáinak monoterápiájában. Generalizált rohamok: Absence-ok; picnolepsiás absence-ok; myoclonusos rohamok (juvenilis myoclonusos generalizált epilepszia); myoclonusos astatikus rohamok (Lennox-Gastaut syndroma). Salaam-epilepszia, BNS-rohamok (West-syndroma); grand mal; grand mal + absence-ok. Fokális rohamok: Egyszerű és komplex parciális rohamok; parciális szekunder generalizálódó rohamok.

- A készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. - Akut hepatitis. - Krónikus hepatitis. - Máj- vagy hasnyálmirigy-működési zavarok. A beteg vagy a családtagja anamnézisében előforduló súlyos - elsősorban gyógyszerrel kapcsolatos -májbetegség). - Haemorrhagiás diathesis. - Hepatikus eredetű porphyria.

A kezelést lassú iv. injekcióval (3-5 perc alatt legfeljebb 5-10 mg/ttkg) kell kezdeni és a hatástól függően 1-2 mg/ttkg/óra infúzióval kell folytatni. A folyamatos vagy ismételt infúziós összadag nem haladhatja meg a napi 2500 mg-ot. A parenteralis kezelés csak addig folytatandó, amíg a beteg állapota a per os kezelést nem teszi lehetővé. Az injekciót közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. (A mellékelt oldószerben fel kell oldani a krioszikkátumot, és ki kell szívni a megfelelő dózist). Az elkészített oldatot 24 órán belül fel kell használni. A fel nem használt rész megsemmisítendő.

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek: (ld. Figyelmeztetések -Terhesség). Máj- és epebetegségek: Esetenként májműködési zavart, ritkán - akár fatális - májelégtelenséget okozhat, rendszerint a kezelés első 6 hónapjában (ld. Figyelmeztetések). Előfordult metabolikus acidózis is. Emésztőrendszeri betegségek: A kezelés kezdetén gyakoriak a gastrointestinalis panaszok: nausea, gastralgia, diarrhoea. Leírták pancreatitis eseteit is, melyek ritkán halálos kimenetelűek voltak. Hasi panasz jelentkezése esetén a szérumamiláz meghatározása indokolt. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: Nagyon ritkán hyponatremia eseteit észlelték. Idegrendszeri betegségek: confusio, néhány esetben leírtak stuport, letargiát, átmeneti comát, encephalopathiát, átmeneti és/vagy dózisfüggőposturalis tremort. E tünetek vagy izoláltan, vagy a kezelés alatt fellépő rohamok számának fokozódásával együtt jelentkeztek, és az adag csökkentésével mérséklődtek. Leggyakrabban kombinált kezeléssel (különösen fenobarbitállal együtt), vagy a valproát adagjának hirtelen emelésével mutatnak összefüggést. Leírták reverzibilis demenciával járó reverzibilis cerebralis atrophia nagyon ritka eseteit. Izolált reverzibilis parkinsonismus kialakulását is észlelték. Nem gyakran ataxia fordult elő. Nem ritkán mérsékelt hyperammonaemia alakulhat ki a májfunkciós tesztek kóros eltérései nélkül, ami általában nem befolyásolja a kezelés folytatását. Leírták hyperammonaemia és neurológiai tünetek együttes fellépését. Ezekben az esetekeben további vizsgálatokat kell végezni (ld. Figyelmeztetések - Övintézkedések). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: A vérzési idő reverzibilis megnyúlása, a fibrinogénszint csökkenése, a thrombocyta-aggregatio gátlása, gyakran thrombocytopenia, ritkábban anaemia, leukopenia, pancytopenia fordulhat elő, különösen nagy adagok mellett, a kezelés korai szakában (a nátrium-valproát gátló hatást fejt ki a vérlemezke aktiváció második fázisára). Reproduktív rendszer és emlő betegségei: Amenorrhoea és irreguláris ciklus előfordulhat. Bőr és bőralatti szövetek betegségei: Bőrpírral járó kiütések, kivételesen toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson syndroma, erythema multiforme. Átmeneti vagy dózisfüggő hajhullás jelentkezhet (göndör "új haj" kinövésével). Érrendszeri betegségek: Vasculitist jelentettek. Fül- és labirintus betegségei: Ritkán halláscsökkenést észleltek, azonban ezekben az esetekben ok-okozati összefüggés nem volt megállapítható. Vese- és húgyúti betegségek: Elvétve reverzibilis Fanconi-szindrómát jelentettek, de a mechanizmus tisztázatlan. Nagyon ritkán enurézist leírtak. Immunrendszeri betegségek: Előfordulhat túlérzékenységi reakció. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Igen ritkán perifériás oedaema fordulhat elő. A testsúly növekedhet. A testsúly fokozódása a polycystás ovárium szindróma rizikófaktora, erre fokozott figyelmet kell fordítani. Injekcióban történő beadást követő néhány percen belül hányinger, szédülés léphet fel, ami néhány percen belül megszűnik.

A nátrium-valproát hatása egyéb gyógyszerekre: Neuroleptikumok, MAO-inhibitorok, antidepresszívumokok és benzodiazepinek: A Depakine potenciálhatja egyéb pszichotrop gyógyszerek, így a neuroleptikumok, MAO-inhibitorok, antidepresszívumok és benzodiazepinek hatását. Ezért klinikai monitorozás, szükség esetén az adag módosítása javasolt. Fenobarbital: A Depakine emeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (a májban történő lebontás gátlása következtében), és ez szedatív hatáshoz vezethet, különösen gyermekekben. Ezért kombinált kezelés első 15 napjában klinikai ellenőrzés, szedatív hatás esetén az adag azonnali csökkentése, szükség esetén a fenobarbitál plazmaszintjének meghatározása ajánlott. Primidon: A Depakine emeli a primidon plazmaszintjét, ami a mellékhatások (pl. szedáció) fokozódásához vezethet; ezek a tünetek azonban a hosszútávú kezelés során megszűnnek. Fokozott klinikai ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott, különösen a kombinált kezelés kezdetén. Etoszuximid: A nátrium-valproát fokozhatja az etoszuximid szedatív hatását. Fenitoin: A Depakine növeli a fenitoin teljes plazmaszintjét. Sőt, a Depakine emeli a fenition szabad formájának mennyiségét is, ami túladagolási tüneteket okozhat (a nátrium-valproát leszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötőhelyekről, valamint gátolja annak májbeli lebontását). Ezért fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott; a fenitoin plazmaszintjének meghatározásakor a szabad formát kell figyelembe venni. Karbamazepin: Klinikai toxicitásról számoltak be nátrium-valproát és karbamezepin együttes adásakor (a nátrium-valproát fokozhatja a karbamazepin toxikus hatását). Fokozott ellenőrzés, szükség esetén az adag módosítása ajánlott. Lamotrigin: A nátrium-valproát csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és fokozhatja átlagos plazmafelezési idejét. Az adag módosítására (a lamotrigin adagjának a csökkentésére) lehet szükség. Vannak arra utaló adatok, hogy a lamotrigin és valproinsav együttes adása növelheti a bőrkiütés veszélyét. Zidovudin: A valproinsav fokozhatja a zidovudin plazmakoncentrációját, ami az utóbbi toxicitásának fokozódásához vezet. Egyéb gyógyszerek hatása a nátrium-valproátra: Az enzimindukáló hatással rendelkező antiepileptikumok (pl. fenitoin, fenobarbitál, karbamezepin) csökkentik a nátrium-valproát szérumszintjét. Kombinált kezelés esetén az adagokat a szérumszint ismeretében kell módosítani. Ugyanakkor a felbamát és nátrium-valproát kombinációjakor a nátrium-valproát szérumkoncentrációja fokozódhat. A nátrium-valproát adagját megfelelően ellenőrizni kell. A mefloquin fokozza a nátrium-valproát metabolizmusát, és görcskeltő hatással rendelkezik, ezért kombinált kezelés esetén epilepsziás rohamok jelentkezhetnek. A nátrium-valproát és az erős fehérjekötődést mutató gyógyszerek (acetilszalicilsav) együttes adásakor a szabad nátrium-valproát szintje növekedhet. A prothrombin aktivitás szoros ellenőrzésére van szükség a K-vitamin antagonista antikoagulanssal való kezelés esetén. A nátrium-valproát szérumszintje fokozódhat cimetidin vagy eritromicin együttes adásakor (a májban történő metabolizmus csökkenése következtében). A nátrium-valproát és klonazepám kombinációja az absence-rohamok gyakoriságának a növekedését (főleg gyermekkorban) és petit mal kialakulását okozhatja. Karbapenem (panipenem, meropenem, imipenem, ertapenem) és valproát együttes adásakor a valproát vérszint csökkenhet. Ezen antibiotikumok adásakor a valproát vérszint ellenőrzésére van szükség. További interakciók: A nátrium-valproát - szemben az enzimindukáló hatású antiepileptikumokkal - nem gátolja az oralis fogamzásgátlók hatékonyságát.

Figyelmeztetések Súlyos májkárosodás Kialakulás körülményei: Kivételesen ritkán beszámoltak súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű májkárosodásról. Az epilepszia terén szerzett tapasztalat arra utal, hogy a legnagyobb kockázatnak azok a politerápiával kezelt csecsemők és 3 éven aluli gyermekek vannak kitéve, akik súlyos rohamokban szenvednek, különösen agyi károsodás, mentális retardáció, congenitalis metabolikus zavar vagy degeneratív betegség fennállása esetén. A gyakoriság hároméves kortól jelentősen csökken, és az életkor növekedésével további csökkenés tapasztalható. A májkárosodás legtöbb esetben a terápia első 6 hónapjában lépett fel. Ráutaló jelek: A korai diagnózisban alapvető szerepet játszanak a klinikai tünetek. A veszélyeztetett betegeknél (lásd Kialakulás körülményei) a sárgaságot az alábbi tünetek előzhetik meg: – hirtelen fellépő nem specifikus tünetek, mint asthenia, anorexia, letargia, szédülés, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal. – epilepsziás betegeknél a rohamok visszatérése. A betegek vagy családtagjaik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fenti tüneteket azonnal jelentsék orvosuknak. Ilyenkor azonnali klinikai és májfunkciós vizsgálatra van szükség. Észlelés: A kezelés előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan ellenőrizni kell a májfunkciót. A szokásos laboratóriumi vizsgálatok közül a proteinszintézisre utalóaknak van a legnagyobb jelentősége, különösen a prothrombinszintnek. Kórosan alacsony prothrombinszint esetén, különösen, ha egyéb abnormalitások is fennállnak (a fibrinogén vagy más véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése; bilirubin- és transzamináz-szint emelkedés) a Depakine terápia megszakítását teszi szükségessé. Elővigyázatosságból az esetlegesen együttadott szalicilátokat is le kell állítani, mivel azonos metabolikus utakon mennek keresztül. Pancreatitis Igen ritkán súlyos, akár halálos kimenetelű pancreatitist észleltelek. A fiatal gyermekek a legveszélyeztetettebbek, a kockázat az életkor növekedésével csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos rohamok, a neurológiai károsodás és az antikonvulzív kezelés. A halálos kimenetel kockázata a pancreatitis-szel együttesen fennálló májelégtelenség esetén fokozódik. Akut hasi fájdalom esetén a betegek haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Pancreatitis esetén a valproát kezelést meg kell szakítani. Leánygyermekek/Serdülőkorú lányok/Fogamzóképes korban lévő nők/Terhesség: A Depakine nem alkalmazható leánygyermekek, serdülőkorú lányok, fogamzóképes korban lévő nők és terhes nők esetében, kivéve, ha az alternatív kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatóak, mivel magas teratogén potenciállal és a fejlődési rendellenességek kockázatával rendelkezik a méhen belül (in utero) valproátnak kitett magzatban. Körültekintően újra kell értékelni az előnyt és a kockázatot a kezelés rendszeres felülvizsgálatakor, pubertáskorban és sürgősen akkor, amikor egy Depakine-nal kezelt fogamzóképes korban lévő nő terhességet tervez vagy terhes lesz. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt valamint tájékoztatni kell őket a terhesség alatti Depakine alkalmazással összefüggő kockázatokról (lásd 4.6 pont). A gyógyszert felíró orvosnak biztosítania kell, hogy a beteg rendelkezzen a kockázatokra vonatkozó átfogó információkkal, az olyan lényeges anyagokkal együtt, mint egy betegtájékoztató-füzet, mely a kockázatok megértését segíti. Főképpen arról kell a gyógyszert felíró orvosnak meggyőződnie, hogy a beteg megérti: • A terhesség alatti expozícióval járó kockázatok természetét és jelentőségét, különösen a teratogén kockázatokat és a fejlődési rendellenességek kockázatát. • A hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességét. • A kezelés rendszeres felülvizsgálatának szükségességét. • Annak fontosságát, hogy azonnal keresse fel kezelőorvosát ha terhességet tervez, vagy ha fennáll a terhesség lehetősége. Terhességet tervező nőknél mindenképpen törekedni kell arra, hogy a fogamzás előtt egy megfelelő alternatív kezelésre térjenek át, ha lehetséges (lásd 4.6 pont). A valproát-kezelés csak azután folytatható, hogy az epilepszia kezelésében jártas szakorvos, újraértékelte a beteg valproát-kezelésének előnyeit és kockázatait. Öngyilkossági gondolatok és viselkedés Öngyilkossági gondolatok és viselkedés eseteit jelentették különböző javallatokkal antiepileptikumokkal kezelt betegek esetén. Antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak meta-analízis eredménye szintén enyhe emelkedést mutatott az öngyilkossági gondolatok és viselkedés veszélyét illetően. A hatásmechanizmusa a lehetséges mellékhatásnak nem ismert. A betegeket a leírtak miatt az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek irányában ellenőrizni kell, és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés tünetei jelentkeznek. Karbapenem A nátrium-valproát és a karbapenem együttes alkalmazása nem javasolt. Pajzsmirigyhormonok: Plazmakoncentrációtól függően a valproát leszoríthatja a pajzsmirigyhormonokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről és ezáltal fokozza lebomlásukat, amely a hypothyreosis téves diagnózisához vezethet. Óvintézkedések - A kezelés megkezdése előtt, majd az első 6 hónapban periodikusan, valamint esetleges sebészeti beavatkozást megelőzően ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, különösen a magas kockázatú betegeken. A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan enyhén emelkedett májenzim értékek fordulhatnak elő, különösen a kezelés kezdetén; rendszerint átmeneti, izolált eltérésekről van szó, klinikai tünetek nélkül. E betegeknél további laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ajánlott (beleértve a prothrombin időt); szükség esetén a dózis változtatására, a laboratóriumi vizsgálatok megismétlésére lehet szükség. - Három éven aluli gyermekeknél monoterápia ajánlott, de a Depakine kezelést a májkárosodás és pancreatitis lehetősége miatt csak az előny/kockázat mérlegelését követően szabad megkezdeni (lásd 4.4 pont Figyelmeztetések részt). - A szalicilátok együttes adását 3 éven aluli betegeknél a májtoxicitás veszélye miatt kerülni kell. - A kezelés megkezdése előtt, spontán vérzés vagy haematoma esetén, illetve sebészi beavatkozások előtt ellenőrizni kell a vörösvértest- és thrombocytaszámot, vérzési időt és egyéb véralvadási paramétereket (lásd 4.8 pont). - Veseelégtelenségben a dózis csökkentése válhat szükségessé. Tekintettel arra, hogy a plazmaszint félrevezető lehet, a dózist a klinikai állapotnak megfelelően kell megállapítani. - Bár Depakine kezelés során csak kivételesen észleltek immunbetegséget, szisztémás lupus erythematosus esetén a készítmény csak az előny/kockázat mérlegelését követően alkalmazható. - Az urea ciklus zavarának gyanúja esetén a kezelés megkezdése előtt – valproát okozta hyperammonaemia veszélye miatt - metabolikus vizsgálatokat kell végezni. - A kezelés kezdetén a beteg figyelmét fel kell hívni a súlygyarapodás veszélyére, és annak minimalizálására megfelelő stratégiát kell alkalmazni. - Karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) II hiányban szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a rhabdomyolysis kialakulásának magasabb kockázatára a nátrium-valproát kezelés alatt. - Egyes in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nátrium-valproát stimulálja a HIV vírus replikációját. Ez a hatás azonban kismértékű, és függ az alkalmazott kísérletes modelltől és/vagy a valproátra in vitro kialakult individuális sejtválasztól. Ezen megfigyelések klinikai konzekvenciái nem ismertek. A fentieket azonban nem szabad figyelmen kívül hagyni, amikor a nátrium-valproát terápiában részesülő HIV-pozitív betegek vírustiterének rendszeres ellenőrzése során kapott eredményeket értékelik. - Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos.

A valproinsav, illetve nátriumsója széles spektrumú anticonvulsivum. A gyógyszer és metabolitjai a központi idegrendszer GABA-erg szintézis útjait erősítve, a GABA-transzamináz közvetett gátlásával a GABA-szintet emelik, ezáltal az epilepsziás rohamot megelőzik.

A valproinsav és sói gyorsan, teljesen felszívódnak a gastrointestinalis rendszerből. Az abszorpció mértékét nem, de sebességét csökkenti az egyidejű táplálékbevitel. A plazma "steady-state" eléréséhez 3-4 napi gyógyszerszedés szükséges. Eloszlik az egész extracellularis térben. Plazmafehérjéhez 90 %-ban kötődik. A gyógyszer 7-27 %-a átjut a cerebrospinalis folyadékba, ahol koncentrációja a plazmakoncentrációjával közel megegyező. Átjut a placentán, továbbá kis koncentrációban megjelenik az anyatejben (a szérumkoncentráció 1-10 %-a). A valproinsav döntően a májban metabolizálódik, legnagyobb része glukuronidálódással és béta-oxidációval. A máj mikrosomalis enzimeinek induktorai fokozhatják a valproinsav metabolizmusát. A vizelettel választódik ki metabolitok formájában. Felezési ideje 8-20 óra, a kombinált kezelésben részesülőkben rövidebb, a csak valproinsavat szedőkben hosszabb. Általában gyermekekben rövidebb, mint felnőtt korban. A valproinsav bizonyos metabolitjai aktívak, felezési idejük hosszabb, és átjutnak a vér-agy gáton. A valproinsav dializálható, de csak a szabad forma (kb. 10%) választódik ki.