Kezelés Az Ertapenem AptaPharma (3 hónap és 17 év közötti) gyermekek, serdülők és felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi bakteriális infekciók esetében, amennyiben a baktérium ertapenem iránti érzékenysége ismert vagy nagy valószínűségű, és amennyiben parenterális terápiára van szükség (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• Intraabdominalis fertőzések
• Közösségben szerzett pneumonia
• Akut nőgyógyászati fertőzések
• Diabeteses láb bőr-és lágyrész fertőzések lásd 4.4 pont).

· A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. · Bármely egyéb karbapenem csoportba tartozó antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. · Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen egyéb béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

Adagolás Kezelés Felnőttek és serdülők (13 - 17 év): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 1 gramm (g), naponta egyszer, intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont). Csecsemők és gyermekek (3 hónapos és 12 éves kor között): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 15 mg/kg, naponta kétszer (maximum1 g/nap), intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont) Megelőzés Felnőttek: Elektív kolorektális műtétet követően a műtéti terület elfertőződésének megelőzésére az ajánlott dózis 1 g, melyet a műtéti bemetszés előtt 1 órával egyszeri intravénás dózisban kell beadni. Gyermekek és serdülők Az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Az Ertapenem AptaPharma alkalmazható enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél fellépő fertőzések esetén. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 ml/perc/1,73 m² felett van, dózismódosításra nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatékonyságát illetően, amelyek az adagolásra irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. (Lásd 5.2 pont.) Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Hemodialízis Hemodializált betegekre vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát illetően, amelyek a dózisajánlásra vonatkozóan irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. Májkárosodás Dózismódosítás károsodott májfunkciójú betegek esetén nem szükséges (lásd 5.2 pont). Időskor Az Ertapenem AptaPharma ajánlott dózisát kell alkalmazni, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd Vesekárosodás rész). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás: Az Ertapenem AptaPharma infúziót 30 perc alatt kell beadni. Az ertapenem-kezelés átlagos időtartama 3 -14 nap, azonban a fertőzés típusától, súlyosságától és a kórokozó(k)tól függően ez változhat. Klinikai javulás esetén, amennyiben az klinikailag indokolt, át lehet állni megfelelő per os antibakteriális gyógyszerre. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A biztonságossági profil összefoglalása Felnőttek: Klinikai vizsgálatokban összesen több mint 2200 beteget kezeltek ertapenemmel, közülük több mint 2150-en 1 g dózisú ertapenemet kaptak. Mellékhatásokról (azaz a vizsgálatvezető által esetlegesen, valószínűen vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott reakciókról) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20 %-ával kapcsolatban számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 1,3%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. További 476 beteg kapott a műtétet megelőzően egyszeri, 1 g dózisú ertapenemet a kolorektális műtétet követő műtéti terület fertőződésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálat során. Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés és annak leállítását követő 14napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (4,8%), az infúzió beadására használt vénával kapcsolatos komplikációk (4,5 %) és hányinger (2,8 %). Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakrabban jelentett laboreltérések és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: az ALAT (4,6%), az ASAT (4,6%), az alkalikus foszfatáz (3,8%) és a thrombocytaszám (3,0%) emelkedése. . Gyermekek és serdülők (3 hónapos- 17 éves kor): Klinikai vizsgálatokban összesen 384 beteget kezeltek ertapenemmel. Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalttal. Mellékhatásokról (azaz amit a vizsgálatvezető lehetségesen, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20,8%-ánál számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 0,5%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés során, illetve a kezelés leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (5,2%) és az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom (6,1%). Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakoribb laboreltérések és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: a neutrofil granulocytaszám csökkenése (3,0%), és az ALAT (2,9%), valamint az ASAT (2,8%) emelkedése. A mellékhatások táblázatos felsorolása Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt: Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/ 10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

	18 éves vagy annál idősebb felnőttek	Gyermekek és serdülők (3 hónapos és 17 éves kor között)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori: oralis candidiasis, candidiasis, gombás fertőzés, pseudomembranosus enterocolitis, vaginitis Ritka: pneumonia, dermatomycosis, postoperatív sebfertőzés, húgyúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka: neutropenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka: allergia Nem ismert: anaphylaxia, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is
Anyagcsere - és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori: anorexia Ritka: hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori: álmatlanság, zavartság Ritka:izgatottság, szorongás, depresszió Nem ismert: megváltozott elmeállapot (beleértve az agressziót, delíriumot, dezorientációt, elmeállapotbeli változásokat is)	Nem ismert: megváltozott elmeállapot (ide értve az agressziót is)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: fejfájás Nem gyakori: szédülés, aluszékonyság, ízérzékelési zavar, görcsroham (lásd 4.4 pont) Ritka: remegés, ájulás Nem ismert: hallucinációk, tudatszint csökkenés, dyskinesia, myoclonus, járászavar	Nem gyakori: fejfájás Nem ismert: hallucinációk
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Ritka: sclerát érintő rendellenességek
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori: sinus bradycardia Ritka: arrhythmia, tachycardia
Érbetegségek és tünetek	Gyakori: az infúzió beadásához használt vénával kapcsolatos komplikációk, phlebitis/thrombophlebitis Nem gyakori: hypotensio Ritka: haemorrhagia, emelkedett vérnyomás	Nem gyakori: hőhullám, hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori: dyspnoe, discomfort-érzés a garatban Ritka: orrdugulás, köhögés, orrvérzés, szörtyzörejek, sípoló légzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás Nem gyakori: székredés, gyomorsav regurgitatio, szájszárazság, dyspepsia, hasi fájdalom Ritka: nyelési nehézség, széklet incontinentia, pelveoperitonitis Nem ismert: a fogak elszíneződése	Gyakori: hasmenés Nem gyakori: elszíneződött széklet, szurokszéklet
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka: epehólyag-gyulladás, sárgaság, májműködési zavar
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori: bőrkiütés, viszketés Nem gyakori: erythema, urticaria Nem ismert: eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS szindróma)	Gyakori: pelenka dermatitis Nem gyakori: erythema, bőrkiütés, petechia
A csont - és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ritka: izomgörcs, vállfájdalom Nem ismert: izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező bete gségek és tünetek	Ritka: abortus
A nemi szervekkel és az emlő kkel kapcsolatos betegsége k és tünetek	Ritka: genitális vérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori: extravasatio, gyengeség/fáradtság, láz, oedema/duzzanat, mellkasi fájdalom Ritka: induratio az injekció beadásának helyén, rossz közérzet	Gyakori: az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom Nem gyakori: az infúzió beadásának helyén jelentkező égető érzés, pruritus, erythema; az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az infúzió beadásának helyén jelentkező melegség
Kémia	Gyakori: ALAT, ASAT, alkalikus foszfatáz emelkedése; Nem gyakori: szérum-összbilirubin emelkedése, szérum-direktbilirubin emelkedése, szérum-indirekt bilirubin emelkedése, szérum kreatinin emelkedése, szérum-karbamidnitrogén emelkedése, szérum glükóz emelkedése; Ritka: szérum bikarbonát emelkedése, szérum kreatinin és szérum kálium csökkenése; szérum-LDH emelkedése, szérumfoszfor emelkedése, szérumkálium emelkedése.	Gyakori: ALAT és ASAT emelkedése
Haematológia	Gyakori: thrombocytaszám emelkedése Nem gyakori: fehérvérsejtszám csökkenése, thrombocytaszám csökkenése, szegmentált magvú neutrofil granulocytaszám csökkenése, hemoglobin -és hematokritérték csökkenése; eozinofilszám emelkedése, aktivált parciális tromboplasztinidő emelkedése, protrombin idő emelkedése, szegmentált magvú neutrofil granulocytaszám és fehérvérsejtszám emelkedése. Ritka: lymphocytaszám csökkenése; pálcikamagvú neutrofil granulocytaszám emelkedése, lymphocytaszám emelkedése, metamyelocytaszám emelkedése, monocytaszám emelkedése, myelocytaszám emelkedése; atípusos lymphocyták	Gyakori: a neutrofil granulocytaszám csökkenése Nem gyakori: a thrombocytaszám emelkedése, az aktivált parciális tromboplasztinidő emelkedése, protrombin idő emelkedése; a hemoglobinérték csökkenése
Vizeletvizsgálat	Nem gyakori: baktériumszám emelkedése a vizeletben, fehérvérsejtek, epithelsejtek és vörösvértestek jelenléte a vizeletben; vizeletmintában élesztőgomba jelenléte. Ritka: urobilinogén szint emelkedése
Egyéb	Nem gyakori: Clostridium difficile toxin pozitivitás

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A gyógyszerek P-glikoprotein-vagy CYP-közvetítette clearance-ének gátlása által okozott interakciók valószínűsége csekély (lásd 5.2 pont). A karbapenem hatóanyagok és a valproinsav együttes alkalmazásakor a valproinsav szintnek akár a terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szintek fokozott görcskészséget eredményezhetnek, így az etrapenem és a valproinsav/nátrium -valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, és alternatív antibakteriális-vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell mérlegelni. .

Túlérzékenység Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta-laktám típusú antibiotikumok alkalmazása esetén. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási valószínűsége nagyobb azon betegek esetében, akiknek anamnézisében nagyszámú allergénnel szembeni túlérzékenység szerepel. Az ertapenem-kezelés megkezdése előtt körültekintően informálódni kell a penicillinek, cefalosporinok, egyéb béta-laktámok vagy más allergének okozta esetleges korábbi túlérzékenységi reakciókat illetően (lásd 4.3 pont). Amennyiben ertapenem alkalmazásakor allergiás reakció lép fel (lásd 4.8 pont), az ertapenem-kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Súlyos anafilaxiás reakciók fellépése esetén azonnali sürgősségi ellátásra van szükség. Felülfertőződés Az ertapenem hosszanartó alkalmazása a rezisztens mikroorganizmusok túlszaporodását eredményezheti. A betegek állapotának ismételt értékelése alapvető. A kezelés során fellépő felülfertőződés esetén a megfelelő lépéseket meg kell tenni. Antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis Leírták az antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis előfordulását az ertapenemmel kapcsolatban, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért nagyon fontos megfontolni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikumos kezelés bevezetését követően hasmenés lép fel. Az ertapenem-terápia felfüggesztése és Clostridium difficile-specifikus terápia bevezetése megfontolandó. A perisztaltikát gátló gyógyszerek adása kerülendő. Görcsrohamok Az ertepenemmel (naponta 1 g) kezelt felnőttek klinikai vizsgálata során görcsrohamokat jelentettek a kezelés ideje alatt vagy a 14 napos utánkövetési időszak során. A görcsrohamok leggyakrabban idős korú betegeknél fordultak elő, illetve azoknál, akik már korábban fennálló központi idegrendszeri betegségben (pl.: agykárosodás vagy az anamnézisében szereplő görcsroham) szenvedtek és/vagy csökkent a vesefunkciójuk. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően is. Együttes alkalmazás valproinsavval Az ertapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Szuboptimális expozíció A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy néhány 4 órát meghaladó sebészeti beavatkozás esetében a betegek szuboptimális ertapenem-koncentrációnak vannak kitéve, aminek következtében a kezelés eredménytelenségének veszélye állhat fenn. Ezért ezekben a rendkívüli esetekben kellő óvatossággal kell eljárni. Segédanyag A készítmény körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz 1 grammos adagonként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt napi maximális 2 g nátrium bevitelnek a 0,07% - a. Különleges betegcsoportokban történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások Az ertapenem súlyos fertőzések kezelésére való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. A közösségben szerzett pneumonia kezelésével kapcsolatos felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ertapenemmel kezelt értékelhető betegek 25%-a szenvedett súlyos betegségben (pneumonia súlyossági index > III). Akut nőgyógyászati infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 26%-a szenvedett súlyos betegségben (testhőmérséklet ³ 39°C és/vagy bacteriaemia). Tíz betegnél lépett fel bacteriaemia. Egy intraabdominalis infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 30%-ának volt generalizált peritonitise, 39%-ának az appendixre lokalizálódó fertőzés kivételével gyomor-, nyombél-, vékonybél-, vastagbél-vagy epehólyag-infekciója. Korlátozott számban voltak értékelhető betegek, akik ³ 15 PACHE II pontértékkel kerültek bevonásra, ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg. Az ertapenem hatásosságát a közösségben szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem igazolták. Az ertapenem hatásosságát osteomyelitisszel kísért diabeteses lábfertőzések kezelésében nem igazolták. Az ertapenem 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan viszonylag kevés a tapasztalat. Ennél a korcsoportnál különleges figyelmet kell fordítani a fertőző mikroorganizmus(ok) ertapenem iránti érzékenységének megállapítására. 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Terhesség Terhes nőkkel kapcsolatban megfelelő, kellően kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrió vagy a magzat fejlődése, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében. Ennek ellenére az ertapenem terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzatra esetlegesen kifejtett kockázat mértékét. Szoptatás Az ertapenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Ertapenem-kezelés alatt az anya ne szoptasson, mivel fennáll a lehetősége annak, hogy a gyermeknél mellékhatások jelentkeznek. Termékenység Az ertepenem alkalmazásának a férfi és női termékenységre kifejtett hatását illetően nem állnak rendelkezésre kielégítő és jól kontrollált vizsgálatok. A preklinikai vizsgálatok nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az ertapenem-túladagolás kezelésével kapcsolatban specifikus információ nem áll rendelkezésre. Az ertapenem túladagolása nem valószínű. Egészséges, felnőtt önkénteseknek intravénásán, naponta 3 g dózisban 8 napon át adott ertapenem jelentős toxicitást nem eredményezett. Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban maximum napi 3 g-os dózisok véletlen adása nem eredményezett klinikailag jelentős mellékhatásokat. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a napi egyszeri intravénás 40 mg/ttkg-os dózisban (maximum 2 g) alkalmazott ertapenem nem okozott toxicitást. Ennek ellenére túladagolás esetén az Ertapenem AptaPharma -kezelést fel kell függeszteni, és általános szupportív terápiát kell bevezetni, amíg a vesén keresztül történő kiválasztás lezajlik. Az ertapenem hemodialízis segítségével bizonyos mértékig eltávolítható (lásd 5.2 pont); azonban a túladagolás hemodialízissel történő kezeléséről nincsenek információk.

Általános jellemzők Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenem csoport. ATC kód: J01DH03 Hatásmechanizmus Az ertapenem a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) történő kapcsolódást követően gátolja a baktériumok sejtfalszintézisét. Az Escherichia coli esetében az affinitás a PBP 2-höz és 3-hoz a legerősebb. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A preklinikai farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatok során kimutatták, hogy egyéb béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan az az idő, ami alatt az ertapenem plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmus MIC értékét, leginkább a hatékonysággal áll korrelációban. Rezisztenciamechanizmus Az európai gyógyszerfigyelési vizsgálatokban az ertapenemre érzékenynek tekintett fajok esetében a rezisztencia ritka volt. Rezisztens izolátumok esetében a karbapenem csoportba tartozó egyéb antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia előfordult néhány, de nem az összes izolátumnál. Az ertapenem erős stabilitást mutat a béta-laktamázok legtöbb típusa, beleértve a penicillinázok, cefalosporinázok és a széles spektrumú béta-laktamázok okozta hidrolízissel szemben, de a metallo-béta-laktamázok (MBL) okozta hidrolízissel szemben nem. A meticillin-rezisztens staphylococcusok és enterococcusok rezisztensek az ertapenemmel szemben, annak köszönhetően, hogy a penicillin-kötő fehérje célpontjaik ellenállóak; a P. aeruginosa és egyéb nem fermentáló baktériumok általában rezisztensek, valószínűleg a korlátozott penetráció és az aktív efflux miatt. Az Enterobacteriaceae esetében a rezisztencia nem gyakori, és az ertapenem általában hatékony a széles spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-ek) termelő baktériumokkal szemben. Akkor azonban megfigyelhető rezisztencia, amikor az ESBL-ek vagy egyéb erős béta-laktamázok (pl. az AmpC-típusok) jelenléte mellett egy vagy több külsőmembrán porin elvesztése vagy a felgyorsult efflux következtében mérséklődik a permeabilitás. Rezisztencia úgy is létrejöhet, hogy jelentős karbapenem-hidrolizáló aktivitású béta-laktamázokra tesz szert a kórokozó (pl. IMP és VIM metallo-béta-laktamázok vagy KPC-típusok), bár ez ritkán fordul elő. Az ertapenem hatásmechanizmusa különbözik a más csoportú antibiotikumokétól, mint pl. a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek. Az ertapenem és ezen vegyületek között nincs közös célstruktúrán alapuló keresztrezisztencia. A mikroorganizmusok ennek ellenére rezisztenciát mutathatnak az antibakteriális anyagok egynél több csoportjával szemben a rezisztencia mechanizmusa az egyes vegyületekkel szembeni impermeabilitás és/vagy egy efflux pumpa miatt. Határértékek Az EUCAST MIC határértékek a következők: · Enterobacteriaceae: É≤ 0,5 mg/l és R>1 mg/l · Streptococcus A,B,C,G: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l · Streptococcus pneumoniae: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l · Haemophilus influenzae: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l · M. catarrhalis: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l · Gram negatív anaerobok: É≤ 1mg/l és R> 1 mg/l · Nem fajhoz kötött határértékek: É≤ 0,5 mg/l és R> 1 mg/l (Megjegyzés: A Staphylococcusok ertapenem iránti érzékenységét a meticillin iránti érzékenységükből következtették ki.) Tájékoztatásul a gyógyszert felíró orvosoknak: amennyiben rendelkezésre állnak, felvilágosítást kell kérniük a helyi MIC határértékekről. Mikrobiológiai érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni. Az Európai Unióban karbapenem-rezisztensmikroorganizmusoknak tulajdonítható fertőzések helyi halmozódásáról számoltak be. Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus ertapenemre érzékeny lesz-e vagy nem.

Általában érzékeny fajok:

Gram-positív aerob baktériumok: Methicillin érzékeny staphylococusok (beleértve a Staphylococcus ureus-t* is) Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes

Gram-negativ aerob baktériumok: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerob baktériumok: Clostridium fajok (kivéve a C. difficile-t)* Eubacterium fajok* Fusobacterium fajok* Peptostreptococcus fajok * Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella fajok *

Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat:

Gram-positiv aerobok: Methicillin-resistant staphylococcusok +#

Anaerobok: Bacteroides fragilis és B. fragilis csoportba tartozó fajok*

Természetesen resisztens mikroorganizmusok:

Gram-positiv aerobok: Corynebacterium jeikeium Enterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalis-t és az Enterococcus faecium-ot is

Gram-negativ aerobok: Aeromonas fajok Acinetobacter fajok Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobok: Lactobacillus fajok

Egyéb mikroorganizmusok: Chlamydia fajok Mycoplasma fajok Rickettsia fajok Legionella fajok

*A hatékonyságot klinikai vizsgálatokban kielégítően bizonyították. †Az ertopenem hatékonysága a közösségben szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem bizonyított. + a szerzett rezisztencia gyakorisága egyes tagállamokban > 50% # a meticillin-rezisztens staphylococcusok (beleértve MRSA-t is) mindig rezisztensek a béta-laktámokra Klinikai vizsgálatokból származó információk Hatásosság vizsgálata gyermekek bevonásával végzett vizsgálatokban Randomizált, multicentrikus, összehasonló vizsgálatokban értékelték az ertapenemet elsősorban a gyermekgyógyászati biztonságosság, másodsorban pedig a hatékonyság tekintetében 3 hónap és 17 év közötti gyermekeknél. Az alábbiakban található a kezelés utáni vizit során kedvező klinikai választ mutató betegek aránya a klinikai MITT (módosított kezelési szándék szerinti) populációban:

Betegség†	Életkor	Ertapenem		Ceftriaxon
		n/m	%	n/m	%
Közösségben szerzett pneumonia (CAP)	3 - 23 hónap	31/35	88.6	13/13	100,0
	2 - 12 év	55/57	96.5	16/17	94.1
	13 - 17 év	3/3	100.0	3/3	100,0
Betegség	Életkor	Ertapenem		Tikarcillin/klavulánsav
		n/m	%	n/m	%
Hasüregi fertőzések (IAI)	2 - 12 év	28/34	82.4	7/9	77,8
	13 - 17 év	15/16	93.8	4/6	66,7
Akut kismedencei fertőzések API)	13 - 17 év	25/25	100.0	8/8	100,0

†Magába foglal az ertapenem csoportból 9 beteget (7 közösségben szerzett pneumoniában és 2 hasüregi fertőzésekben szenvedő), a ceftriaxon csoportból 2 beteget (2 közösségben szerzett pneumoniában szenvedő beteg) és a tikarcillin/klavulánsav csoportból 1 (hasüregi fertőzésekben szenvedő) olyan beteget, akinél a kezelés megkezdésekor másodlagos bacteraemia állt fenn.

Plazmakoncentráció Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően egészséges, fiatal (25 - 45 év közötti) felnőtteknél 155 mikrogramm/ml (C_max) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 9 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után. Felnőtteknél az ertapenem plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) közel dózisarányosan nő a 0,5-2 g dózistartomány felett. Felnőtteknél ismételten, naponta 0,5-2 g-os dózistartományban az intravénásan beadott ertapenem nem akkumulálódik. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 3-23 hónapos betegeknél 103,8 mikrogramm/ml (C_max) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 13,5 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 2,5 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 2 -12 éves betegeknél 113,2 mikrogramm/ml (C_max) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 12,8 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 3,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 13-17 éves betegeknél 170,4 mikrogramm/ml (C_max) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 7,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1,1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően három 13-17 éves betegnél 155,9 mikrogramm/ml (C_max) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), és 6,2 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után. Eloszlás Az ertapenem nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges fiatal (25-45 éves) felnőtteknél az ertapenem fehérjekötődése a plazmakoncentráció emelkedésével párhuzamosan csökken, a < 50 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál kötött hozzávetőlegesen 95%-ról a 155 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál (átlagosan elért koncentráció az 1 g-os, intravénás an adott infúzió után) kötött körülbelüli 92 %-ra. Az ertapenem eloszlási térfogata (V_dss) felnőtteknél körülbelül 8 liter (0,11liter/ttkg), 3 hónap és 12 év közötti gyermek betegekben körülbelül 0,2 liter/ttkg, és 13-17 éves gyermek betegekben körülbelül 0,16 liter/ttkg. Felnőtteknél az ertapenem a vezikuláris folyadékban elért koncentrációi minden egyes mintavételi ponton intravénás napi egyszeri 1 g-os adagolás harmadik napján a következő arányt mutatták: vezikuláris folyadék AUC-értéke : plazma AUC-értéke = 0,61. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy az ertapenem hatása a nagymértékben fehérjéhez kötődő gyógyszerek (warfarin, etinilösztradiol és noretiszteron) plazmafehérje-kötődésére csekély. A kötődésben létrejött változás 12 %-nál kisebb volt az ertapenem 1 g-os adagját követő plazma-csúcskoncentráció elérésekor. In vivo probenecid (500 mg 6 óránként) hatására az ertapenem kötött frakciója a plazmában — 1 g-os adag egyszeri intravénás alkalmazását követően az infúzió végén — körülbelül 91%-ról hozzávetőlegesen 87 %-ra csökkent. Ennek a változásnak a hatásai várhatóan átmenetiek. Klinikailag jelentős interakció létrejötte valószínűtlen annak következtében, hogy az ertapenem más gyógyszert kiszorít, vagy hogy más gyógyszer az ertapenemet kiszorítja. In vitro kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a digoxin vagy vinblasztin P-glikoprotein-közvetítette transzportját, és az ertapenem a P-glikoprotein-közvetítette transzportnak nem szubsztrátja. Biotranszformáció Egészséges, fiatal (23-49 éves) felnőtteknél 1 g radioaktívan jelölt ertapenem intravénás infúzióját követően a plazma radioaktivitását döntően (94 %) az ertapenem adja. Az ertapenem legfőbb metabolitja a nyitott gyűrűs származék, mely a béta-laktámgyűrű dehidropeptidáz-I-közvetítette hidrolízise által jön létre. Emberi máj mikroszómákon in vitro végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a hat fő CYP izoforma (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) által közvetített anyagcsere-folyamatokat. Elimináció Egészséges fiatal (23-49 év közötti) felnőtteknél a radioaktívan jelzett ertapenemből 1 g-ot intravénásan adva körülbelül 80 % jelenik meg a vizeletben és 10% a székletben. A vizeletben megjelent 80 % hozzávetőlegesen 38 %-a változatlan formában, és körülbelül 37 %-a nyitott gyűrűs metabolit formájában választódik ki. Egészséges fiatal (18 és 49 év közötti) felnőtteknél és 13-17 éves betegeknél 1 g intravénás adag beadása után az átlagos plazma felezési idő körülbelül 4 óra. 3 hónapos és 12 év közötti gyermekeknél az átlagos plazma felezési idő körülbelül 2,5 óra. Az ertapenem átlagos koncentrációja a vizeletben meghaladja a 984 mikrogramm/ml-t a beadás utáni első 2 órában, és meghaladja az 52 mikrogramm/ml-t a beadás utáni 12. és 24.óra között. Speciális betegcsoportok Nemek közti különbség Az ertapenem plazmakoncentrációja férfiakban és nők esetében hasonló. Idősek Egészséges idősebb (³ 65 év) felnőtteknél 1, ill. 2 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja enyhén magasabb (körülbelül 39 %-kal, ill. 22 %-kal), mint egészséges, fiatalabb (< 65 év) felnőttekben. Ha súlyos vesekárosodás nem áll fenn, az adagolás módosítására időseknél nincs szükség. Gyermekek és serdülők Napi egyszeri 1 g-os adag intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja 13 -17 éves gyermek betegeknél és felnőtteknél hasonló volt. 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) adag alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek értéke a 13 -17 éves betegekbnél általában hasonló volt az egészséges, fiatal felnőttekben mért értékekhez. Annak érdekében, hogy megbecsüljék a farmakokinetikai adatokat arra vonatkozóan, ha az ebben a korcsoportban lévő összes beteget 1 g-os dózissal kezeltek volna, a farmakokinetikai adatokat 1 g-os adaghoz igazítva számították ki, linearitást feltételezve. Az eredmények összevetése azt mutatja, hogy az ertapenem naponta egyszer 1 g-os adagjának farmakokinetikai profilja 13 -17 éves betegekben hasonló, mint felnőttekben. Az AUC értékének az infúzió végénél mért koncentrációnak és az adagolási intervallum felezőpontjában mért koncentrációnak az aránya (13-17 éves betegek/felnőttek) 0,99, 1,20 és 0,84 volt. Az ertapenem egyszeri 15 mg/ttkg intravénás adagjának alkalmazását követően az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentráció 3 hónapos és 12 éves kor között hasonló volt a felnőtteknél naponta egyszer 1 g intravénás adagot követő, az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációhoz (lásd Plazmakoncentráció rész). Az ertapenem plazma clearance-e (ml/perc/kg) 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegekben körülbelül kétszer olyan magas volt, mint felnőttekben. 15 mg/ttkg-os adag esetében, az AUC-érték és az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációk 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél hasonlóak voltak ahhoz, amiket az ertapenem 1 g-os intravénás alkalmazása után fiatal, egészséges felnőtteknél mértek. Májkárosodás Az ertapenem farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. Mivel az ertapenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem várható, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás érintené, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem javasolt. Vesekárosodás Felnőtteknél az ertapenem egyszeri 1 g-os adagjának intravénás beadását követően az összes ertapenem (kötött és nem kötött), valamint a nem kötött ertapenem AUC-értéke hasonló az enyhe vesekárosodásban (Clcr 60 -90 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegek és egészséges egyének esetében (25 -82 éves között). Mérsékelt fokú vesekárosodásban (Clcr 31 -59 ml/perc/1,73 m²) az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészségesekkel összehasonlítva körülbelül 1,5-szeres, illetve 1,8-szoros. Súlyos fokú vesekárosodásban (Clcr 5 -30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegek esetében az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összehasonlítva megközelítőleg 2,6-szoros, illetve 3,4-szeres. Hemodialízisre szoruló betegeknél — hemodialízis -kezelések között — az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összevetve körülbelül 2,9-szeresére, illetve 6,0-szorosára nő. Közvetlenül a hemodialízis-kezelést megelőzően adott egyszeri, 1 g-os, intravénás adag körülbelül 30 %-a található a dializált folyadékban. Vesekárosodásban szenvedő gyermekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésre szoruló betegeknél az ertapenem hatékonyságát és biztonságosságát illetően nincsenek kielégítő adatok, melyek alapján az adagolási útmutatás megállapítható lenne, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.