HATÓANYAGOK |
|
Javallatok: Kezelés
Az Ertapenem AptaPharma (3 hónap és 17 év közötti) gyermekek, serdülők és felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi bakteriális infekciók esetében, amennyiben a baktérium ertapenem iránti érzékenysége ismert vagy nagy valószínűségű, és amennyiben parenterális terápiára van szükség (lásd 4.4 és 5.1 pont):
- Intraabdominalis fertőzések
- Közösségben szerzett pneumonia
- Akut nőgyógyászati fertőzések
- Diabeteses láb bőr-és lágyrész fertőzések lásd 4.4 pont).
Megelőzés
Az Ertapenem AptaPharma felnőtteknél az elektív kolorektális műtéteket követően a műtéti terület fertőződésének megelőzésére javallott (lásd 4.4 pont).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos
irányelveket.
Ellenjavallatok: · A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
· Bármely egyéb karbapenem csoportba tartozó antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.
· Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen egyéb béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.
Adagolás: Adagolás
Kezelés
Felnőttek és serdülők (13 - 17 év): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 1 gramm (g), naponta egyszer, intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont).
Csecsemők és gyermekek (3 hónapos és 12 éves kor között): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 15 mg/kg, naponta kétszer (maximum1 g/nap), intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont)
Megelőzés
Felnőttek: Elektív kolorektális műtétet követően a műtéti terület elfertőződésének megelőzésére az
ajánlott dózis 1 g, melyet a műtéti bemetszés előtt 1 órával egyszeri intravénás dózisban kell beadni.
Gyermekek és serdülők
Az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vesekárosodás
Az Ertapenem AptaPharma alkalmazható enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél fellépő fertőzések esetén. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 ml/perc/1,73 m2 felett van, dózismódosításra nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatékonyságát illetően, amelyek az adagolásra irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. (Lásd 5.2 pont.)
Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló
adatok.
Hemodialízis
Hemodializált betegekre vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és
hatásosságát illetően, amelyek a dózisajánlásra vonatkozóan irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.
Májkárosodás
Dózismódosítás károsodott májfunkciójú betegek esetén nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Időskor
Az Ertapenem AptaPharma ajánlott dózisát kell alkalmazni, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd Vesekárosodás rész).
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazás: Az Ertapenem AptaPharma infúziót 30 perc alatt kell beadni.
Az ertapenem-kezelés átlagos időtartama 3 -14 nap, azonban a fertőzés típusától, súlyosságától és a
kórokozó(k)tól függően ez változhat. Klinikai javulás esetén, amennyiben az klinikailag indokolt, át
lehet állni megfelelő per os antibakteriális gyógyszerre.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Mellékhatások: A biztonságossági profil összefoglalása
Felnőttek:
Klinikai vizsgálatokban összesen több mint 2200 beteget kezeltek ertapenemmel, közülük több mint
2150-en 1 g dózisú ertapenemet kaptak. Mellékhatásokról (azaz a vizsgálatvezető által esetlegesen,
valószínűen vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott reakciókról) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20 %-ával kapcsolatban számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 1,3%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. További 476 beteg kapott a műtétet megelőzően egyszeri, 1 g dózisú ertapenemet a kolorektális műtétet követő műtéti terület fertőződésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálat során.
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés és annak leállítását
követő 14napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés
(4,8%), az infúzió beadására használt vénával kapcsolatos komplikációk (4,5 %) és hányinger (2,8 %).
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakrabban jelentett
laboreltérések és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt
a következők voltak: az ALAT (4,6%), az ASAT (4,6%), az alkalikus foszfatáz (3,8%) és a
thrombocytaszám (3,0%) emelkedése.
.
Gyermekek és serdülők (3 hónapos- 17 éves kor):
Klinikai vizsgálatokban összesen 384 beteget kezeltek ertapenemmel. Az általános biztonságossági
profil hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalttal. Mellékhatásokról (azaz amit a vizsgálatvezető
lehetségesen, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20,8%-ánál számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek
0,5%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására.
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés során, illetve a
kezelés leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők
voltak: hasmenés (5,2%) és az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom (6,1%).
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakoribb laboreltérések
és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők
voltak: a neutrofil granulocytaszám csökkenése (3,0%), és az ALAT (2,9%), valamint az ASAT (2,8%) emelkedése.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, az alábbi mellékhatásokról
számoltak be a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt:
Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/ 10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
18 éves vagy annál idősebb
felnőttek
|
Gyermekek és serdülők
(3 hónapos és 17
éves kor
között)
|
Fertőző betegségek és
parazitafertőzések |
Nem gyakori: oralis candidiasis, candidiasis, gombás fertőzés, pseudomembranosus enterocolitis, vaginitis
Ritka: pneumonia, dermatomycosis, postoperatív sebfertőzés, húgyúti fertőzés |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Ritka: neutropenia, thrombocytopenia
|
|
Immunrendszeri betegségek
és tünetek |
Ritka: allergia
Nem ismert: anaphylaxia, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is
|
|
Anyagcsere
- és táplálkozási
betegségek
és tünetek
|
Nem gyakori: anorexia
Ritka: hypoglykaemia
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Nem gyakori: álmatlanság, zavartság
Ritka:izgatottság, szorongás, depresszió
Nem ismert: megváltozott elmeállapot (beleértve az agressziót, delíriumot,
dezorientációt, elmeállapotbeli
változásokat is)
|
Nem ismert: megváltozott elmeállapot (ide értve az agressziót is) |
Idegrendszeri betegségek és
tünetek |
Gyakori: fejfájás
Nem gyakori: szédülés, aluszékonyság,
ízérzékelési zavar, görcsroham (lásd 4.4 pont)
Ritka: remegés, ájulás
Nem ismert: hallucinációk, tudatszint
csökkenés, dyskinesia, myoclonus, járászavar
|
Nem gyakori: fejfájás
Nem ismert: hallucinációk |
Szembetegségek és szemészeti
tünetek
|
Ritka: sclerát érintő rendellenességek
|
|
Szívbetegségek
és a szívvel
kapcsolatos tünetek
|
Nem gyakori: sinus bradycardia
Ritka: arrhythmia, tachycardia
|
|
Érbetegségek
és tünetek
|
Gyakori: az infúzió beadásához használt vénával kapcsolatos komplikációk,
phlebitis/thrombophlebitis
Nem gyakori: hypotensio
Ritka: haemorrhagia, emelkedett
vérnyomás
|
Nem gyakori: hőhullám, hypertonia
|
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek
és
tünetek
|
Nem gyakori: dyspnoe, discomfort-érzés a garatban
Ritka: orrdugulás, köhögés, orrvérzés, szörtyzörejek, sípoló légzés
|
|
Emésztőrendszeri betegségek
és tünetek |
Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
Nem gyakori: székredés, gyomorsav regurgitatio, szájszárazság, dyspepsia, hasi fájdalom
Ritka: nyelési nehézség, széklet incontinentia, pelveoperitonitis
Nem ismert: a fogak elszíneződése
|
Gyakori: hasmenés
Nem gyakori: elszíneződött
széklet, szurokszéklet
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
|
Ritka: epehólyag-gyulladás, sárgaság, májműködési zavar |
|
A bőr és a bőr alatti szövet
betegségei és tünetei |
Gyakori: bőrkiütés, viszketés
Nem gyakori: erythema, urticaria
Nem ismert: eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS szindróma) |
Gyakori: pelenka dermatitis
Nem gyakori: erythema, bőrkiütés, petechia |
A csont
- és izomrendszer,
valamint a kötőszövet
betegségei és tünetei
|
Ritka: izomgörcs, vállfájdalom
Nem ismert: izomgyengeség
|
|
Vese- és húgyúti betegségek
és tünetek |
Ritka: veseelégtelenség, akut
veseelégtelenség
|
|
A terhesség, a gyermekágyi és
a perinatális időszak alatt
jelentkező bete
gségek és tünetek
|
Ritka: abortus |
|
A nemi szervekkel
és az
emlő
kkel kapcsolatos
betegsége
k és tünetek
|
Ritka: genitális vérzés |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nem gyakori: extravasatio, gyengeség/fáradtság, láz,
oedema/duzzanat, mellkasi fájdalom
Ritka: induratio az injekció beadásának helyén, rossz közérzet
|
Gyakori: az infúzió beadási
helyén jelentkező fájdalom
Nem gyakori: az infúzió
beadásának helyén jelentkező
égető érzés, pruritus, erythema;
az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az infúzió
beadásának helyén jelentkező
melegség |
Kémia |
Gyakori: ALAT, ASAT, alkalikus foszfatáz emelkedése;
Nem gyakori: szérum-összbilirubin emelkedése, szérum-direktbilirubin emelkedése, szérum-indirekt bilirubin emelkedése, szérum kreatinin emelkedése, szérum-karbamidnitrogén emelkedése, szérum glükóz emelkedése;
Ritka: szérum bikarbonát emelkedése, szérum kreatinin és szérum kálium csökkenése; szérum-LDH emelkedése, szérumfoszfor emelkedése, szérumkálium
emelkedése. |
Gyakori: ALAT és ASAT emelkedése
|
Haematológia |
Gyakori: thrombocytaszám emelkedése
Nem gyakori: fehérvérsejtszám csökkenése, thrombocytaszám csökkenése, szegmentált magvú neutrofil granulocytaszám csökkenése, hemoglobin
-és hematokritérték csökkenése; eozinofilszám emelkedése, aktivált parciális tromboplasztinidő emelkedése, protrombin idő emelkedése, szegmentált magvú neutrofil granulocytaszám és fehérvérsejtszám emelkedése.
Ritka: lymphocytaszám csökkenése; pálcikamagvú neutrofil granulocytaszám emelkedése, lymphocytaszám emelkedése, metamyelocytaszám emelkedése, monocytaszám emelkedése, myelocytaszám emelkedése; atípusos lymphocyták |
Gyakori: a neutrofil granulocytaszám csökkenése
Nem gyakori: a thrombocytaszám emelkedése, az aktivált parciális tromboplasztinidő emelkedése, protrombin idő emelkedése; a hemoglobinérték csökkenése
|
Vizeletvizsgálat |
Nem gyakori: baktériumszám emelkedése a vizeletben, fehérvérsejtek, epithelsejtek és vörösvértestek jelenléte a vizeletben;
vizeletmintában élesztőgomba jelenléte.
Ritka: urobilinogén szint emelkedése |
|
Egyéb |
Nem gyakori: Clostridium difficile toxin pozitivitás |
|
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Interakciók: A gyógyszerek P-glikoprotein-vagy CYP-közvetítette clearance-ének gátlása által okozott interakciók valószínűsége csekély (lásd 5.2 pont).
A karbapenem hatóanyagok és a valproinsav együttes alkalmazásakor a valproinsav szintnek
akár a terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szintek fokozott görcskészséget eredményezhetnek, így az etrapenem és a valproinsav/nátrium -valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, és alternatív antibakteriális-vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell mérlegelni.
.
Figyelmeztetések: Túlérzékenység
Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be
béta-laktám típusú antibiotikumok alkalmazása esetén. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási
valószínűsége nagyobb azon betegek esetében, akiknek anamnézisében nagyszámú allergénnel
szembeni túlérzékenység szerepel.
Az ertapenem-kezelés megkezdése előtt körültekintően informálódni kell a penicillinek, cefalosporinok, egyéb béta-laktámok vagy más allergének okozta esetleges korábbi túlérzékenységi reakciókat illetően (lásd 4.3 pont). Amennyiben ertapenem alkalmazásakor allergiás reakció lép fel (lásd 4.8 pont), az ertapenem-kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Súlyos anafilaxiás reakciók fellépése esetén azonnali sürgősségi ellátásra van szükség.
Felülfertőződés
Az ertapenem hosszanartó alkalmazása a rezisztens mikroorganizmusok túlszaporodását
eredményezheti. A betegek állapotának ismételt értékelése alapvető. A kezelés során fellépő
felülfertőződés esetén a megfelelő lépéseket meg kell tenni.
Antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis
Leírták az antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis előfordulását
az ertapenemmel kapcsolatban, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet.
Ezért nagyon fontos megfontolni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikumos kezelés bevezetését követően hasmenés lép fel. Az ertapenem-terápia felfüggesztése és
Clostridium difficile-specifikus terápia bevezetése megfontolandó. A perisztaltikát gátló gyógyszerek
adása kerülendő.
Görcsrohamok
Az ertepenemmel (naponta 1 g) kezelt felnőttek klinikai vizsgálata során görcsrohamokat jelentettek a
kezelés ideje alatt vagy a 14 napos utánkövetési időszak során. A görcsrohamok leggyakrabban idős
korú betegeknél fordultak elő, illetve azoknál, akik már korábban fennálló központi idegrendszeri
betegségben (pl.: agykárosodás vagy az anamnézisében szereplő görcsroham) szenvedtek és/vagy
csökkent a vesefunkciójuk. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a forgalomba hozatalt
követően is.
Együttes alkalmazás valproinsavval
Az ertapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Szuboptimális expozíció
A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy néhány 4 órát meghaladó sebészeti
beavatkozás esetében a betegek szuboptimális ertapenem-koncentrációnak vannak kitéve, aminek
következtében a kezelés eredménytelenségének veszélye állhat fenn. Ezért ezekben a rendkívüli
esetekben kellő óvatossággal kell eljárni.
Segédanyag
A készítmény körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz 1 grammos adagonként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt napi maximális 2 g nátrium bevitelnek a 0,07% - a.
Különleges betegcsoportokban történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások
Az ertapenem súlyos fertőzések kezelésére való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll
rendelkezésre. A közösségben szerzett pneumonia kezelésével kapcsolatos felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ertapenemmel kezelt értékelhető betegek 25%-a szenvedett súlyos
betegségben (pneumonia súlyossági index > III). Akut nőgyógyászati infekciókkal kapcsolatos,
felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek
26%-a szenvedett súlyos betegségben (testhőmérséklet ³ 39°C és/vagy bacteriaemia). Tíz betegnél
lépett fel bacteriaemia. Egy intraabdominalis infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett
klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 30%-ának volt generalizált
peritonitise, 39%-ának az appendixre lokalizálódó fertőzés kivételével gyomor-, nyombél-, vékonybél-, vastagbél-vagy epehólyag-infekciója. Korlátozott számban voltak értékelhető betegek, akik ³ 15 PACHE II pontértékkel kerültek bevonásra, ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg.
Az ertapenem hatásosságát a közösségben szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae
által okozott pneumonia kezelésében nem igazolták.
Az ertapenem hatásosságát osteomyelitisszel kísért diabeteses lábfertőzések kezelésében nem
igazolták.
Az ertapenem 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan viszonylag
kevés a tapasztalat. Ennél a korcsoportnál különleges figyelmet kell fordítani a fertőző mikroorganizmus(ok) ertapenem iránti érzékenységének megállapítására. 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Terhesség és szoptatás: Terhesség
Terhes nőkkel kapcsolatban megfelelő, kellően kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrió vagy a magzat fejlődése, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében. Ennek ellenére az ertapenem terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzatra esetlegesen kifejtett kockázat mértékét.
Szoptatás
Az ertapenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Ertapenem-kezelés alatt az anya ne szoptasson, mivel
fennáll a lehetősége annak, hogy a gyermeknél mellékhatások jelentkeznek.
Termékenység
Az ertepenem alkalmazásának a férfi és női termékenységre kifejtett hatását illetően nem állnak
rendelkezésre kielégítő és jól kontrollált vizsgálatok. A preklinikai vizsgálatok nem igazoltak direkt
vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
Túladagolás: Az ertapenem-túladagolás kezelésével kapcsolatban specifikus információ nem áll rendelkezésre. Az
ertapenem túladagolása nem valószínű. Egészséges, felnőtt önkénteseknek intravénásán, naponta
3 g dózisban 8 napon át adott ertapenem jelentős toxicitást nem eredményezett. Felnőttek bevonásával
végzett klinikai vizsgálatokban maximum napi 3 g-os dózisok véletlen adása nem eredményezett
klinikailag jelentős mellékhatásokat. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a napi egyszeri
intravénás 40 mg/ttkg-os dózisban (maximum 2 g) alkalmazott ertapenem nem okozott toxicitást.
Ennek ellenére túladagolás esetén az Ertapenem AptaPharma -kezelést fel kell függeszteni, és általános szupportív terápiát kell bevezetni, amíg a vesén keresztül történő kiválasztás lezajlik.
Az ertapenem hemodialízis segítségével bizonyos mértékig eltávolítható (lásd 5.2 pont); azonban a túladagolás hemodialízissel történő kezeléséről nincsenek információk.
Farmakodinámia: Általános jellemzők
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenem csoport. ATC kód: J01DH03
Hatásmechanizmus
Az ertapenem a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) történő kapcsolódást követően gátolja a baktériumok sejtfalszintézisét. Az Escherichia coli esetében az affinitás a PBP 2-höz és 3-hoz a
legerősebb.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A preklinikai farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatok során kimutatták, hogy egyéb béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan az az idő, ami alatt az ertapenem plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmus MIC értékét, leginkább a hatékonysággal áll korrelációban.
Rezisztenciamechanizmus
Az európai gyógyszerfigyelési vizsgálatokban az ertapenemre érzékenynek tekintett fajok esetében a
rezisztencia ritka volt. Rezisztens izolátumok esetében a karbapenem csoportba tartozó egyéb antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia előfordult néhány, de nem az összes izolátumnál. Az
ertapenem erős stabilitást mutat a béta-laktamázok legtöbb típusa, beleértve a penicillinázok,
cefalosporinázok és a széles spektrumú béta-laktamázok okozta hidrolízissel szemben, de a metallo-béta-laktamázok (MBL) okozta hidrolízissel szemben nem.
A meticillin-rezisztens staphylococcusok és enterococcusok rezisztensek az ertapenemmel szemben,
annak köszönhetően, hogy a penicillin-kötő fehérje célpontjaik ellenállóak; a P. aeruginosa és egyéb
nem fermentáló baktériumok általában rezisztensek, valószínűleg a korlátozott penetráció és az aktív
efflux miatt.
Az Enterobacteriaceae esetében a rezisztencia nem gyakori, és az ertapenem általában hatékony a
széles spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-ek) termelő baktériumokkal szemben. Akkor azonban
megfigyelhető rezisztencia, amikor az ESBL-ek vagy egyéb erős béta-laktamázok (pl. az
AmpC-típusok) jelenléte mellett egy vagy több külsőmembrán porin elvesztése vagy a felgyorsult
efflux következtében mérséklődik a permeabilitás. Rezisztencia úgy is létrejöhet, hogy jelentős
karbapenem-hidrolizáló aktivitású béta-laktamázokra tesz szert a kórokozó (pl. IMP és VIM metallo-béta-laktamázok vagy KPC-típusok), bár ez ritkán fordul elő.
Az ertapenem hatásmechanizmusa különbözik a más csoportú antibiotikumokétól, mint pl. a
kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek. Az ertapenem és ezen vegyületek
között nincs közös célstruktúrán alapuló keresztrezisztencia. A mikroorganizmusok ennek ellenére rezisztenciát mutathatnak az antibakteriális anyagok egynél több csoportjával szemben a rezisztencia mechanizmusa az egyes vegyületekkel szembeni impermeabilitás és/vagy egy efflux pumpa miatt.
Határértékek
Az EUCAST MIC határértékek a következők:
· Enterobacteriaceae: É≤ 0,5 mg/l és R>1 mg/l
· Streptococcus A,B,C,G: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l
· Streptococcus pneumoniae: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l
· Haemophilus influenzae: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l
· M. catarrhalis: É≤ 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l
· Gram negatív anaerobok: É≤ 1mg/l és R> 1 mg/l
· Nem fajhoz kötött határértékek: É≤ 0,5 mg/l és R> 1 mg/l
(Megjegyzés: A Staphylococcusok ertapenem iránti érzékenységét a meticillin iránti érzékenységükből következtették ki.)
Tájékoztatásul a gyógyszert felíró orvosoknak: amennyiben rendelkezésre állnak, felvilágosítást kell
kérniük a helyi MIC határértékekről.
Mikrobiológiai érzékenység
A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a
rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni.
Az Európai Unióban karbapenem-rezisztensmikroorganizmusoknak tulajdonítható fertőzések helyi
halmozódásáról számoltak be. Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak
valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus ertapenemre érzékeny lesz-e vagy nem.
Általában érzékeny fajok: |
Gram-positív aerob baktériumok:
Methicillin érzékeny staphylococusok (beleértve a Staphylococcus ureus-t* is) Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*†
Streptococcus pyogenes |
Gram-negativ aerob baktériumok:
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens |
Anaerob baktériumok:
Clostridium fajok (kivéve a C. difficile-t)* Eubacterium fajok*
Fusobacterium fajok* Peptostreptococcus fajok * Porphyromonas asaccharolytica*
Prevotella fajok * |
Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat: |
Gram-positiv aerobok:
Methicillin-resistant staphylococcusok +# |
Anaerobok:
Bacteroides fragilis és B. fragilis csoportba tartozó fajok* |
Természetesen resisztens mikroorganizmusok: |
Gram-positiv aerobok:
Corynebacterium jeikeium
Enterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalis-t és az Enterococcus faecium-ot is |
Gram-negativ aerobok:
Aeromonas fajok
Acinetobacter fajok
Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia |
Anaerobok:
Lactobacillus fajok |
Egyéb mikroorganizmusok:
Chlamydia fajok Mycoplasma fajok Rickettsia fajok
Legionella fajok |
*A hatékonyságot klinikai vizsgálatokban kielégítően bizonyították.
†Az ertopenem hatékonysága a közösségben szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem bizonyított.
+ a szerzett rezisztencia gyakorisága egyes tagállamokban > 50%
# a meticillin-rezisztens staphylococcusok (beleértve MRSA-t is) mindig rezisztensek a béta-laktámokra
Klinikai vizsgálatokból származó információk
Hatásosság vizsgálata gyermekek bevonásával végzett vizsgálatokban
Randomizált, multicentrikus, összehasonló vizsgálatokban értékelték az ertapenemet elsősorban a gyermekgyógyászati biztonságosság, másodsorban pedig a hatékonyság tekintetében 3 hónap és 17 év közötti gyermekeknél.
Az alábbiakban található a kezelés utáni vizit során kedvező klinikai választ mutató betegek aránya a klinikai MITT (módosított kezelési szándék szerinti) populációban:
Betegség† |
Életkor |
Ertapenem |
Ceftriaxon |
n/m |
% |
n/m |
% |
Közösségben szerzett pneumonia (CAP) |
3 - 23 hónap |
31/35 |
88.6 |
13/13 |
100,0 |
2 - 12 év |
55/57 |
96.5 |
16/17 |
94.1 |
13 - 17 év |
3/3 |
100.0 |
3/3 |
100,0 |
|
Betegség |
Életkor |
Ertapenem |
Tikarcillin/klavulánsav |
n/m |
% |
n/m |
% |
Hasüregi fertőzések
(IAI) |
2 - 12 év |
28/34 |
82.4 |
7/9 |
77,8 |
13 - 17 év |
15/16 |
93.8 |
4/6 |
66,7 |
Akut kismedencei fertőzések API) |
13 - 17 év
|
25/25 |
100.0 |
8/8 |
100,0 |
†Magába foglal az ertapenem csoportból 9 beteget (7 közösségben szerzett pneumoniában és 2 hasüregi fertőzésekben szenvedő), a ceftriaxon csoportból 2 beteget (2 közösségben szerzett pneumoniában szenvedő beteg) és a tikarcillin/klavulánsav csoportból 1 (hasüregi fertőzésekben szenvedő) olyan beteget, akinél a kezelés megkezdésekor másodlagos bacteraemia állt fenn.
Farmakokinetika: Plazmakoncentráció
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját
követően egészséges, fiatal (25 - 45 év közötti) felnőtteknél 155 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél
órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 9 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.
Felnőtteknél az ertapenem plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) közel dózisarányosan nő a 0,5-2 g dózistartomány felett.
Felnőtteknél ismételten, naponta 0,5-2 g-os dózistartományban az intravénásan beadott ertapenem nem
akkumulálódik.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri,
30 perces intravénás infúzióját követően 3-23 hónapos betegeknél 103,8 mikrogramm/ml (Cmax) volt
fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 13,5 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés
megkezdése után, és 2,5 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 2 -12 éves betegeknél 113,2 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél
órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 12,8 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés
megkezdése után, és 3,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 13-17 éves betegeknél 170,4 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 7,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1,1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját
követően három 13-17 éves betegnél 155,9 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés
megkezdése után (az infúzió végén), és 6,2 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.
Eloszlás
Az ertapenem nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges fiatal (25-45 éves)
felnőtteknél az ertapenem fehérjekötődése a plazmakoncentráció emelkedésével párhuzamosan
csökken, a < 50 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál kötött hozzávetőlegesen 95%-ról a
155 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál (átlagosan elért koncentráció az 1 g-os, intravénás
an adott infúzió után) kötött körülbelüli 92 %-ra.
Az ertapenem eloszlási térfogata (Vdss) felnőtteknél körülbelül 8 liter (0,11liter/ttkg), 3 hónap és 12 év közötti gyermek betegekben körülbelül 0,2 liter/ttkg, és 13-17 éves gyermek betegekben körülbelül 0,16 liter/ttkg.
Felnőtteknél az ertapenem a vezikuláris folyadékban elért koncentrációi minden egyes mintavételi ponton intravénás napi egyszeri 1 g-os adagolás harmadik napján a következő arányt mutatták: vezikuláris folyadék AUC-értéke : plazma AUC-értéke = 0,61.
In vitro kísérletek azt mutatták, hogy az ertapenem hatása a nagymértékben fehérjéhez kötődő
gyógyszerek (warfarin, etinilösztradiol és noretiszteron) plazmafehérje-kötődésére csekély. A
kötődésben létrejött változás 12 %-nál kisebb volt az ertapenem 1 g-os adagját követő plazma-csúcskoncentráció elérésekor. In vivo probenecid (500 mg 6 óránként) hatására az ertapenem
kötött frakciója a plazmában — 1 g-os adag egyszeri intravénás alkalmazását követően az infúzió
végén — körülbelül 91%-ról hozzávetőlegesen 87 %-ra csökkent. Ennek a változásnak a hatásai
várhatóan átmenetiek. Klinikailag jelentős interakció létrejötte valószínűtlen annak következtében, hogy az ertapenem más gyógyszert kiszorít, vagy hogy más gyógyszer az ertapenemet kiszorítja.
In vitro kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a digoxin vagy vinblasztin
P-glikoprotein-közvetítette transzportját, és az ertapenem a P-glikoprotein-közvetítette
transzportnak nem szubsztrátja.
Biotranszformáció
Egészséges, fiatal (23-49 éves) felnőtteknél 1 g radioaktívan jelölt ertapenem intravénás infúzióját
követően a plazma radioaktivitását döntően (94 %) az ertapenem adja. Az ertapenem legfőbb
metabolitja a nyitott gyűrűs származék, mely a béta-laktámgyűrű dehidropeptidáz-I-közvetítette
hidrolízise által jön létre.
Emberi máj mikroszómákon in vitro végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a
hat fő CYP izoforma (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) által közvetített anyagcsere-folyamatokat.
Elimináció
Egészséges fiatal (23-49 év közötti) felnőtteknél a radioaktívan jelzett ertapenemből 1 g-ot
intravénásan adva körülbelül 80 % jelenik meg a vizeletben és 10% a székletben. A vizeletben
megjelent 80 % hozzávetőlegesen 38 %-a változatlan formában, és körülbelül 37 %-a nyitott gyűrűs
metabolit formájában választódik ki.
Egészséges fiatal (18 és 49 év közötti) felnőtteknél és 13-17 éves betegeknél 1 g intravénás adag
beadása után az átlagos plazma felezési idő körülbelül 4 óra. 3 hónapos és 12 év közötti gyermekeknél
az átlagos plazma felezési idő körülbelül 2,5 óra. Az ertapenem átlagos koncentrációja a vizeletben
meghaladja a 984 mikrogramm/ml-t a beadás utáni első 2 órában, és meghaladja az 52 mikrogramm/ml-t a beadás utáni 12. és 24.óra között.
Speciális betegcsoportok
Nemek közti különbség
Az ertapenem plazmakoncentrációja férfiakban és nők esetében hasonló.
Idősek
Egészséges idősebb (³ 65 év) felnőtteknél 1, ill. 2 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az
ertapenem plazmakoncentrációja enyhén magasabb (körülbelül 39 %-kal, ill. 22 %-kal), mint egészséges, fiatalabb (< 65 év) felnőttekben. Ha súlyos vesekárosodás nem áll fenn, az adagolás
módosítására időseknél nincs szükség.
Gyermekek és serdülők
Napi egyszeri 1 g-os adag intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja
13 -17 éves gyermek betegeknél és felnőtteknél hasonló volt.
20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) adag alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek értéke a 13 -17 éves betegekbnél általában hasonló volt az egészséges, fiatal felnőttekben mért értékekhez. Annak érdekében, hogy megbecsüljék a farmakokinetikai adatokat arra vonatkozóan, ha az ebben a korcsoportban lévő összes beteget 1 g-os dózissal kezeltek volna, a farmakokinetikai adatokat 1 g-os adaghoz igazítva számították ki, linearitást feltételezve. Az eredmények összevetése azt mutatja, hogy az ertapenem naponta egyszer 1 g-os adagjának farmakokinetikai profilja 13 -17 éves betegekben hasonló, mint felnőttekben. Az AUC értékének az infúzió végénél mért koncentrációnak és az adagolási intervallum felezőpontjában mért koncentrációnak az aránya (13-17 éves betegek/felnőttek) 0,99, 1,20 és 0,84 volt.
Az ertapenem egyszeri 15 mg/ttkg intravénás adagjának alkalmazását követően az adagolási
intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentráció 3 hónapos és 12 éves kor között
hasonló volt a felnőtteknél naponta egyszer 1 g intravénás adagot követő, az adagolási
intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációhoz (lásd Plazmakoncentráció rész). Az ertapenem plazma clearance-e (ml/perc/kg) 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegekben körülbelül kétszer olyan magas volt, mint felnőttekben. 15 mg/ttkg-os adag esetében, az AUC-érték és az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációk 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél hasonlóak voltak ahhoz, amiket az ertapenem 1 g-os intravénás alkalmazása után fiatal, egészséges felnőtteknél mértek.
Májkárosodás
Az ertapenem farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. Mivel az
ertapenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem várható, hogy
farmakokinetikáját a májkárosodás érintené, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás
módosítása nem javasolt.
Vesekárosodás
Felnőtteknél az ertapenem egyszeri 1 g-os adagjának intravénás beadását követően az összes
ertapenem (kötött és nem kötött), valamint a nem kötött ertapenem AUC-értéke hasonló az enyhe
vesekárosodásban (Clcr 60 -90 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek és egészséges egyének esetében
(25 -82 éves között). Mérsékelt fokú vesekárosodásban (Clcr 31 -59 ml/perc/1,73 m2) az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészségesekkel összehasonlítva körülbelül 1,5-szeres, illetve 1,8-szoros. Súlyos fokú vesekárosodásban (Clcr 5 -30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összehasonlítva megközelítőleg 2,6-szoros, illetve 3,4-szeres. Hemodialízisre szoruló betegeknél — hemodialízis -kezelések között — az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összevetve körülbelül 2,9-szeresére, illetve 6,0-szorosára nő. Közvetlenül a hemodialízis-kezelést megelőzően adott egyszeri, 1 g-os, intravénás adag körülbelül 30 %-a található a dializált folyadékban. Vesekárosodásban szenvedő gyermekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésre szoruló betegeknél az ertapenem
hatékonyságát és biztonságosságát illetően nincsenek kielégítő adatok, melyek alapján az adagolási
útmutatás megállapítható lenne, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. |
|